JPH06505702A - ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法 - Google Patents
ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、置薬の調製法および適用法
発明の分野
本発明は、ヒトのドライアイ症(乾性角結膜炎)の処置に使われる性ステロイド
膏薬に関する。より詳細には、眼球面組織の膏薬処置に用いる脂質媒体または房
水媒体中においたエストロゲンおよびその誘導体の調製法および適用法に関する
。
以下本明細書および請求の範囲に言う「性ステロイド」とは、エストロゲン、プ
ロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアントロステロン、およびそれら
の化学変形物ならびに誘導体を含む用語である。
発明の背景
閉経女性の多くに見られる乾性角結膜炎は、緩慢なる異物感から眼球面異常に因
る激しい痛みや視覚障害に至る症状を伴う。
一時的な対症療法である人造潤滑剤の適用という通常の処置はドライアイの根本
的原因に向けたものではない。Fr1edとdeROetthはドライアイ症候
群に悩まされる閉経後の女性に対する口頭プレマリン療法[oral prem
arin therapy]の適用、エストロゲンの経口または非経口投与は、
肺出血、胸部軟化その他の副作用を頻発させることを明らかにしている。またこ
うした経口あるいは非経口投与は、涙液発生をもたらす濃度というようなものが
あるなら、その濃度に血流を動かすエストロゲン濃度に関するデータが何ら存在
しないのであるか呟局所(アイ)に効果を得ようとする漠然とした努力のために
身体全体を巻き込むものである。医学でも慎重なものは、可能ならホルモンの特
異的効果を受容部位に限定することが望ましいとするのであろう。
発明の概要
ヒトの涙液層には多種類の酵素、ホルモン、および代謝物が存在することが知ら
れているが、エストロゲンが正常人の涙液中に存在する、または存在しなければ
ならない、ということを示すデータはない。また涙液をもたらすエストロゲンの
濃度というものかあるなら、その濃度まで経口または非経口投与されるべきエス
トロゲンの投薬量に関するデータもない。涙液分泌機能のエストロゲン制御に関
する意味ある直接的証拠は文献にないのであるから、人体実験および動物モデル
を使っての実験が、ドライアイ症候群において仮にエストロゲン代謝の役割とい
うようなものがあるなら、それを見いだそうとして行われてきている。
初期段階の実験では性ステロイド、すなわちエストロゲンおよびテストステロン
がヒトの涙液層に存在することを判定した。
テストステロンおよび17β型エストラジオールの濃度が、ラジオイムノアッセ
イにより血清、唾液および涙液につき決定された。涙液分泌物および唾液分泌物
中のエストラジオール濃度は2〜10ピコグラム/ミリリツトルの範囲であった
。テストステロン濃度は12〜40ピコグラム/ミリリツトルであった。
ステロイドの遊離部分すなわち未結合部分を表すエストラジオールおよびテスト
ステロンの各濃度は、マツチする血清濃度の約10%に概算されることが分かっ
た。その後の研究でヒトの結膜は月経周期に対応することも明らかになっている
。
動物実験は受容体の涙液分泌組織にエストロゲン受容体の性質に類似の性質があ
ることを明らかにした。涙液分泌組織を18匹のNew Zealand Al
binoウサギから切り取るに当たり、眼窩の側頭部内面にある涙液分泌組織だ
けを抜き取るように細心の注意か払われた。涙液分泌組織は24時間未満の間ド
ライアイスに貯蔵して冷凍保存した通常の生理的食塩水中で洗浄した。
この涙液分泌組織はTEFLON(商標)ホモジナイザにより5倍量のTED緩
衝液中4°Cでホモジナイズした。ホモジネートは60分間130.000gで
遠心分離し、土浦両分(シトシルと同定)を除 。
去後即座に使用した。シトシルは標識エストラジオール10−8〜7X10−”
Mで20時間O′Cで、大量のジエチルスチルベストロール(DES)とともに
インキュベートした。結合エストラジオールをゲル濾過により遊離エストラジオ
ールから分離した。大量のジエチルスチルベストロールの不存在下におけるエス
トラジオールの不存在下では全体的結合[total binding]があっ
た。様々なステロイドホルモンを使っての競合実験は、エストロゲン結合が哺乳
動物組織中のエストロゲン受容体に特徴的な特異的高親和性部位に対するもので
あることを示唆した。
それは次のように判定された。
1)ヒトの涙液は検出可能な濃度のエストラジオールとテストステロンを含有し
ていること。
2)タモキシフェンおよび卵巣切除術は涙液分泌器官における形態学的変化をも
たらすこと。
3)タモキシフェンおよび卵巣切除術は、眼球粘液の糖タンパク質濃度を変化さ
せること。
4)このことはエストロゲンが哺乳動物における涙液分泌器官機能の調節ホルモ
ンであることを示唆すること。
5)ヒトの結膜は月経周期に対応すること。
本発明に従い調製した薬剤を適用するに先立ち、ドライアイ症候群がどんなもの
かを被験者につき明確にし、そして実際の処置においてはそのテスト結果に従う
必要がある。ドライアイ症候群の診断は次のようなテストに基づいて行われる。
まづ涙液層の顕微鏡評価が境界涙片[t+arginal tear 5tri
p]に特に注意して、前角膜涙液層[precorneal tear fil
n]の粘性、残骸破片含有状態および瞼につき検査する。次に眼球面をRose
Bengalで染色する。これは細胞破壊[cellular da[lag
e]を表示させるための重要な着色である。次にSchirmerテスト、涙液
オスモラリティ[tera osmolarity](小定量の涙液の融点測定
)、および成熟度指数(結膜上皮のPapanicolaou染色サンプル)を
行った。
更年期の診断が卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンの血清決定因子で行わ
れた。ドライアイ症の閉経女性は3.47ピコグラム/ミリリツトルの平均Ez
(エストラジオール濃度)であった。正常の閉経女性は16.05ピコグラム/
ミリリツトルの平均E2(エストラジオール濃度)であった。
発明の詳細な説明
したがって本発明の主目的は、ドライアイ症を緩和するため結膜表面に適当な媒
体中に懸濁または溶解した性ステロイドおよびその誘導体からなる薬剤を膏薬適
用して処置する方法を提供することにある。具体的には上記媒体としてはpH4
〜8の範囲内、好ましくはpH6〜8の脂質(オイルベース)の懸濁液または水
溶液かある。本発明のさらに具体的な目的は、上記目的に適用可能な具体的な薬
品を提供すること、および同薬品の調製法ならびに適用法を提供することにある
。
一応の化学式
本発明の1実施例において膏薬は、濃度0.05ミリグラム/ミリリツトルで脂
質(オイルベースの)媒体中に溶解させたエストラジオールシピオネート[es
tradiol cypionate]の無菌溶液を閉経女性のドライアイ症候
群の治療薬としての有効性について統制下のダブルブラインドテストで試験した
。投与量は1週間後に0.1ミリグラム/ミリリツトルに変更し2週間後は1.
0ミリグラム/ミリリツトルへと変更し、各々全部が片目に使用し、もう一方の
片目には偽薬(I[ledium)を使用した。
エストロゲンおよびその誘導体の乾性用結膜炎に対する有効性を使用中冷蔵保存
しておいた抱合エストロゲンの無菌溶液を静脈注射することで調べてみた。この
薬剤は4〜15℃に冷蔵保存したとき60日間は活性であった。
1日3回2滴適用するように指示されていたが、この適用は多少とも頻繁すぎる
ものであることが分かった。しかし、これ以外の薬剤投与方法、例えば徐放性の
薬剤投与あるいはその他の膏薬療法を用いることも可能であろうと判断された。
また、濃度は個人差に従い変えて投与するとか、投与間隔とが投与期間を変更す
るとか、種々の方法が可能であろう。使用されたホルモンの血液濃度も調へた。
水性媒体だけの対照ボトルを作り、患者の片目にはエストロゲン調製薬を、もう
一方の片目には対照媒体を使用した。数週間に亙り1日4回適用したが、この期
間中オスモラリティインデックスおよび成熟度指示を調べた。
しかし成熟度指示にもオスモラリティインデックスにも何らの変化も見られなか
ったので濃度を0.5ミリグラム/ミリリツトルへと上げた。処置後10日で、
対照の目は実験パラメータにつき何ら変化を示さなかったが、膏薬エストロゲン
の適用を受けた目は閉経前文性の排卵中に一般に見られる上皮成熟[epith
elial maturation]を示した。
好ましい化学式
好ましい化学式として17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩)と
して知られるエストロゲンの誘導体の水溶液を使うことにした。本薬物はまた1
7β型エストラジオール3リン酸ジナトリウム、および1,3.5(10)エス
トラトリエン3.17β型ジオール3リン酸ジナトリウムとしても知られている
。化学式は分子量396.3(無水) (DCl[IH2305P lNa2で
ある。
17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩としての)の各グラムは無
水ベースの17β型エストラジオールの約687f1gを含有している。この1
7β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩としての)はNew Jer
sey州、 BayonneのRe5earch Plus、 Inc、から購
入できる。この化合物はイルデファインド[1ll−defined]融点をも
つ純度98%以上の白い結晶粉である。これは不使用のときは密封した小瓶に入
れて冷蔵庫に保存される。
好ましい実施例では殺菌された17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウ
ム塩としての)点眼剤が、1実施例では商標rabsorbotear JでR
hode l5land州、HumacoaのAlcon、 Inc、社が製造
販売しているように人造の涙液溶液の形になっている媒体中に0.1%(重量で
)溶液を形成するように溶解されている。。
17β型エストラジオールの媒体中における濃度は17β型エストラジオール(
3リン酸ジナトリウム塩としての)の活性次第で増減させられる。
実施例
A、17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩として)およびその水
溶性で貯蔵安定性のある誘導体(グルクドニトβ型エストラジオール、ヘミコハ
ク酸β型エストラジオール、リン酸β型エストラジオール、硫酸塩β型エストラ
ジオール、およびそれらの3,17ヂエステル、17モノエステルおよび3モノ
エステル)である。好ましい実施例では、誘導体が本質的に中性でpH6〜8で
あり無菌点眼剤製造が容易な3リン酸17β型エストラジオールジナトリウム塩
を採用するのがよい。
B1体温で融解するように調製された無菌点眼膏藁は次の組成である。
17β型ニス・トラジオール(微細結晶体)0.1%プロピルパラバンUSP
0.2%
無水液状ラノリン 5.0%
ミネラルオイルUSP 10..0%
白ペテロラタムUSP 84.7%
合計 ioo、o%
C1無菌の点眼懸濁液およびその組成
17β型エストラジオール(微細結晶)0.1%ポリソルベート80USOO,
2
ポビドンUSP(K−30型)1.0
ヒドロキシエチルセルロースUSP 0.5塩化ナトリウムUSP 0.5
ジナトリウムエデテートUSP 0.05塩化ペンザルコーニウムUSP O,
005希HCIてpHを50に調整した水溶液 必要量純水usp 必要量
合計 100%W/V
D、ドライアイ症の処理に用いる下記の活性成分中の1または2以上と組合わさ
れた17β型エストラジオールまたはその水溶性誘導体。
1、抗感染薬 ゲンタマイシンスルフアート、ネオマイシンスルフアート、スル
ファアセトアミドナトリウム、クロラムフェニコール
2、抗炎症薬 デキサメタシン、リン酸デキサメタシン、プレ ドニゾロン、リ
ン酸プレドニゾロン3、抗ウィルス薬 イトオフスリシン[1doxuridi
ne]4、抗ヒスタミン薬・ナファゾリン
5、散瞳薬、トロピカミト、リン酸アトロピン6、局所麻酔薬 ブロパラ力イン
[proparacaine]、リドカイン
7、縮瞳薬 ピロカルピン
8、血管収縮薬:フエニレフリン HCI以下は本発明に係る好ましい薬品例の
調製方法および包装方法についての説明である。リン酸ポリエストラジオールの
調製 。
法および特性に関するより詳細な説明はCheIIIical 5candin
avia1第12巻(1958)第8号、第1675〜第1689頁にllig
h Mo1ecular Weight Enzyme Inhibitors
と題するE、 Diczfalusyに述べられている。
3リン酸17β型エストラジオールジナトリウムの合成法はActa Che+
n、 5can、 12.1675〜1689 (1958)に報告されている
が、その概略は次の通りである。
17酢酸塩17β型エストラジオール(分子量314.4、融点220〜224
℃、旋光度+47度)が濃縮オルトリン酸(83PO4)の存在下で加熱してリ
ン酸化し、中間体の3リン酸17酢酸塩17β型エストラジオールを作るように
還流する。
この後者の化合物をアルコール水中で炭酸水素ナトリウムの存在下に選択的に加
水分解すると酢酸塩ナトリウムと3リン酸17β型エストラジオールジナトリウ
ムかできる。所望のリン酸エステルステロイドは希アルコールから再結晶化され
る。
本発明に従い生産される好ましい薬物中の成分表は薬物濃度と共に示すと(容積
比)、17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩として) 01%で
ある。
後のバッチにおける濃度は17β型エストラジオール(3リン酸ジナトリウム塩
として)の活性如何で増減してよい。
媒体はADSORBOTEARの商標下に人造涙液(溶液)としてP10066
1゜HumancaoのAlcon (Puerto Rico) Inc、社
から販売されているポビドンUSP 1.67%
ヒドロキシエチルセルロースUSP 0.44%塩化ナトリウムUSP 0.6
%
乾燥リす酸ナトリウムUSP (Na2)]PO4) 0 、3%シナトリウム
エデテートUSP 0.1%チメロサールUSI’ 0.004%
希塩酸(flcl)または水酸化ナトリウム(NaOH)でpHを7に調整した
水溶液 必要量
純水USP 必要量
本発明の好ましい薬物は次のようにして製造され包装することがてきる。
1 ) ras is basisJで計算した量の17β型エストラジオール
(3リン酸ジナトリウム塩として)を計量秤で精確に計量し、適当な容器内に収
められている十分量の(殺菌した人工涙溶液の開放した滴瓶中に内容物をプール
して用意した)媒体中に慎重に移し変える。
2)この薬物を撹拌棒および磁気ミキサーで媒体中に17β型エストラジオール
(3リン酸ジナトリウム塩として)の清澄な溶液が得られるまで混合する。(必
要ならこの溶液のpHは希塩酸(EICI)または希水酸化ナトリウム(NaO
H)でpH7へ調整する)。この薬物はさらに追加的な媒体および撹拌により最
終3)薬物を殺菌ACI?0DISC使い捨て0.2ミクロンNo、 4192
(ミシガン州48106. Ann ArborのGe1nan 5cienc
es、Inc、社から上記商標で販売)として知られているフィルタ装置および
シリンジを使って殺菌濾過し、予め殺菌しておいた(次項4)?+n1No。
7.11632の低濃度ポリエチレン製Wheatonfi瓶中にスナップチッ
プドロッパーインサートで直接充填し、ポリプロピレン蓋で閉じるにューシャー
ジー州08332、Millville Wheaton 5cientifI
C社が製造販売)。 この工程はクラス100層流器(例えばMN州、Minn
eapolisのDexon、 Inc、社か販売)の前で直接行ってもよい。
4)吹込型Theatonm瓶、インサートおよび蓋は例えばMEDI−PLU
S(商標)として販売されている低濃度ポリエチレン製無菌袋に入れておき、こ
の袋と内容物は31 ETO殺菌器Model No、 202BA中で2時間
60℃で殺菌する。
リン酸エステルステロイド化学に基づき明らかなように、本質的に中性OpH値
における水溶液の透明度はリン酸エステルステロイドが無傷で存在することを示
すものである。逆に濁度、ぼやけ形成、あるいは沈殿物形成は加水分解された不
溶性の遊離17β型エストラジオールが存在することを示す。
ごく少量の遊離した非水溶性の17β型エストラジオールは、本発明の薬物に均
質性が維持されている限り許容することができる。というのは臨床試験を受ける
のは17β型エストラジオールそのものであって、リン酸エステルのプロドラッ
グではないからである。
薬物の溶液は、適切な物理的安定性(溶液の透明度)が維持されている限り、統
制された室温(15〜30℃)、好ましく ゛は22〜24℃で貯蔵しておくの
が好ましい。そうでなければ冷蔵保存(10℃以下)が必要である。
統制下の臨床試験で使われる偽薬は、薬物製造につき使用される媒体、即ちAb
sorbotear人工涙液である。その組成は上記の通り。この偽薬はドライ
アイ症状を一時的に緩和するのに使われる非調合薬、店頭光買薬である。これは
目の表面を一層湿潤にし得る結膜の粘膜作用を模倣するようなムチン様物質(ポ
ビドンとヒドロキシエチルセルロース)を含有している。媒体は目に湿潤維持す
るのを助け、涙液の薄膜が目の表面に容易に、かつ平均的に分散することができ
るようにする。
1γβ型エストラジオール(3−リン酸ジナトリウム塩として)の好ましい媒体
は次の特性をもつ。
1、無菌の緩衝等張液であること。
2、活性の薬物(17β型エストラジオール(3−リン酸ジナトリウム塩として
))と目の表面との間の接触時間を延ばすようなムチン様物質を含有しているこ
と。
3、リン酸ナトリウム塩ステロイドと溶液中に共存し得ないものとして知られる
カチオン界面活性剤である塩化ペンザルコーニウムか存在しないこと。
本薬物の同一性、効力、品質および純度を確保するため次の品質管理作業を行う
。
完成した薬物の代表サンプルは、開封されて、溶液の透明度(実質的に異物がな
い、清澄な、無色ないし淡黄色の溶液)、pH(7以上、8以下)、および力価
(アルコールまたはメタノールで適当な濃度に本薬物を希釈した後、適当な分光
光度計中においた1、cmセルを使って280ncで読んだ吸光度)につき検査
される。1γβ型エストラジオール(3−リン酸ジナトリウム塩として)の標準
溶液の吸光度と比較対照される。
この品質管理作業は既述の活性な本薬物の品質管理作業と次の点を除き同様であ
る。即ち活性の本薬物と同一濃度に希釈した偽薬溶液の280nlllにおける
紫外線吸光度が、その偽薬溶液の代表サンプル中に17β型エストラジオール(
3−リン酸ジナトリウム塩として)の存在を示さないことを例外として。
手続補正書
平55.5年7月23日
Claims (7)
- 1.媒体中に少なくとも0.1重量%の濃度で溶解または懸濁された17β型エ ストラジオールまたはその誘導体の水溶性エステルよりなる薬物を涙組織に局所 適用することを特徴とする閉経女性または卵巣切除された女性のドライアイ症の 処理方法。
- 2.エステルが脂質媒体中に溶解または懸濁されている請求項1の処理方法。
- 3.エステルが適用される媒体がpH7〜8の範囲内の水溶液より本質的になる 請求項1の処理方法。
- 4.誘導体が17β型エストラジオールの3リン酸ジナトリウム塩からなる請求 項1の処理方法。
- 5.前記ステロイドがヒトの涙液の組成より本質的になる媒体中に溶解されてい る請求項4の処理方法。
- 6.前記ステロイドまたは誘導体が下記容量比で示される量の成分から本質的に なる媒体中に溶解されている請求項4の処理方法。 ポビドンUSP 1.67% ヒドロキシエチルセルロースUSP 0.44%塩化ナトリウムUSP 0.6 % 乾燥リン酸ナトリウムUSP(Na2HPO4) 0.3%ジナトリウムエデテ ートUSP 0.1%チメロサールUSP 0.004% 希塩酸(HCl)または水酸化ナトリウム(NaOH)でpHを7に調整した水 溶液 必要量純水USP 必要量
- 7.性ステロイドが媒体中で7〜8容量%の濃度である請求項6の処理方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3516251A JP2531558B2 (ja) | 1991-08-17 | 1991-08-17 | ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3516251A JP2531558B2 (ja) | 1991-08-17 | 1991-08-17 | ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06505702A true JPH06505702A (ja) | 1994-06-30 |
JP2531558B2 JP2531558B2 (ja) | 1996-09-04 |
Family
ID=18527563
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3516251A Expired - Lifetime JP2531558B2 (ja) | 1991-08-17 | 1991-08-17 | ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2531558B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH072647A (ja) * | 1991-10-02 | 1995-01-06 | Ocular Res Of Boston Inc | ドライアイの治療法及び溶液 |
WO2004093882A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Advanced Medicine Research Institute | 眼に適用する疾患治療剤 |
JPWO2004091630A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2006-08-17 | 株式会社最先端医学研究所 | 眼に適用する疾患治療剤 |
WO2006132033A1 (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Pola Chemical Industries Inc. | 新規トリテルペン酸誘導体及びそれを含有してなる皮膚外用剤 |
-
1991
- 1991-08-17 JP JP3516251A patent/JP2531558B2/ja not_active Expired - Lifetime
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---|---|
JP2531558B2 (ja) | 1996-09-04 |
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