JPH0813739B2 - 白内障治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は白内障治療剤に関する。

従来の技術 白内障は、水晶体が白く混濁する眼病で、水晶体の透
明度が低下することにより眼底にまで達する光量が低下
し、視力障害として表われてくる。

白内障は、その原因により先天性白内障害（Cataract
a stationaris），老人性白内障（Cataracta senili
s），併発性白内障（Cataracta complicata），外傷性
白内障（Cataracta traumatica），糖尿病性白内障（Ca
taracta diabetica）などに分類して称され、これらに
加え放射線白内障や硝子工白内障なども知られている。
いずれも水晶体の混濁による視力低下が伴い、重大な眼
疾患の一つである。

白内障の病因の詳細は現在も不明であるが、その病因
の一つとして脂質過酸化反応の関与が指摘されている。
すなわち、生体内でラジカルに変化しうるとされている
アドレアマイシン，ストレプトゾトシン、あるいはカタ
ラーゼの特異的阻害剤であるアミゾールが白内障を誘発
させることが見い出されており［メカニズム・オブ・カ
タラクト・ホーメーション・イン・ザ・ヒューマン・レ
ンズ（Mechanism of Cataract Formation in the Human
Lens）,G.Duncan ed.,アカデミック・プレス，ニュー
ヨーク,p.p.117−150（1981）］、またヒト白内障の水
晶体での過酸化脂質の増加が証明されている［カレント
・アイ・リサーチ・（Current Eye Res.,３,67−81（19
84）］。このように白内障の誘発に、その一因としてラ
ジカル分子や活性酸素種（例えば、スーパーオキサイ
ド，過酸化水素，水酸化ラジカルなど）の関与が明らか
にされているが、これらに関してもその詳細な点となる
と不明な点が多く、白内障の治療面への応用との間の隔
たりは大きい。

従って現在の白内障の治療法は、手術的療法に限定さ
れているといってよい。手術的療法として、混濁した水
晶体の位置を眼球内で移動させる方法と水晶体全体を眼
球外へ摘出する方法があるが、角膜の切開，縫合や水晶
体の切開創が必然的に伴い、近年の手術手段の進歩を考
慮しても、患者への負担は大きい。

薬物療法が可能であれば、これに勝るものがないが、
水晶体の新陳代謝が非常に遅いこともあり、現在でもほ
とんど不可能と考えられている。

グルタチオン点眼がある程度白内障の治療に有効であ
ったとの報告も存在する［眼科医報，76,1779（198
2）］が、専門医の間でもその実際の効果につき疑問を
持つ人が多い。

発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、アスコルビン酸の２位に置換基を有す
る誘導体を合成し、その抗酸化剤としての用途を確立し
た［EPC公開特許公報第0146121号参照］が、その後さら
に該アスコルビン酸誘導体のフリーラジカル消去作用に
基づく抗不整脈，抗心筋梗塞，抗脳梗塞，老人性痴呆症
予防など循環器系改善効果を見い出している［EPC公開
特許公開第0202589号］。

今般、さらに研究を重ね上記アスコルビン酸誘導体の
一部につき白内障治療効果を見い出し、そのバイオアベ
イラビリティーや製剤についても検討を加え本発明を完
成した。

問題点を解決するための手段 本発明は、一般式 ［式中、ｎは８から20までの整数を示す］で表わされる
化合物を含有してなる白内障治療剤を提供するものであ
る。

上記化合物に関し、ｎで表わされる整数としては９〜
18であることが好ましく、とりわけ９〜17の直鎖アルキ
ルであることが好ましい。またＤ体,L体，これらの混合
物のいずれでもよいが、とりわけＬ体が好ましい。

なお、化合物（Ｉ）の製造法，物理科学的性状等につ
いては、前記したEPC公開特許公報第0146121号に詳細に
記載されている。

化合物（Ｉ）を白内障治療薬として使用する場合、通
常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦型
剤、希釈剤、などと混合し、自体公知の方法に従って、
医薬組成物（例、錠剤、カプセル剤、点眼剤、眼用軟
膏）として経口的もしくは非経口的に投与することがで
きる。例えば、点眼剤の場合約0.001〜３％（W/V），好
ましくは約0.01〜１％（W/V）の化合物（Ｉ）を基材溶
媒に加え水溶液または懸濁液とする。点眼剤のpHは約４
〜10、好ましくは約５〜９に調整する。本発明の点眼剤
は、無菌最終製品とするため滅菌処理することができ
る。滅菌処理は、点眼剤の製造過程のいかなる工程にお
いても行うことができる。投与にあたっては、患者の状
態により１日１〜４回、角数滴を点眼する。本発明の点
眼剤には、さらにpH調整用緩衝液（リン酸緩衝液，ホウ
酸緩衝液，クエン酸緩衝液，酒石酸緩衝液，酢酸緩衝液
など），等張化剤（ソルビトール，グリセロール，ポリ
エチレングリコール，プロピレングリコール，グルコー
ス，食塩など），防腐剤（塩化ベンザルコニウム，パラ
ヒドロキシ安息香酸エステル，ベンジルアルコール，パ
ラクロロメタキシレノール，クロロクレゾール，フェネ
チルアルコール，ソルビン酸，ソルビン酸塩，チメロサ
ール，クロロブタノールなど），キレート化剤（エデト
酸ナトリウム，濃厚リン酸ナトリウムなど），増粘剤
（カルボキシプロピルセルロース，ヒドロキシエチルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニル
アルコール，ポリアクリル酸ナトリウムなど）などを添
加してもよい。

眼用軟膏は、化合物（Ｉ）を通常の眼用軟膏基材と濃
度約0.001〜３％（W/V）、好ましくは0.01〜１％（W/
V）になるよう混合して製造する。眼用軟膏の製造にお
いては、化合物（Ｉ）の粉末化工程や製剤の滅菌工程を
含むことが好ましい。眼用軟膏は、患者の状態に応じ１
日１〜４回投与する。眼用軟膏基材としてとりわけワセ
リン，マクロゴール，カルボキシメチルセルロースが好
ましい。

経口投与は、通常成人１日当り化合物（Ｉ）を50〜50
0mg、好ましくは100〜250mgを錠剤として行う。錠剤
は、例えば下記のプロセスで製造する。化合物（Ｉ）を
まずそれ自体を、または希釈剤（ラクトースなど），結
合剤（シロップ，アラビアゴム，ゼラチン，ソルビトー
ル，トラガカント，ポリビニルピロリドンなど），崩解
剤（バレイショ澱粉など）やその他の添加剤と顆粒化す
る。得られる顆粒に滑剤（ステアリン酸マグネシウム，
タルク，ポリエチレングリコール，シリカなど）を加え
所望の形および大きさに打錠する。上記顆粒は、化合物
（Ｉ）自体、上記混合物または湿潤剤（ラウリル硫酸ソ
ーダなど）を顆粒に成形し、乾燥して製造する。本発明
製剤の各投与形態は、さらに他の生理活性物質を含有し
てもよい。

化合物（Ｉ）は、例えばマウスにおける急性毒性試験
において、1,000mg/kg経口投与においても死亡例は見ら
れず、低毒性である。

化合物（Ｉ）は、哺乳動物（イヌ，ネコ，サル，ウ
シ，ヒトなど）の先天性白内障，老人性白内障，併発性
白内障，外傷性白内障，糖尿病性白内障など各種の白内
障に対し治療効果を有し、とりわけ糖尿病性白内障に対
し著効を示す。

また化合物（Ｉ）の眼領域へのバイオアベイラビリテ
ィーは高く、下記実験例にも示すとおり単なる公知のラ
ジカル消去作用を有する化合物とは異なる優れた生物学
的性状を有する。

作用 実験例１ 試験方法:S.D.系雄ラット４週令を静岡県動物農業共
同組合より購入し、５日間の予備飼育を行った後、１群
10匹として試験に使用した。これらのラットにストレプ
トゾトシン（Sigma社製）を3.5％になるように0.002Mク
エン酸緩衝液（pH4.5）に溶解し、70mg/kgを尾静脈より
投与した。２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸［ｎ＝
17;化合物（Ｉ−Ａ）］投与群にはストレプトゾトシン
投与の日よりその2.5％の懸濁液を、ストレプトゾトシ
ン投与３日後より濃度を2.5％から１％に変更して200μ
/100g体重を午前９時と午後６時に経口投与した（初
め２日間は100mg/kg/日、３日後より40mg/kg/日）。た
だしストレプトゾトシン投与の日は投与１時間後と午後
６時に行った。ビタミンＥ群には、酢酸トコフェロール
（50mg/ml）を同様にして400μ/100gを経口投与した
（400mg/kg/日）。対象群には水道水200μ/100gを経
口投与した。

水晶体観察：ストレプトゾトシン投与７、14、21、28、
35日後にスリットランプ（SL−5D）を用いて行い、Sasa
ki等の方法［オフタルミック・リサーチ（Ophthalmic R
es.,15,185（1983）］に従って成熟白内障まで以下のよ
うに７段階のステージに分けて評価した。

０ 水晶体には何ら混濁が認められない。

Ｉ 水晶体表層がわずかに混濁または赤道部に小さな空
胞が出現する。

II 空胞の数が増し、融合しつつ皮質に拡がっていく。

III 皮質の大部分に拡がっていた空胞が消失しはじめ
る。

IV 空胞の大部分は消失し、皮質全体が半透明に混濁す
る。

Ｖ 核質部が混濁する。

VI 水晶体全体が白濁する。

結果： 水晶体のスリットランプによる観察では、ストレプト
ゾトシン投与７日後に対照群の１眼に混濁が出現し、投
与14日後には50％の水晶体に混濁が認められ（ステージ
Ｉ）さらに21日後には全例に混濁が出現し、35日後に
はステージ IIとステージ IIIの混濁を示す水晶体が
各々50％をしめるまでに進行した。これに対して、化合
物（Ｉ−Ａ）投与群では対照群よりも白内障の進行が遅
く、両群を統計学的に検定すると（Kruskal−Wallis H
−Test）、化合物（Ｉ−Ａ）は有意に白内障の進行を遅
延していた。しかし、ビタミンＥ群は対照群と同様の推
移を辿り白内障の進行を遅延しなかった。（第１図） 実験例２ ２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸［化合物（Ｉ−
Ａ）］の培養家兎水晶体上皮細胞での酸化反応における
過酸化脂質の生成抑制作用を検討した。

家兎水晶体上皮細胞の培養法 水晶体上皮細胞は体重約2kgの雄性白色家兎より得
た。すなわち、家兎を屠殺した後、直ちに眼球を取り出
した。それ以後の操作は無菌下で行なった。眼球はハン
クスの平衡塩類溶液（pH7.2）で洗った後、80％アルコ
ール中に30秒間浸漬して消毒し、この眼球を再び平衡塩
類溶液で洗った。次に小剪刀を用いて眼球後部より強膜
を切り拡げ、水晶体を取り出し、水晶体から網膜、硝子
体、チン氏体を取り除いた。更にカプセルをピンセット
で穿孔して破り、カプセルを水晶体より分離した（この
時上皮細胞はカプセルに付着してくる）。分離したカプ
セルを0.01％EDTA−0.125％トリプシン溶液に入れ、37
℃で20分間インキュベートした。その後、培養液を加え
て1000RPMで２分間遠心分離し、更にこの操作を繰り返
して細胞を分取した。これらの細胞は継代培養を数回行
なった後、試験に供した。尚、培養液はEagle MEM（Min
imum Essential Medium）に15％ウシ胎児血清を添加し
たものを用いた。

水晶体上皮細胞に対する酸化反応はドコサヘキサエン
酸の自動酸化で生成する過酸化脂質による細胞障害とキ
サンチン−キサンチンオキシダーゼによって発生する活
性酸素種による細胞障害の２つの試験系によって行なっ
た。すなわちシャーレにコンフルエントになった細胞を
以下の培養液で24時間培養した後の培養液中の過酸化脂
質を定量することによって行なった。

（試験系Ｉ） 正常群:MEMのみで培養したもの 対照群:MEMに250μg/mlドコサヘキサエン酸を添加し
て培養したもの 薬物投与群:MEMに250μg/mlドコサヘキサエン酸と更
に各々の薬物を添加して培養したもの （試験系II） 正常群:MEMのみで培養したもの 対照群:MEMに1mMキサンチンと0.01U/mlキサンチンオ
キシダーゼを添加して培養したもの 薬物投与群:MEMに1mMキサンチンと0.01U/mlキサンチ
ンオキシダーゼと更に各々の薬物を添加して培養したも
の 過酸化脂質の定量 試験系Ｉでチオバルビツール酸を用いた八木の方法
［アナリチィカル・バイオケミストリー，95,351−358
（1979）］に従い、試験系IIでは、1,3−ジフェニル−
２−チオバルビツール酸を用いたNakashima［ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ビュレティン，3
3,5380−5384（1985）］とOhsawa［アナリティカル・サ
イエンス，１,473−476（1985）］の方法を改変して行
なった。

結果 試験系Ｉではドコサヘキサエン酸の自動酸化によって
生成した過酸化脂質が引き起こす水晶体上皮細胞の障害
に対する化合物（Ｉ−Ａ）の効果を検討した。その結
果、化合物（Ｉ−Ａ）は低濃度（＜５μg/ml）でマロン
ジアルデヒド（MDA）の生成を強く抑制したが、濃度が
高くなると抑制の程度が弱まった。一方、DL−α−トコ
フェロールは化合物（Ｉ−Ａ）の約50倍の濃度で同程度
の効果を示した（表１）。

試験系IIではキサンチン−キサンチンオキシダーゼ系
によって生じた活性酸素種が引き起こす水晶体上皮細胞
の障害に対する化合物（Ｉ−Ａ）の効果を検討した。そ
の結果、化合物（Ｉ−Ａ）はDL−α−トコフェロールと
同程度の効果を示し、ほぼ完全にDMAの生成を抑制した
（表２）。

実施例 実施例１ 懸濁点眼剤 （W/V）％ ２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 1.0 ポリビニルアルコール 0.5 リン酸１水素ナトリウム（12水塩） 0.5 リン酸２水素ナトリウム（２水塩） 0.2 エデト酸ナトリウム 0.02 塩化ナトリウム 0.7 塩化ベンザルコニウム 0.007 滅菌精製水 全量100.0 ポリビニルアルコール5g,リン酸１水素ナトリウム5g,
リン酸２水素ナトリウム2g,エデト酸ナトリウム0.2gお
よび塩化ナトリウム7gを滅菌精製水800mlに溶解させ、
滅菌ろ過した。２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸10
gおよび塩化ベンザルコニウム0.07gを無菌条件下、該溶
液に加え、撹拌下全量1,000mlとした。

得られた懸濁液を点眼瓶に充填して懸濁点眼剤とし
た。

実施例２ 点眼剤 （W/V）％ ２−Ｏ−デシルアスコルビン酸 0.1 ホウ酸 1.7 ホウ砂 0.4 エデト酸ナトリウム 0.02 塩化ベンザルコニウム 0.005 滅菌精製水 全量100.0 ホウ酸17g,ホウ砂4g,エデト酸ナトリウム0.2gおよび
塩化ベンザルコニウム0.05gを滅菌精製水800mlに溶か
し、さらに２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸1gを加
えて水溶液とした。滅菌精製水を加えて全量1000mlとし
てろ過した後点眼瓶に充填して点眼用水溶液とした。

実施例３ 錠剤 ２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 50mg コーンスターチ 90mg ラクトース 25mg ヒドロキシプロピルセルロースＬ 25mg マグネシウムステアレート 5mg 計 195mg （１錠あたり） ２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸50gにコーンス
ターチ90g,ラクトース25gおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースＬ 25gを加えて顆粒化し、マグネシウムステ
アレート5gを加えて打錠して錠剤を得た。

成人１人あたり一日１〜３錠を毎食後服用する。

実施例４ 眼用軟膏剤 （W/V）％ ２−Ｏ−デシルアスコルビン酸 0.5 流パラフィン 1.0 白色ワセリン 全量100.0 滅菌条件下、流動パラフィン1gと２−Ｏ−デシルアス
コルビン酸0.5gを乳鉢でよく混ぜ合せ、白色ワセリンを
練合しながら徐々に加えて全量100gとした。得られたも
のをチューブに分配充填し、眼用軟膏剤を得た。

発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、各種の白内障に優れた治療
効果を示し、白内障治療剤として有利に用いられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実験例に示した白内障の進行経過を示し、０
〜IVは白内障の進行ステージを、縦軸は各々のステージ
の占める割合（％）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−222078（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−156479（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−130582（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、ｎは８から20までの整数を示す］で表わされる
   化合物を含有してなる白内障治療剤。