KR0181973B1 - 수성 현탁액제의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스로 구성된 수용성 고분자 화합물군에서 선택된 하나이상의 것 및 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 용해시킨 pH 8 이상인 수용액에 산을 가하여 pH를 7 이하로 조정한, 각막 장해 등의 치료를 목적으로 하는 점안제로 적합한 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온의 미세결정을 함유하는 안정한 수용성 고분자를 수득하는 것에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
수성 현탁액제의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 안정한 수성 현탁액제의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 당뇨병성 백내장, 각막장해 및 홍채·모양체 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온의 안정한 수성 현탁액제의 제조 방법에 관한 것이다.
[배경기술]
본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 수성 현탁제의 주성분인 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온(하기에서는 CT-112로 언급한다)은 알도스 환원 효소 저해 작용을 갖는 공지된 화합물이며, 상기 화합물은 사람을 포함한 포유동물의 당뇨병성 백내장, 신경질환 및 망막증 등의 만성 증상의 예방, 치료 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며(일본 공개 특허 출원 제57-28075호), 홍채, 모양체 질환의 치료효과를 갖는다는 것으로 밝혀졌다(일본 공개 특허 출원 제 61-43114호).
상기 질환을 치료, 예방하기 위해서 CT-112를 함유하는 점안액 또는 주사액 등의 수성액제를 제조하고자 할 경우, CT-112는 점안제 또는 주사제 등으로서 사용하기에 적당한 pH범위에 있는 물에 용해되기 때문에 수용성 고분자를 제조해야할 필요가 있다.
그러나, CT-112의 수용성 고분자를 조제하고자 할 경우, CT-112의 덩어리 분말을 분산시키거나, 적당한 용매에 용해시킨후 수성 현탁액제에 용액을 처리하는 것과 같은 종래의 방법으로 제조하여, CT-112의 응집, 제조시의 거품등으로부터의 이의 포획물, 용기벽 등에 흡착되는 CT-112의 함량을 저하시키거나, 분산성을 불량하게 하기 때문에, CT-112의 안정한 수성 현탁액제를 조제하는 것은 거의 불가능하다.
상기와 같은 현상에 있어서, 본 발명자들은 상기의 결점을 극복하려는 여러 가지를 검토하여 pH를 조절한 CT-112를 용해시킨 수용액에서 특정 수용성 고분자 화합물의 존재하에 상기 수용액의 pH를 변환시켜 상기 결점을 갖지 않는 뜻밖에 안정한 수성 현탁액제를 수득하고자 하는 것으로 밝혀졌다.
[발명의 개시]
본 발명은,
1. 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스로 구성된 수용성 고분자 화합물군에서 선택된 하나이상의 것 및 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 용해시켜 제조된 pH8 이상의 수용액에 산을 첨가하여 pH를 7 이하로 조정하는 것을 특징으로 하는 미세한 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온의 수성 현탁액제의 제조 방법 및
2. 입자 직경이 10㎛ 이하인 미세한 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 현탁시킨 수성 점안제에 관한 것이다.
본 발명의 수용성 고분자의 약효성분으로 사용된 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온(CT-112)은 일본 공개 특허 출원 제57-28075호에 기재된 방법 또는 이에 준하여 제조할 수 있다. 본 발명에 있어서, 수용성 고분자의 조제에 사용되는 CT-112는 유리 화합물이 될 수 있으며, 예를들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속이 될 수 있다.
본 발명에 따라서, 수성 현탁액제의 제조는 하기와 같은 방법으로 실시될 수 있다. 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스된 구성된 군으로부터 선택된 1가지 이상(하기에서는 수용성 고분자 화합물로 언급한다) 및 CT-112를 용해시켜 pH가 8 이상인 수용액을 제조한다.
상기 수용액의 제조는 CT-112 및 수용성 고분자 화합물을 물에 혼합 또는 용해하고, 이어서 용액의 pH를 조정하거나 상기 성분중의 하나를 물에 가하여 pH를 조정한 후 다른 성분을 가하여 용해시키고, 또한, 미리 pH를 조정한 수용액에 CT-112 및 수용성 고분자 화합물을 용해시킬 수 있다. CT-112와 상기 수용성 고분자 화합물을 물에 첨가시키는 것은 동시에 또는 별도로 실시하여도 좋으며, 둘중 어느 것이나 먼저 첨가할 수도 있다. 상기 용해 과정은 CT-112의 분해를 방지하기 위해 가능한한 빠르게 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 수용성 고분자 화합물을 물에 미리 용해시켜 놓은 것을 사용함으로서 전체적인 용해시간을 단축시킬 수 있다.
수용성 고분자 화합물 중에서도 히드록시프로필메틸셀룰로스가 가장 바람직하다. 수용성 고분자 화합물은 필요 및 목적에 따라서 이의 2가지 이상을 적당한 조합으로 사용할 수 있다. 2가지 이상의 조합을 사용할 경우, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈과의 병용, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐 알콜과의 병용 및, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스와의 병용이 바람직하다. 또한, 필요할 경우, 본 발명에 사용할 수 있는 수용성 고분자 화합물과 이외의 수용성 고분자 화합물, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜과 카르복시메틸셀룰로스 나트륨을 병용할 수 있다.
수용액의 pH는 8 이상이며, 10 내지 13이 바람직하다. 상기 범위의 pH보다 높은 경우에는 CT-112의 분해가 발행하는데, 이는 바람직하지 않다. 또한 pH가 8 미만인 알칼리성인 경우에는 CT-112를 용해시키는데 만족스럽지 않을 정도로 긴시간이 소요되므로 바람직하지 않다.
CT-112의 농도는 대개 0.5 w/w% 이상이며, 2 내지 5w/w%로 조제하는 것이 바람직하다.
수용성 고분자 화합물의 농도는 대개 0.1 내지 10w/w%이며, 0.5 내지 5w/w%로 조제하는 것이 바람직하다.
pH의 조성은 알칼리 화합물을 첨가하여 실시할 수 있다. 상기 알칼리 화합물로서는, 예컨대, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 염기뿐 아니라, 예컨대, 붕산, 탄산 나트륨, 인산 삼나트륨, 시트르산 삼나트륨등이 물에 용해되어 알칼리성을 띠는 염을 포함한다.
다음, 상기와 같은 방법으로 수득된 수용액을 교반하는 동안 산을 적하시켜 용액의 pH를 7 이하로, 바람직하게는 4 내지 6 정도로 조정하고, CT-112의 결정을 석출시켜 수성 현탁액을 수득한다. 또한 교반은 CT-112의 거품이 일지 않게하여 CT-112를 기포에 포획시키지 않는 것이 바람직하다. 산으로서는, 예를들면, 염산, 황산 아세트산, 인산 등의 산외에, 예를들어 인산 나트륨, 시트르산 나트륨 등, 물에 용해되어 산성을 띠는 것을 포함한다.
상기와 같은 방법으로 수득된 수성 현탁액제는 CT-112의 입자 직경이 균일하며 10㎛ 이하이며, 게다가, 이의 결정은 친수성이며 물속에서 안정하여 매우 안정한 수성 현탁액제를 수득할 수 있다. 또한 본 발명의 제조 방법에 의하면, 수용성 고분자 화합물의 종류와 농도를 변화시켜 균일한 미세 입자를 쉽게 조제할 수 있기 때문에 현탁액을 무균여과할 수 있으며, 무균 원료를 필요로 하지 않아서 안정한 수성 현탁액제를 얻을 수 있다는 점이 매우 유용하다.
본 발명의 제조 방법으로 제조할 수 있는 수성 현탁액제는 그자체로서 사용하거나 또는 정제수를 첨가하여 배합성분의 농도를 조정하고, 필요할 경우, 다른 첨가제를 배합시켜, 예컨대 점안제, 주사제로서 사용될 수 있다.
수성 현탁액제 중의 CT-112의 농도는 대상 질환의 종류, 이의 증상의 정도, 환자의 연령, 체중 및 투여 방법 등에 따라 달라지지만, 대개 0.01 내지 5w/w%이며, 약 0.05 내지 1w/w% 정도를 사용하여 배합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 현탁액제내의 수용성 고분자 화합물의 농도는 분산 시키고자 하는 CT-112의 농도 및 수용성 고분자 화합물의 종류와 분자량 등에 따라 달라지지만, 대개 약 0.001 내지 10w/w%이며, 0.02 내지 0.5w/w%정도가 바람직하다.
본 발명의 제조 방법으로 수득되는 수용성 고분자에는 본 발명의 목적에 대해서 필수적이며 특별하게 반대되지 않는 동일한 유형 또는 여러 가지 유형의 다른 약리학적으로 유효한 화합물이 혼입될 수 있다.
예를들어 점안제의 경우, 종래의 점안제에는 보통 배합시킬 수 있는것, 예컨대, 완충제, 등장화제[예를들어, 붕산, 염류(염화나트륨 등), 글리세린, 당류등], 방부제(예를들어, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 염화세틸피페리디늄, 클로로부탄올, P-히드록시벤조산 에스테르류 등)을 배합할 수 있다. 상기 첨가제의 각각은 단독으로 또는 2가지 종류이상의 조합물로 사용될 수 있다. 점안제 중의 상기 첨가제의 비율은 0.05 내지 2w/w%의 완충제, 보통 5w/w% 이하의 등장화제, 보통 0.001 내지 0.5w/w% 정도의 방부제를 배합할 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액제의 제조 방법에 의하면, 수성 현탁액제중의 CT-112는 입자 직경이 10㎛ 이하의 입자로서 균일하게 분산되며, 장기간동안 안정하며, 이물감이 없는 수성 현탁액제를 제공한다. 그래서, 본 발명의 수용성 고분자는 당뇨병성 백내장, 망막증, 홍체, 모양체 질환 등의 예방, 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
하기 실험예 및 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하고자 예시한 것이다.
[실험예 1]
[분산제의 검토]
① 실험 방법
100㎖의 멸균 정제수에 1g의 수산화 나트륨 및 5g의 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 가하여 용해한 후, 표 1에 표시된 농도의 각종 분산제 500㎖를 가했다. 상기 용액을 교반시키는 동안 8N의 염산을 적가하고, 용액의 pH를 5.5로 조정하여 현미경으로 관찰했다.
② 결과
폴리소르베이트 80, HCO-60, 글리세린을 분산제로서 사용할 때, 본 화합물의 결정형은 사각형이며, 소수성인 반면, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스를 분산제로서 사용할 때에는 이의 결정이 부정형이며, 친수성인 결정이었다. 상기의 결과로부터, 수용성 고분자 화합물로서의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스는 본 발명에 따라서 분산제로서 유용한 것으로 알려졌다.
[실험예 2]
[안정성 시험]
① 실험 방법
표 2에 나타낸 처방을 폴리프로필렌 제조 용기에 충전시키고, 4℃, 15℃, 25℃, 30℃, 40℃ 및 50℃로 맞추었다. 2개월 후에 결정성 및 응집체가 관찰되었으며 입자 직경을 측정했다.
상기 처방을 하기와 같이 제조했다. 약 10㎖의 멸균 정제수에 HPMC, 수산화나트륨 및 본 화합물(CT-112)을 완전히 용해시키고, 멸균 여과를 실시했다. 상기 용액의 pH는 12.2였다. 상기 용액을 교반하는 동안 염산을 적하시켜 pH를 5.5로 조정했다. 상기 용액에 P-히드록시벤조산 메틸, 에데르산 나트륨, 진한 글리세린, 시트르산 나트륨을 용해시켜 멸균 여과한 용액 70㎖를 가했고, 상기 혼합물에 멸균 정제수를 첨가하여 총 부피가 100㎖가 되게 했다.
② 결과
본 화합물(CT-112)의 결정은 어느 온도에서든지 2개월후 본 화합물의 균일한 분산성을 유지하며 응집은 관찰되지 않았다. 상기의 결과로부터 상기 처방은 쉽게 응집되지 않으며, 장기간 안정한 것으로 밝혀졌다.
[실험예 3]
[첨가제에 의한 안정성]
첨가제에 의한 본 발명의 안정성에 관해서 검토했다. 표 2에 나타낸 처방의 2배 농도의 10㎖에 하기 표시한 각종 첨가제를 함유하는 멸균 정제수 10㎖를 가한 처방을 조제했다.
① 실험 방법
상기 처방의 현탁 수성액제를 5㎖ 폴리프로필렌 용기에 넣고, 사이클 테스트(5℃→20℃→40℃→20℃, 각 사이클 당 3시간)를 실시했다. 40 사이클 후, 본 화합물의 결정형 및 분산형을 관찰하고, 이의 입자 직경을 측정했다.
② 결과
결정형 및 입자 직경 어느 것도 변하지 않았으며, 첨가제로서 사용가능한 것으로 판단된다.
[실험예 4]
표 2에 기재된 처방에 실시예 3과 동일한 첨가제를 가하고, 각각의 점안액의 사용감을 하기의 점수에 따라 평가했다. 이의 결과는 하기와 같다.
상기 결과로부터 모든 처방의 자극감이 없는 것으로 판단됐다.
[실험예 5]
멸균 정제수(표 5에 기재한 X㎖)에 수산화나트륨(0.5g), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)(표 5에 기재한 Yg) 및 CT-112(1g)을 첨가하여 용해시키고, 무균 여과를 실시했다. 상기 용액을 교반시키면서 2N의 염산을 적하시키고, pH를 5.5로 조정했다. 상기 용액에 HPMC(표 5에 기재한 Zg), p-히드록시벤조산 메틸(0.125g), 에데트산 나트륨(0.05g), 진한 글리세린(9.5g) 및 시트르산 나트륨(0.25g)을 용해시키고 무균여과한 수용액(80㎖)을 가했고, 멸균 정제수를 가하여 총 부피를 500㎖로 한 처방 a, b 및 c를 조제했다. 각각의 처방에 따른 사용감을 실험예 4의 판정기준에 준하여 평가했다. 결과는 표 5에 기재한 바와 같다.
상기 결과로부터, 조제시에 산을 적하시키기 전의 CT-112의 농도가 0.5w/w% 이상이면 자극감이 없는 점안액을 수득할 수 있는 것으로 판단된다.
[실시예 1]
약 200㎖의 멸균 정제수에 0.8g의 수산화나트륨, 1g의 아세트산 나트륨을 완전히 용해시키고, 이에 5g의 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 가하여 완전히 용해시키고, 2.5w/w%의 200㎕ 히드록시프로필메틸셀룰로스 수용액을 가하고, 멸균 여과를 실시했다. 상기 용액의 pH는 11.7이었다. 상기 용액을 교반시킬 동안 1N의 염산을 적하시켜 pH를 5로 조정했다. 상기 용액에 20g의 진한 글리세린, 0.3g의 p-히드록시벤조산 메틸을 용해시켜 무균여과시킨 700㎖의 수용액을 가하고, 이에 멸균 정제수를 가해서 총부피를 1000㎖로 만들었다.
[실시예 2]
약 10㎖의 멸균 정제수에 1N의 2㎖ 수산화나트륨 및 0.25g의 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 완전히 용해시켜 10w/w%의 10㎖폴리비닐 알콜을 가한 후 무균 여과를 실시했다. 상기 용액의 pH는 11.8이었다. 상기 용액을 교반시킬 동안 1w/w%의 인산을 적하시켜 pH를 5.5로 조정했다. 상기 용액에 4g의 만니톨 및 0.005g의 벤즈알코늄을 용해시켜 무균여과시킨 70㎖의 수용액을 가하고 이에 멸균 정제수를 가하여 총부피를 100㎖로 만들었다.
[실시예 3]
0.2N의 220㎕ 수산화 나트륨, 5㎎의 아세트산 나트륨 및 12.5㎎의 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 완전히 용해시키고, 25w/w%의 200㎕의 히드록시프로필메틸셀룰로스 수용액을 가하고, 무균여과를 실시했다. 상기 용 액의 pH는 11.8이었다. 상기 용액을 교반시킬 동안 0.5N의 염산을 적가시켜 pH를 5.5로 조정했다. 상기 용 액에 1㎎의 에데트산 나트륨을 용해시키고 무균여과시킨 3.5㎖ 수용액을 가하고 이에 멸균 정제수를 가하여 총부피를 5㎖로 만들었다.
Claims (9)
- 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스로 구성된 수용성 고분자 화합물군에서 선택된 하나이상의 것 및 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 용해시킨 pH 8 이상인 수용액에 산을 첨가하여 pH를 7 이하로 조정하는 것을 특징으로 하는 미세한 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온의 수용성 고분자의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수용액내의 수용성 고분자 화합물 및 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온의 농도가 각각 0.1 내지 10w/w% 및 0.5w/w% 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 선택된 수용성 고분자 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로스인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 선택된 수용성 고분자 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 선택된 수용성 고분자 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐 알콜인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 선택된 수용성 고분자 화합물이 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수용액의 pH가 10 내지 13인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산을 적가하여 용액의 pH를 4 내지 6으로 조정하는 방법.
- 입자 직경이 10㎛ 이하인 미세한 5-(3-에톡시-4-n-펜틸옥시페닐)티아졸리딘-2,4-디온을 현탁시킨 국소투여용 수성 점안제.
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