KR20000049136A - 후발 백내장 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 백내장 수술후에 생기는 후낭 혼탁등을 억제하는 효과를 갖고, 후발 백내장의 예방 또는 치료에 유용한, 화학식 I

(화학식 I)

로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 후발 백내장 억제제에 관한 것이다.

Description

후발 백내장 억제제{SECONDARY CATARACT INHIBITOR}

백내장은 다양한 원인에 의하여 발증 및 진행하는, 수정체가 혼탁하고, 시력저하를 초래하는 난치성의 안질환이고, 그의 대부분은 연령증가에 의하여 일어나는 노인성 백내장으로 점유되고 있다. 그의 이환율은 60세대에서 60∼70%, 더욱더, 80세 이상으로되면 거의 100%라고 이야기되고 있고, 고령화사회가 진전하는 오늘날에 있어서, 백내장의 예방 및 치료의 중요성은 금후 점점증대하고 있다. 그러나, 현재 백내장의 진행을 억제하는 확실한 치료약제는 없고, 효과적인 치료약의 개발이 대망되고 있다. 그럼으로, 현상으로서는 백내장치료는, 최종적으로는 혼탁한 수정체를 낭외적출 수술후, 안경, 콘택트렌즈 등에 의하여 시력을 교정하든가, 안내렌즈를 수정체낭내에 삽입하는 등의 외과적수술에 위임되고 있다.

백내장수술에 있어서, 수술후에 발생하는 후발 백내장이 문제점으로 지적되고있다. 이 후발 백내장은 수정체 낭외적출 수술후에, 남겨진 후낭면에 일어나는 혼탁을 말하고 그의 발증기서(機序)는 주로, 수정체상피세포(전낭) 절제후에 수정체핵이 적출되는 경우에 완전히 제거되지 않고 잔존한 수정체 상피세포가, 후낭상으로 유주(游走)하고, 후낭부위에서 수정체 상피세포가 재차 증식하여 후낭혼탁이 생기든가 또는 적도부에 잔류한 수정체 상피세포가 이상하게 증식하여 Elschnig 진주를 형성하는 것으로 인한 것이다.

백내장 수술에 있어서, 수정체 상피세포를 완전히 제거하는것은 불가능하여 후발 백내장을 완전히 방지하는것은 곤란하고, 상기 후낭혼탁의 발증빈도는, 무수정체 눈에서는 40∼50%, 위(僞)수정체 눈에서는 7∼20%로 야기되고 있다.

한편, 백내장의 치료분야에 있어서, 후발 백내장을 억제하는 물질을 모색하기 위하여 예의 연구가 활발히 행해지고 있다. 지금까지, 예를들면, 마이토마이신, 다우노마이신, 5-FU나 코르히틴 등의 대사억제제로 유효성이 확인되어있지만, 위독한 부작용등의 문제가 걱정이 되고[아타라시이 안과, 12권, 3호, 451∼452면(1995년): 안과수술 8권, 3호, 439∼446면(1995년)], 임상적으로 만족될수있는 것은 아니다. 기타 삽입하는 눈안의 렌즈에 인도메타신을 코팅한 결과, 후발 백내장 형성에 대하여 유의한 억제효과가 인정된것과, 에틸렌디아민 4아세트산(EDTA)이 후발 백내장에 유효하다는 등이 보고되어있다[안과수술, 8권, 3호, 439∼446면(1995년); IOL & RS 19권, 2호, 78∼83면(1995년); 일본특개평 8-175984호 공보]. 그러나, 후발 백내장의 발증을 방지 또는 억제함에 있어서 임상적으로 만족할 수 있는 약제는 아직도 발견되어 있지 않다.

본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산(일반명:트라닐라스트)는 기관지천식, 알레르기성 비염, 아토피성피부염 및 알레르기성 결막염의 알레르기성질환, 켈로이드·비후성반흔의 피부질환의 치료제로서 널리 사용되고있는 약제이고, 예를들면, 알레르기 반응에 기인하는 케미컬 메디에이터(chemical mediator)의 유리를 억제하는 작용, 피부조직에 있어서 선유아세포의 콜라겐 과잉합성을 억제하는 작용, 관동맥의 혈관 평활근세포의 과잉증식을 억제하는 작용등을 갖는것이 알려져있다.

그러나, 트라닐라스트가 후발 백내장의 발증을 억제하는 효과를 갖는 것은 하등개시되어있지않고, 트라닐라스트가 후발 백내장 억제제로서 유용하다는것은 전혀 알려져 있지 않다.

본발명은 후발 백내장 억제제로서 유용한 의약품 조성물에 관한 것이다. 더욱더 상세히 기술하면, 본 발명은, 화학식 I

로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는것을 특징으로하는 백내장의 수술후에 생기는 후발 백내장의 억제제에 관한 것이다.

도 1은 트라닐라스트 투여에 의한 래트수정체 상피세포의 증식억제에 관한 효과를 도시한 그래프이다. 더욱이, 세로축은 래트수정체 상피세포의 수(×10⁴), 가로축은 트라닐라스트의 투여농도(μg/ml)를 각각 도시한다. 또, 그래프중의 *는 유의차가 5%이하, **는 유의차가 1%이하인 것을 각각 나타낸다.

(발명의 개시)

본 발명은, 화학식 I

(화학식 I)

로 표시되는 N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는것을 특징으로하는 후발 백내장 억제제에 관한 것이다.

본 발명은, 상기 화학식 I로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일)안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 투여함으로 인한 후발 백내장의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은, 후발 백내장의 예방 또는 치료용의 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.

더욱또, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일)안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 후발 백내장 억제제로서의 사용에 관한 것이다.

본 발명자등은 후발 백내장에 대하여 억제효과를 나타내는 화합물을 발견하기 위하여 예의 연구한 결과, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산이 수정체 상피세포의 증식을 현저히 저해하는 작용을 갖는것을 발견하고, 후발 백내장 억제제로서 극히 유용하다는 식견을 얻고, 본 발명을 이루기에 이르렀다.

본 발명자등은, 래트의 수정체 상피세포를 사용한 in vitro 의 세포증식저해작용 확인 시험에 있어서, 트라닐라스트가 유의하게 수정체 상피세포의 증식을 억제하는것을 확인하였다.

이와같이, 트라닐라스트는 우수한 수정체 상피세포의 증식억제효과를 갖는것이고, 후발 백내장 억제제로서 극히 유용한 화합물이다.

따라서, 트라닐라스트 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 사용함으로써, 후발 백내장 억제제로서 유용한 의약품조성물을 제조할수가 있다.

유효성분인 트라닐라스트 및 그 염의 제법은 여러가지 알려져 있고, 문헌기재의 방법등에 의하여 용이하게 제조할수가 있다(일본 특공소 56-40710호, 일본특공소 57-36905호, 일본 특공소 58-17186호, 일본 특공소 58-48545호, 일본 특공소 58-55138호, 일본 특공소 58-55139호, 일본 특공평 1-28013호, 일본 특공평 1-50219호, 일본 특공평 3-37539호 기타).

트라닐라스트의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를들면, 나트륨염, 칼륨염등의 무기염기와의 염, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 등의 유기아민, 아미노산 과의 염을 들 수 있다.

본 발명의 의약품조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라 여러가지 제형의 것이 사용된다. 이와같은 제형으로서 바람직하게는, 점안제, 주사제, 안연고제 혹은 펠릿 또는 마이크로 캡슐에 봉입하여 이식하든가, 눈안의 렌즈에 미리 피복하여 삽입하는 방법등을 들 수 있다.

이들 의약품 조성물은, 그 제형에 따라 조제학상 사용되는 수법에 의하여 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합 또는 희석·용해하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할수가 있다.

예를들면, 점안제는, 트라닐라스트 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 및 염기성 물질을 계면활성제를 용해한 적당량의 멸균정제수에 가열 용해하고, 여기에 폴리비닐 피롤리돈을 가하여 뒤이어 필요에 따라, 보존제, 안정화제, 완충제, 등장화제, 산화방지제, 점조화제등의 의약품첨가물을 적당히 가하여 완전히 용해시킴으로써 제조할수가 있다.

주사제로서 사용하는 경우, 각막, 수정체, 초자체 등의 환부조직 또는 그의 인접조직중에 미세한 주사바늘로 직접 주입하여도 좋고, 또 눈안의 관류액으로서 사용하여도 좋다.

또, 본 제제는 서방성 제제로서 투여하여도 좋다. 예를들면, 담체로서 서방성 폴리머를 사용하여, 트라닐라스트 또는 그 염을 이들 서방성폴리머의 펠릿 혹은 마이크로캡슐에 집어넣어서, 이 펠릿 혹은 마이크로캡슐을 치료하여야할 조직중에 외과적으로 이식하든가, 미리 이식한 눈안의 렌즈를 사용하여 삽입함으로써 행할 수가 있다. 서방성 폴리머로서는, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리히드로 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 젖산 폴리머, 젖산·글리콜산코폴리머 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 생분해성폴리머인 젖산 폴리머, 젖산·글리콜산코폴리머 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약품 조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 그의 유효성분인 트라닐라스트 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 질환의 정도등에 의하여 적당히 결정된다. 예를들면, 눈안에 주입하는 경우는, 성인 1일당 대략 10μg∼50mg의 범위로 투여할수가 있다.

또, 유효성분인 트라닐라스트 또는 그의 약리학적으로 허영되는 염의 투여량은, 치료하는 환자의 증상 및 치료효과의 상위에 따라 적당히 증감할수있다.

본 발명의 내용을 이하의 실시예에 의하여 더욱더 상세히 설명한다.

실시예 수정체 상피세포의 증식억제효과

① 래트수정체 상피세포의 배양

래트 수정체를 채취후, 가늘게잘라, 배양접시(60mm)에 부착시켜, 10%의 소 태아혈청(FBS)함유 Dulbecco's modified Eagles's Medium(DMEM)중, 5% 탄산가스 95% 기상하, 37℃로 배양하였다. 배양개시후 4일째(수정체 상피세포가 수정체 조직으로부터 유주·증식한 시점)에 배양액을 제거하고, 인산 완충생리식염수용액(PBS(-))을 조용히 가하여 세포를 세정하였다. 다음에 그의 PBS(-)를 제거하고, 0.02%의 EDTA를 함유한 0.25% 트립신 용액을 적당히 가하여 위상차 현미경으로 세포의 상태를 관찰하였다. 세포가 원구화 하는 상태에서, 10% FBS 함유 DMEM를 트립신 용액에 등량 가하여 트립신의 작용을멈추었다. 끝이 가느다란 패스툴 피펫으로 피펫팅을 행하고, 세포를 배양 플레이트로부터 벗긴다. 세포부유액을 스핏츠관으로 옮기고, 배지를 가하여 패스툴피펫으로 급격하게 20회 정도 피펫팅을 행하고, 100∼110G로 1분간 원심분리하였다. 윗물을 버리고, 새로운 배지를 가하여, 패스툴 피펫으로 피펫팅을 행하고, 수정체 상피세포 부유액을 제작하였다. 더욱더, 10% FBS 함유 DMEM중에서 계대(繼代) 배양하여 실험에 제공하였다.

② 공시약물의 조제

1% 탄산수소나트륨 용액에 1.0%로 되도록 트라닐라스트를 첨가하고, 70℃로 가온하여 용해하였다. 이 용액을 무균여과후, 최종농도가 소정농도로 되도록 10% FBS 함유 DMEM으로 희석하여 조제하였다.

③ 실험조작

60mm의 배양접시에 2×10⁴개의 세포 부유액 0.1ml, 각종 농도의 트라닐라스트 및 10% FBS를 함유하는 DMEM 1.9ml를 첨가하고, 37℃, 5% 탄산가스 95% 기상하에 배양하였다. 배양 4일후, 배양액을 제거하고, PBS(-)로 세포를 세정후, 0.02% EDTA 함유 0.25% 트립신용액 1ml를 첨가하였다. 패스툴 피펫에 의한 피펫팅으로 세포를 플레이트로부터 벗긴후, 혈구계산반을 사용하여, 생세포수를 위상차 현미경으로 측정하였다.

④ 효과판정

각군마다 평균치 및 표준오차를 산출하였다. 통계학적 유의차의 검정은, 1원배치의 분산분석을 행하고, 유의차가 인정되었기 때문에, 군 간의 유의차 검정에 대하여는, Dunnett의 다중 비교 검정을 행하였다.

⑤ 결과

이하의 제 1도에 도시되는 바와같이 트라닐라스트는 농도의존적으로 수정체상피세포의 증식을 유의하게 억제하였다.

본 발명의 트라닐라스트 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약품은 수정체상피세포의 증식을 현저히 저해하는 효과를 갖는 것이고, 후발 백내장 억제제로서 알맞다.

Claims (4)

1. 화학식 I

   (화학식 I)

   로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는것을 특징으로 하는 후발 백내장 억제제.
2. 화학식 I

   (화학식 I)

   로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 후발 백내장의 예방 또는 치료방법.
3. 후발 백내장의 예방 또는 치료용의 제제의 제조를 위한, 화학식 I

   (화학식 I)

   로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
4. 화학식 I

   (화학식 I)

   로 표시되는 N-(3,4-디메톡시 신나모일) 안트라닐산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 후발 백내장 억제제로서의 사용.