JP2531558B2 - ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法 - Google Patents

ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ヒトのドライアイ症(乾性角結膜炎)の処
置に使用される性ステロイド膏薬に関する。より詳細に
は、眼球面組織の膏薬処置に用いる脂質媒体または房水
媒体中においたエストロゲンおよびその誘導体の調製法
および適用法に関する。
以下本明細書および請求の範囲に言う「性ステロイ
ド」とは、エストロゲン、プロゲステロン、テストステ
ロン、デヒドロエピアンドロステロン、およびそれらの
化学変形物ならびに誘導体を含む用語である。
発明の背景 閉経女性の多くに見られる乾性角結膜炎は、緩慢なる
異物感から眼球面異常に因る激しい痛みや視覚障害に至
る症状を伴う。
一時的な対症療法である人造潤滑剤の適用という通常
の処置はドライアイの根本的原因に向けたものではな
い。FriedとdeRoetthはドライアイ症候群に悩まされる
閉経後の女性に対する口頭プレマリン療法[oral prema
rin therapy]の適用、エストロゲンの経口または非経
口投与は、膣出血、胸部軟化その他の副作用を頻発させ
ることを明らかにしている。またこうした経口あるいは
非経口投与は、涙液発生をもたらす濃度というようなも
のがあるなら、その濃度に血流を動かすエストロゲン濃
度に関するデータが何ら存在しないのであるから、局所
(アイ)に効果を得ようとする漠然とした努力のために
身体全体を巻き込むものである。医学でも慎重なもの
は、可能ならホルモンの特異的効果を受容部位に限定す
ることが望ましいとするのであろう。
発明の概要 ヒトの涙液層には多種類の酵素、ホルモン、および代
謝物が存在することが知られているが、エストロゲンが
正常人の涙液中に存在する、または存在しなければなら
ない、ということを示すデータはない。また涙液をもた
らすエストロゲンの濃度というものがあるなら、その濃
度まで経口または非経口投与されるべきエストロゲンの
投薬量に関するデータもない。涙液分泌機能のエストロ
ゲン制御に関する意味ある直接的証拠は文献にないので
あるから、人体実験および動物モデルを使っての実験
が、ドライアイ症候群において仮にエストロゲン代謝の
役割というようなものがあるなら、それを見いだそうと
して行われてきている。
初期段階の実験では性ステロイド、すなわちエストロ
ゲンおよびテストステロンがヒトの涙液層に存在するこ
とを判定した。テストステロンおよび17β型エストラジ
オールの濃度が、ラジオイムノアッセイにより血清、唾
液および涙液につき決定された。涙液分泌物および唾液
分泌物中のエストラジオール濃度は2〜10ピコグラム/
ミリリットルの範囲であった。テストステロン濃度は12
〜40ピコグラム/ミリリットルであった。ステロイドの
遊離部分すなわち未結合部分を表すエストラジオールお
よびテストステロンの各濃度は、マッチする血清濃度の
約10%に概算されることが分かった。その後の研究でヒ
トの結膜は月経周期に対応することも明らかになってい
る。
動物実験は受容体の涙液分泌組織にエストロゲン受容
体の性質に類似の性質があることを明らかにした。涙液
分泌組織を18匹のNew Zealand Albinoウサギから切り取
るに当たり、眼窩の側頭部内面にある涙液分泌組織だけ
を抜き取るように細心の注意が払われた。涙液分泌組織
は24時間未満の間ドライアイスに貯蔵して冷凍保存した
通常の生理的食塩水中で洗浄した。この涙液分泌組織は
TEFLON(商標)ホモジナイザにより5倍量のTED緩衝液
中4℃でホモジナイズした。ホモジネートは60分間130,
000gで遠心分離し、上清画分(シトゾルと同定)を除去
後即座に使用した。シトゾルは標識エストラジオール10
-8〜7×10-11Mで20時間0℃で、大量のジエチルスチル
ベストロール(DES)とともにインキュベートした。結
合エストラジオールをゲル濾過により遊離エストラジオ
ールから分離した。大量のジエチルスチルベストロール
の不存在下におけるエストラジオールの不存在下では全
体的結合[total binding]があった。様々なステロイ
ドホルモンを使っての競合実験は、エストロゲン結合が
哺乳動物組織中のエストロゲン受容体に特徴的な特異的
高親和性部位に対するものであることを示唆した。
それは次のように判定された。
1)ヒトの涙液は検出可能な濃度のエストラジオールと
テストステロンを含有していること。
2)タモキシフェンおよび卵巣切除術は涙液分泌器官に
おける形態学的変化をもたらすこと。
3)タモキシフェンおよび卵巣切除術は、、眼球粘液の
糖タンパク質濃度を変化させること。
4)このことはエストロゲンが哺乳動物における涙液分
泌器官機能の調節ホルモンであることを示唆すること。
5)ヒトの結膜は月経周期に対応すること。
本発明に従い調製した薬剤を適用するに先立ち、ドラ
イアイ症候群がどんなものかを被験者につき明確にし、
そして実際の処置においてはそのテスト結果に従う必要
がある。ドライアイ症候群の診断は次のようなテストに
基づいて行われる。まづ涙液層の顕微鏡評価が境界涙片
[marginal tear strip]に特に注意して、前角膜涙液
層[precorneal tear film]の粘性、残骸破片含有状態
および瞼につき検査する。次に眼球面をRose Bengalで
染色する。これは細胞破壊[cellular damage]を表示
させるための重要な着色である。次にSchirmerテスト、
涙液オスモラリティ[tera osmolarity](小定量の涙
液の融点測定)、および成熟度指数(結膜上皮のPapani
colaou染色サンプル)を行った。更年期の診断が卵胞刺
激ホルモンおよび黄体形成ホルモンの血清決定因子で行
われた。ドライアイ症の閉経女性は3.47ピコグラム/ミ
リリットルの平均E2(エストラジオール濃度)であっ
た。正常の閉経女性は16.05ピコグラム/ミリリットル
の平均E2(エストラジオール濃度)であった。
発明の詳細な説明 したがって本発明の主目的は、ドライアイ症を緩和す
るため結膜表面に適当な媒体中に懸濁または溶解した性
ステロイドおよびその誘導体からなる薬剤を膏薬適用し
て処置する方法を提供することにある。具体的には上記
媒体としてはpH4〜8の範囲内、好ましくはpH6〜8の脂
質(オイルベース)の懸濁液または水溶液がある。本発
明のさらに具体的な目的は、上記目的に適用可能な具体
的な薬品を提供すること、および同薬品の調製法ならび
に適用法を提供することにある。
一応の化学式 本発明の1実施例において膏薬は、濃度0.05ミリグラ
ム/ミリリットルで脂質(オイルベースの)媒体中に溶
解させたエストラジオールシピオネート[estradiol cy
pionate]の無菌溶液を閉経女性のドライアイ症候群の
治療薬としての有効性について統制下のダブルブライン
ドテストで試験した。投与量は1週間後に0.1ミリグラ
ム/ミリリットルに変更し2週間後は1.0ミリグラム/
ミリリットルへと変更し、各々全部が片目に使用し、も
う一方の片目には偽薬(medium)を使用した。
エストロゲンおよびその誘導体の乾性角結膜炎に対す
る有効性を使用中冷蔵保存しておいた抱合エストロゲン
の無菌溶液を静脈注射することで調べてみた。この薬剤
は4〜15℃に冷蔵保存したとき60日間は活性であった。
1日3回2滴適用するように支持されていたが、この
適用は多少とも頻繁すぎるものであることが分かった。
しかし、これ以外の薬剤投与方法、例えば徐放性の薬剤
投与あるいはその他の膏薬療法を用いることも可能であ
ろうと判断された。また、濃度は個人差に従い変えて投
与するとか、投与間隔とか投与期間を変更するとか、種
々の方法が可能であろう。使用されたホルモンの血液濃
度も調べた。水性媒体だけの対照ボトルを作り、患者の
片目にはエストロゲン調製薬を、もう一方の片目には対
照媒体を使用した。数週間に亙り1日4回適用したが、
この期間中オスモラリティインデックスおよび成熟度指
示を調べた。しかし成熟度指示にもオスモラリティイン
デックスにも何らの変化も見られなかったので濃度を0.
5ミリグラム/ミリリットルへと上げた。処置後10日
で、対照の目は実験パラメータにつき何ら変化を示さな
かったが、膏薬エストロゲンの適用を受けた目は閉経前
女性の排卵中に一般に見られる上皮成熟[epithelial m
aturation]を示した。
好ましい化学式 好ましい化学式として17β型エストラジオール(3リ
ン酸ジナトリウム塩)として知られるゲストロゲンの誘
導体の水溶液を使うことにした。本薬物はまた17β型エ
ストラジオール3リン酸ジナトリウム、および1,3,5(1
0)エストラトリエン3,17β型ジオール3リン酸ジナト
リウムとしても知られている。化学式は分子量396.3
(無水)のC18H23O5P1Na2である。
17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩と
しての)の各グラムは無水ベースの17β型エストラジオ
ールの約687mgを含有している。この17β型エストラジ
オール(3リン酸ジナトリウム塩としての)はNew Jers
ey州,BayonneのResearch Plus,Inc.から購入できる。こ
の化合物はイルデファインド[ill−defined]融点をも
つ純度98%以上の白い結晶粉である。これは不使用のと
きは密封した小瓶に入れて冷蔵庫に保存される。
好ましい実施例では殺菌された17β型エストラジオー
ル(3リン酸ジナトリウム塩としての)点眼剤が、1実
施例では商標「absorbotear」でRhode Island州、Humac
oaのAlcon,Inc.社が製造販売しているように人造の涙液
溶液の形になっている媒体中に0.1%(重量で)溶液を
形成するように溶解されている。17β型エストラジオー
ルの媒体中における濃度は17β型エストラジオール(3
リン酸ジナトリウム塩としての)の活性次第で増減させ
られる。
実施例 A.17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩と
して)およびその水溶性で貯蔵安定性のある誘導体(グ
ルクドニドβ型エストラジオール、ヘミコハク酸β型エ
ストラジオール、リン酸β型エストラジオール、硫酸塩
β型エストラジオール、およびそれらの3,17ヂエステ
ル、170モノエステルおよび3モノエステル)である。
好ましい実施例では、誘導体が本質的に中性でpH6〜8
であり無菌点眼剤製造が容易な3リン酸17β型エストラ
ジオールジナトリウム塩を採用するのがよい。
B.体温で融解するように調製された無菌点眼膏薬は次の
組成である。
17β型エストラジオール(微細結晶体) 0.1% プロピルパラバンUSP 0.2% 無水液状ラノリン 5.0% ミネラルオイルUSP 10.0% 白ペテロラタムUSP 84.7% 合 計 100.0% C.無菌の点眼懸濁液およびその組成 17β型エストラジオール(微細結晶) 0.1% ポリソルベート80 USO 0.2 ポビドンUSP(K−30型) 1.0 ヒドロキシエチルセルロースUSP 0.5 塩化ナトリウムUSP 0.5 ジナトリウムエデテートUSP 0.05 塩化ベンザルコーニウムUSP 0.005 希HClでpHを50に調整した水溶液 必要量 純水USP 必要量 合 計 100%W/V D.ドライアイ症の処理に用いる下記の活性成分中の1ま
たは2以上と組合わされた17β型エストラジオールまた
はその水溶性誘導体。
1.抗感染薬:ゲンタマイシンスルファート、ネオマイシ
ンスルファート、スルファアセトアミドナトリウム、ク
ロラムフェニコール 2.抗炎症薬:デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、
プレ ドニゾロン、リン酸プレドニゾロン 3.抗ウイルス薬:イドオクスリジン[idoxuridine] 4.抗ヒスタミン薬:ナファゾリン 5.散瞳薬:トロピカミド、リン酸アトロピン 6.局所麻酔薬:プロパラカイン[proparacaine]、リド
カイン 7.縮瞳薬:ピロカルピン 8.血管収縮薬:フェニレフリン HCl 以下は本発明に係る好ましい薬品例の調製方法および
包装方法についての説明である。リン酸ポリエストラジ
オールの調製法および特性に関するより詳細な説明はCh
emical Scandinavial第12巻(1958)第8号、第1675〜
第1689頁にHigh Molecular Weight Enzyme Inhibitors
と題するE.Diczfalusyに述べられている。
3リン酸17β型エストラジオールナトリウムの合成法
はActa Chem.Scan.12,1675〜1689(1958)に報告されて
いるが、その概略は次の通りである。
17酢酸塩17β型エストラジオール(分子量314.4、融
点220〜224℃、旋光度+47度)が濃縮オルトリン酸(H3
PO4)の存在下で加熱してリン酸化し、中間体の3リン
酸17酢酸塩17β型エストラジオールを作るように還流す
る。この後者の化合物をアルコール水中で炭酸水素ナト
リウムの存在下に選択的に加水分解すると酢酸塩ナトリ
ウムと3リン酸17β型エストラジオールナトリウムがで
きる。所望のリン酸エステルステロイドは希アルコール
から再結晶化される。
本発明に従い生産される好ましい薬物中の成分表は薬
物濃度と共に示すと(容積比)、17β型エストラジオー
ル(3リン酸ジナトリウム塩として)01%である。
後のバッチにおける濃度は17β型エストラジオール
(3リン酸ジナトリウム塩として)の活性如何で増減し
てよい。
媒体はADSORBOTEARの商標下に人造涙液(溶液)とし
てPI00661,HumancaoのAlcon(Puerto Rico)Inc.社から
販売されている溶液を使えばよいだろう。この媒体の成
分は容積比で以下の通りである。
ポビドンUSP 1.67% ヒドロキシエチルセルロースUSP 0.44% 塩化ナトリウムUSP 0.6% 乾燥リン酸ナトリウムUSP 0.3% ジナトリウムエデテートUSP 0.1% チメロサールUSP 0.004% 希塩酸(HCl)または水酸化ナトリウム(NaOH)で pHを7に調整した水溶液 必要量 純水USP 必要量 本発明の好ましい薬物は次のようにして製造され包装
することができる。
1)「as is basis」で計算した量の17β型エストラジ
オール(3リン酸ジナトリウム塩として)を計量秤で精
確に計量し、適当な容器内に収められている十分量の
(殺菌した人工涙溶液の開放した滴瓶中に内容物をプー
ルして用意した)媒体中に慎重に移し変える。
2)この薬物を攪拌棒および磁気ミキサーで媒体中に17
β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩とし
て)の清澄な溶液が得られるまで混合する。(必要なら
この溶液のpHは希塩酸(HCl)または希水酸化ナトリウ
ム(NaOH)でpH7へ調整する。)この薬物はさらに追加
的な媒体および攪拌により最終的な容量にする。
3)薬物を殺菌ACRODISC使い捨て0.2ミクロンNo.4192
(ミシガン州48106,Ann ArborのGelman Sciences,Inc.
社から上記商標で販売)として知られているフィルタ装
置およびシリンジを使って殺菌濾過し、予め殺菌してお
いた(次項4)7ml No.211632の低濃度ポリエチレン製W
heaton滴瓶中にスナップチップドロッパーインサートで
直接充填し、ポリプロピレン蓋で閉じる(ニュージャー
ジー州08332、Millville Wheaton Scientific社が製造
販売)。この工程はクラス100層流器(例えばMN州、Min
neapolisのDexon,Inc.社が販売)の前で直接行ってもよ
い。
4)吹込型Wheaton滴瓶、インサートおよび蓋は例えばM
EDIPLUS(商標)として販売されている低濃度ポリエチ
レン製無菌袋に入れておき、この袋と内容物は3M ETO殺
菌器Model No.202BA中で2時間60℃で殺菌する。
リン酸エステルステロイド化学に基づき明らかなよう
に、本質的に中性のpH値における水溶液の透明度はリン
酸エステルステロイドが無傷で存在することを示すもの
である。逆に濁度、ぼやけ形成、あるいは沈殿物形成は
加水分解された不溶性の遊離17β型エストラジオールが
存在することを示す。
ごく少量の遊離した非水溶性の17β型エストラジオー
ルは、本発明の薬物に均質性が維持されている限り許容
することができる。というのは臨床試験を受けるのは17
β型エストラジオールそのものであって、リン酸エステ
ルのプロドラッグではないからである。
薬物の溶液は、適切な物理的安定性(溶液の透明度)
が維持されている限り、統制された室温(15〜30℃)、
好ましくは22〜24℃で貯蔵しておくのが好ましい。そう
でなければ冷蔵保存(10℃以下)が必要である。
統制下の臨床試験で使われる偽薬は、薬物製造につき
使用される媒体、即ちAbsorbotear人工涙液である。そ
の組成は上記の通り。この偽薬はドライアイ症状を一時
的に緩和するのに使われる非調合薬、店頭販売薬であ
る。これは目の表面を一層湿潤にし得る結膜の粘膜作用
を模倣するようなムチン様物質(ポビドンとヒドロキシ
エチルセルロース)を含有している。媒体は目に湿潤維
持するのを助け、涙液の薄膜が目の表面に容易に、かつ
平均的に分散することができるようにする。
17β型エストラジオール(3−リン酸ジナトリウム塩
として)の好ましい媒体は次の特性をもつ。
1.無菌の緩衝等張液であること。
2.活性の薬物(17β型エストラジオール(3−リン酸ジ
ナトリウム塩として))と目の表面との間の接触時間を
延ばすようなムチン様物質を含有していること。
3.リン酸ナトリウム塩ステロイドと溶液中に共存し得な
いものとして知られるカチオン界面活性剤である塩化ベ
ンザルコーニウムが存在しないこと。
本薬物の同一性、効力、品質および純度を確保するた
め次の品質管理作業を行う。
完成した薬物の代表サンプルは、開封されて、溶液の
透明度(実質的に異物がない、清澄な、無色ないし淡黄
色の溶液)、pH(7以上、8以下)、および力価(アル
コールまたはメタノールで適当な濃度に本薬物を希釈し
た後、適当な分光光度計中においた1cmセルを使って280
nmで読んだ吸光度)につき検査される。17β型エストラ
ジオール(3−リン酸ジナトリウム塩として)の標準溶
液の吸光度と比較対照される。
この品質管理作業は記述の活性な本薬物の品質管理作
業と次の点を除き同様である。即ち活性の本薬物と同一
濃度に希釈した偽薬溶液の280nmにおける紫外線吸光度
が、その偽薬溶液の代表サンプル中に17β型エストラジ
オール(3−リン酸ジナトリウム塩として)の存在を示
さないことを例外として。

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】媒質中に少なくとも0.1重量%の濃度で溶
    解または懸濁された17β型エストラジオールまたはその
    誘導体の水溶性エステルよりなり、眼球表面と結膜組織
    に局所適用するための閉経女性または卵巣切除された女
    性のドライアイ症の処理薬物。
  2. 【請求項2】エステルが脂質媒質中に溶解または懸濁さ
    れている請求項1の処理薬物。
  3. 【請求項3】エステルが適用される媒質がpH7〜8の範
    囲内の水溶液より本質的になる請求項1の処理薬物。
  4. 【請求項4】誘導体が17β型エストラジオールの3リン
    酸ジナトリウム塩からなる請求項1の処理薬物。
  5. 【請求項5】前記ステロイドがヒトの涙液の組成より本
    質的になる媒質中に溶解されている請求項4の処理薬
    物。
  6. 【請求項6】前記ステロイドまたは誘導体が下記容量比
    で示される量の成分から本質的になる媒質中に溶解され
    ている請求項4の処理薬物。 ポビドンUSP 1.67% ヒドロキシエチルセルロースUSP 0.44% 塩化ナトリウムUSP 0.6% 乾燥リン酸ナトリウムUSP(Na2HPO4) 0.3% ジナトリウムエデテートUSP 0.1% チメロサールUSP 0.004% 希塩酸(HCl)または水酸化ナトリウム (NaOH)でpHを7に調整した水溶液 必要量 純水USP 必要量
  7. 【請求項7】性ステロイドが媒質中で7〜8容量%の濃
    度である請求項6の処理薬物。
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