JPH08175984A - 後発白内障予防剤 - Google Patents

後発白内障予防剤

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JPH08175984A
JPH08175984A JP33618194A JP33618194A JPH08175984A JP H08175984 A JPH08175984 A JP H08175984A JP 33618194 A JP33618194 A JP 33618194A JP 33618194 A JP33618194 A JP 33618194A JP H08175984 A JPH08175984 A JP H08175984A
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JP
Japan
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lens
cataract
sustained
edta
release preparation
Prior art date
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JP33618194A
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English (en)
Inventor
Okifumi Nishi
起史 西
Yoshiyo Nishi
佳代 西
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 白内障手術後、長期にわたって有効に後発白
内障を予防する製剤を提供する。 【構成】 水晶体内へ挿入される徐放性製剤であって、
エチレンジアミン四酢酸又はその塩を有効成分とする後
発白内障予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、白内障手術後に生じる
後発白内障を予防するのに有用な後発白内障予防剤に関
する。
【0002】
【従来の技術】白内障は、高齢者に多く見られる難治性
眼疾患で、治療剤の研究も種々行われているが、最終的
には外科手術に委ねられているのが現状である。このよ
うな外科手術は、以前は混濁した水晶体の全部を摘出す
る施術をした後、眼鏡、コンタクトレンズ等により視力
を持たせる方法がとられていたが、最近では水晶体嚢の
一部を残して水晶体を摘出し、直後に眼内レンズを水晶
体嚢内に挿入する施術をすることにより視力を回復させ
る方法が汎用されている。
【0003】混濁した水晶体を除去する方法として、最
近超音波乳化吸引法が汎用されるようになってきてい
る。この方法は、水晶体嚢内の内容物に超音波を当て乳
化し吸引するので、吸引するための小さな切開創だけで
すみ、縫合も簡単であり、創傷治癒に関連する合併症を
少なくし、術後の治癒も早い等の長所がある。
【0004】このような超音波乳化吸引法は非常に有用
な方法であるが、周辺の組織に影響を及ぼすことなく混
濁した水晶体を水晶体嚢内から完全に除去するには高度
な技術が要求される。特に、水晶体上皮細胞の除去は難
しく、しかも水晶体上皮細胞が残存すると、術後にそれ
が増殖し、後発白内障等の術後合併症の原因となる。
【0005】水晶体上皮細胞を除去する方法として、物
理的な方法と化学的な方法とがある。化学的に水晶体上
皮細胞を除去する有用な方法として、エチレンジアミン
四酢酸(EDTA)を用いる方法が報告されている(ブ
リティッシュ・ジャーナル・オブ・オフタルモロジー
(Brit.J.Ophthalmol.)、72巻、
406〜408頁(1988年))。
【0006】更に、物理的な方法と化学的な方法とを複
合した新しい水晶体上皮細胞除去法として、蛋白分解酵
素ディスパーゼ(Dispase)又はEDTAをヒア
ルロン酸ナトリウム等の粘弾性物質に溶解したものを水
晶体嚢内に注入し、これによって水晶体上皮細胞の接合
部を弛緩させ、細胞を吸引除去する細胞分散吸引法が報
告されている(IOL、vol.6、No.1、199
2、66〜74頁)。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな技術を駆使した超音波乳化吸引法、細胞分散吸引法
等による白内障手術後においても、残留水晶体上皮細胞
が後嚢上に沿って再増殖すること等により経時的に後嚢
混濁が発生するので、後発白内障の発生を完全に抑える
ことができなかった。その発生頻度は無水晶体眼で40
〜50%、偽水晶体眼で7〜20%と報告されている。
【0008】本発明は、上記に鑑み、白内障手術後、長
期にわたって有効に後発白内障を予防する製剤を提供す
ることを目的とするものである。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、後発白
内障予防剤を、水晶体内へ挿入される徐放性製剤であっ
て、EDTA又はその塩を有効成分とするものにより構
成するところにある。
【0010】本発明の後発白内障予防剤は、有効成分と
してEDTA又はその塩を含有する。上記EDTA又は
その塩としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸、エ
チレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン
四酢酸三ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリ
ウム等を挙げることができる。
【0011】本発明で使用される徐放性製剤の担体とし
ては医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体であれ
ば特に限定されず、例えば、乳酸−グリコール酸共重合
体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の生分解性高分子、
ワックス等を含有するもの等を挙げることができるが、
なかでも、ポリ乳酸を含有するものは、徐放性、溶解性
に適しているので好ましい。
【0012】上記ポリ乳酸の分子量は、4000〜10
000が好ましい。4000未満であると、充分な徐放
性が得られず、10000を超えると、粘性が高すぎて
薬物の利用度が低下するので好ましくない。上記乳酸−
グリコール酸共重合体としては、例えば、国産化学社
製、商品名PLG2200LL等を用いることができ
る。
【0013】上記担体としては、固形、半固形又は液状
の希釈剤、充填剤、及び、その他の処方用の助剤一種以
上を、例えば、0.1%〜99.5%、好ましくは0.
5〜90%の割合で用いることできる。上記担体は、水
晶体内徐放性製剤に適した製剤型に調製して用いること
ができる。
【0014】本発明の後発白内障予防剤である徐放性製
剤の製剤化の方法は特に限定されず、例えば、EDTA
及びポリ乳酸を各々粉砕後、均質に混合した混合末を圧
縮してペレット状に成形する方法等を挙げることができ
る。上記ペレットは、薬物混合比の異なる2層以上から
なる多層構造に成形してもよい。上記ペレットの大きさ
としては、水晶体内に挿入しうる大きさであることが好
ましく、例えば、直径が5〜10mmであり、厚さが
0.3〜1.0mmであるものが好ましい。
【0015】後発白内障予防剤としての投与量は、患者
の年齢、体重、疾病の程度等を考慮した上で設定するこ
とが望ましいが、ヒトへの投与の場合、通常は、成人に
対して有効成分量として、1ペレットにつき0.25〜
20mg、好ましくは0.5〜12mg担持するのが一
般的である。場合によっては、これ以下で充分である
し、また逆にこれ以上の投与量を必要とすることもあ
る。上記徐放性製剤のEDTAの溶出濃度は、in v
itroで14日後約50%溶出する程度が好ましい。
【0016】白内障治療手術においては、通常、超音波
乳化吸引法、細胞分散吸引法等の施術が行われるが、本
発明の後発白内障予防剤は、超音波乳化吸引法又は細胞
分散吸引法の施術後に、水晶体嚢内へ挿入することが好
ましい。上記後発白内障予防剤を挿入後、更に、嚢内に
後房レンズ等の眼内レンズを挿入することができる。
【0017】
【作用】後発白内障は、水晶体上皮細胞が白内障術後後
嚢上へ遊走することにより引き起こされる。このプロセ
スには水晶体上皮細胞が産出するインテグリン、VCA
M−1等の接着分子が関与する。インテグリンの作用に
は、カルシウムイオン、マグネシウムイオンが必要であ
る。本発明の後発白内障予防剤は、徐放性製剤から流出
したEDTAが、カルシウムイオン、マグネシウムイオ
ンをキレートすることによりインテグリンの作用を阻害
し、細胞間又は細胞外マトリックス(ECM)との接着
を妨ぐ効果があるので、この水晶体上皮細胞とその細胞
外マトリックスである後嚢との接着を阻害することによ
り、水晶体上皮細胞の移入を防ぎ、後発白内障を予防す
ることができる。本発明の後発白内障予防剤は、嚢内に
EDTAを持続的に放出することにより、特に細胞毒性
を発生することもなく、低濃度で後発白内障を予防する
ことができる。
【0018】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
【0019】 製剤例1 EDTA 0.8mg 乳酸−グリコール酸共重合体 39.2mg 計 40.0mg EDTA、乳酸−グリコール酸共重合体を各々粉砕し、
これらを均質に混合した混合末を圧縮して直径10m
m、厚さ0.5mmのペレット状に成形して2%徐放性
製剤とした。
【0020】 製剤例2 EDTA 2.0mg 乳酸−グリコール酸共重合体 38.0mg 計 40.0mg EDTA、乳酸−グリコール酸共重合体を各々粉砕し、
これらを均質に混合した混合末を圧縮して直径10m
m、厚さ0.5mmのペレット状に成形して5%徐放性
製剤とした。
【0021】 製剤例3 EDTA 4.0mg 乳酸−グリコール酸共重合体 36.0mg 計 40.0mg EDTA、乳酸−グリコール酸共重合体を各々粉砕し、
これらを均質に混合した混合末を圧縮して直径10m
m、厚さ0.5mmのペレット状に成形して10%徐放
性製剤とした。
【0022】試験例1徐放性製剤のin vitro溶出試験 製造例1〜3の徐放性製剤を、それぞれBSS容器に入
れた。溶出した量を高速液体クロマトグラフィー(HP
LC)法で測定した。その結果を図1に示した。2週間
後溶出量はほぼプラトーに達した。従って、製造例1〜
3の徐放性製剤の溶出量はそれぞれ0.14μg/h
(0.02mM)、3.5μg/h(0.05mM)、
7μg/h(0.1mM)であった。
【0023】実施例1試験(手術)方法 塩化水素ケタミン(5mg/kg)と塩化水素キシラジ
ン(2mg/kg)の筋注で体重2〜3kgの5羽の家
兎を麻酔したのち、前嚢切開(Continuous
circular capsulotomy)及び超音
波乳化吸引術(phacoemulsificatio
n aspiration)(CCC−PEA)を施術
後、製剤例1の徐放性製剤を水晶体嚢内に挿入し、その
上から通常の後房レンズ(光学径6.5mm、modi
fied Cループ)を挿入した。コントロールとして
他眼の嚢内にEDTAを含まないポリ乳酸のペレット及
び同型の後房レンズを挿入した。
【0024】術後炎症測定(前房水中タンパク量) 施術後に炎症を起こせば前房水中のタンパク量が増加す
ることが知られている。手術及び薬物刺激による炎症の
有無を測定するために、術後、12時間、1、2、3、
4日及び1、2、3、4週間後に各眼の前房水中タンパ
ク量をレーザーフレアセルメーター(興和東京社製)で
測定した。その結果を房水フレア値として図2に示し
た。各眼の5回測定値の中央値を各々の測定時における
5眼の平均値に用いた。房水フレア値は、EDTA投与
群において術後3日で最高値を示し、その後徐々に下降
した。コントロール眼のそれは類似の経時的変化を示し
たが、値はより少なかった。しかし両者間で統計的に
(Scheffe法多重検定による)有意差はなく、E
DTA投与による炎症は特に見られなかった。
【0025】角膜内皮細胞への影響 術前、術後1週及び術後1ヶ月目に、角膜内皮細胞の密
度をスペキュラーマイクロスコピー(甲南社製)を使用
して各眼で測定し、術前後のEDTA投与眼及びコント
ロール眼の内皮細胞密度と細胞密度減少率を表1に示し
た。1週間及び1ヶ月目の細胞密度減少率には両群間で
統計的に有意差はなかった。従って、EDTAが担体に
含有された状態で直接接着せず、房水中に溶解していれ
ば、本試験に使用した濃度では角膜に対する影響はない
と考えられる。
【0026】
【表1】
【0027】細隙灯所見 細隙灯所見では、約1ヶ月でディスクは吸収された。E
DTA投与眼では術後3ヶ月の細隙灯検査で、散瞳後わ
ずかのElschnig真珠と少量の混濁した水晶体再
生塊が瞳孔縁に認められた。眼底からの赤色反射も認め
た。コントロール眼では大量の混濁再生塊が虹彩後癒着
と共に見られ、赤色反射は見られなかった。巨視的所見
では全ての眼でコントロール眼と比べEDTA投与眼の
後発白内障は少なく、水晶体嚢も比較的透明であった。
【0028】病理組織所見 術後3ヶ月目に、上述の麻酔後、0.5mg塩化サクシ
ニルコリンの筋注で家兎を屠殺した。すべての眼球を摘
出し、水晶体嚢の病理検索を行った。細隙灯検査と同様
の結果を病理組織所見で確認することができた。
【0029】
【発明の効果】本発明の後発白内障予防剤は、白内障治
療手術における超音波乳化吸引法又は細胞分散吸引法の
施術後に水晶体内へ挿入される徐放性製剤であって、E
DTA又はその塩を有効成分とするので、後嚢との接着
を阻害することにより、水晶体上皮細胞の遊走を防ぎ、
後発白内障を予防することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】試験例1の結果を示す図。縦軸はEDTAの徐
放割合(%)を表し、横軸は期間(日)を表す。□は製
剤例1を示し、黒ぬりの◇は製剤例2を示し、○は製剤
例3を示す。
【図2】前房フレア値の経時的変化を示す図。縦軸は房
水フレア値(光量子数/msec)を表し、横軸は術後
期間を表す。黒ぬりの□はEDTA投与眼を示し、黒ぬ
りの○はコントロール眼を示す。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 水晶体内へ挿入される徐放性製剤であっ
    て、エチレンジアミン四酢酸又はその塩を有効成分とす
    ることを特徴とする後発白内障予防剤。
  2. 【請求項2】 水晶体内への挿入が、白内障治療手術に
    おける超音波乳化吸引法又は細胞分散吸引法の施術後で
    ある請求項1記載の後発白内障予防剤。
  3. 【請求項3】 徐放性製剤が、ポリ乳酸を含有するもの
    である請求項1又は2記載の後発白内障予防剤。
  4. 【請求項4】 徐放性製剤が、水晶体内に挿入しうる大
    きさのペレット型である請求項1又は2記載の後発白内
    障予防剤。
JP33618194A 1994-12-21 1994-12-21 後発白内障予防剤 Pending JPH08175984A (ja)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526226A (ja) * 2003-06-16 2007-09-13 ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド 生分解性デバイスにおける医薬品の速度制御放出
JP2007535536A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 アラーガン、インコーポレイテッド 高分子含有持続放出眼内インプラントおよび関連方法
JP2009501725A (ja) * 2005-07-15 2009-01-22 チャクシュ・リサーチ・インコーポレーテッド 糖尿病の眼科合併症の予防及び治療
JP2009501727A (ja) * 2005-07-15 2009-01-22 チャクシュ・リサーチ・インコーポレーテッド 巨大分子集合体の存在に関連した状態、特に眼科障害の治療
US9844556B2 (en) 2015-03-25 2017-12-19 Megumi Honjo Preventive/therapeutic method and preventive/therapeutic agent for complications after cataract surgery

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