JPH03133925A - コラーゲン含有眼科用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、コラーゲンを含有する眼ｆ＋　ｔｌ剤の分野
、さらに詳しくは、ｆｆ１１１乳類（ｍａｍｍａｌ　１
ａｎ）のＨＤ□）温度（３２℃〜４２℃）より低い温度
においては流動可能な液体であって哺乳類の眼への投与
後にはゲル化した持続放出性マトリックスを形成する上
記製剤の分り！Ｆに関Ｊ−る乙のである。

〈従来の技術〉 一般に眼科製剤は活性化合物および種々の眼科学的に許
容し得る賦形剤を含有し、溶液、軟こう、°す３液等の
形をとる。叫１Ｆ学的に許容し１辱る賦形剤は眼に対し
非刺激的てなくてはなら４゛、かつ活性成分が血液−水
関門を通過し、そして／または呼々の目の基礎構造を経
てこれが薬理学的に活性となる部位へ拡散するのを妨げ
てはならない。

賦形剤は、浸透圧調節剤、保存剤、界面活性剤、緩衝系
、キレート試薬、粘度調節剤およびその他の安定化剤を
包含し得る。眼科製剤は無菌でなければならず、また、
らし複数回投与を意図するならば有効な抗菌剤と共に保
存仕ねばならない。

英国特許第１５５６０９７号（１９７９年１１月２１日
公開）はコラーゲンを含有する持続放出性眼科用薬剤を
開示している。この製剤はＩ　Ｐｉまたはそれ以上の眼
科用薬物を、可溶化したコラーゲンまたはコラーゲン「
繊維」分散物中に含有している。この製剤はコラーゲン
ロッドとして眼に適用される。

英国特許第１３８６８６．１号（１９７５年３月１２日
公開）は、局所投与に有用な微結晶コラーゲン含有薬用
組成物を開示している。開示された眼科用物質は眼に局
所的に投与される時持続時間が延長するとされている。

このコラーゲンは組成物を粘稠化して本質的に一定の粘
度を表わすゲルとする。この粘稠化した組成物またはゲ
ルが眼に適用される。

米国特許第４７１３４４６号は、生理学的温度（３２〜
４８°Ｃ）でより粘性の減少する（より液化する）粘弾
性を有するコラーゲン溶液を記載している。

アメリカン・ジャーナル・オブ・オフタルモロノー（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｐｈｔｈａ
ｌｍｏｌｏｇｙ）第１０６巻、２７９〜２８１頁（１９
８８年９月）は、眼科用持続放出ドラッグ・デリバリ−
・システムとしての市販のコラーゲン角膜被覆物の用途
を記載している。この（ｆ１膜肢覆物は前らって製造さ
れており、コンタクトレンズと同様の方法で挿入する。

サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第１６・１巻１２８２〜
１２８３頁（１９６９年６月）の論文は硝子体の代替物
として使用するための透明なコラーゲンゲルの製造を記
載している。この論文中のゲルは眼内部に注射されろ。

欧州特許出願公開第３０６９８４号は、眼科学的に有効
な量の非ステロイド系抗炎症薬、ならびに四吸アンモニ
ウム系保存剤および非イオン性エトキシ化アルキルフェ
ノール系界面活性剤より構成される保存剤系、ならびに
水性媒質からなる安定で透明な抗菌学的に有効な眼科用
製剤を開示している。この出願はコラーゲンの使用およ
び持続放出性眼科用製剤のいずれをも開示していない。

〈発明か解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段〉 伝統的な眼科用溶液中での薬物の眼への局所投与は薬物
の多大な損失を産む。現行の眼科用溶液は一般に慣例の
溶液投与形態で製剤化されている。

このような溶液での投与方法では１日に３ないし・１回
の適用が必要である。眼の薬物吸収および持続時間を改
善するためにとられてきた１つの試みは、眼の排液速度
を低下さ仕ることてある。こ、！１は軟こうまたはゲル
等の粘性媒質を使用ずろことにより達成し得る。予め調
製されたゲルは持続放出性をもたらすことかできろか、
１１「Ｉらって規定されたこの剤型は、眼かその存在に
対し適応せねばならないため不快であることがある。か
かる不快さによって、投薬指示に対する患者の順守率が
低下することとなり得る。流動可能な液体として眼に投
与され、眼と接触した後に持続放出性ゲルを形成する１
日１回投与のための持続放出性眼科用製剤を開発する必
要性が今なお存在する。

〈発明の構成〉 本発明の第１の目的は、非ステロイド系抗炎症薬および
コラーゲンゲル化剤を含有する水性眼科用製剤を記載お
よび開示することにある。かかる製剤の利点は、これが
哺乳類の眼の温度（３２°Ｃ〜４２℃）以下では流動可
能な液体であり、眼に適用された後に持続放出性軟ゲル
を形成することである。ゲル化された薬剤の持続放出性
は、この薬剤が１日１回またはこれ以下の頻度で投与で
きることを０味する。

本発明のらう１つの目的は、目の疾病または炎症の過程
に付随らしくは関連する状態、中てら特に緑内障、のう
様黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性′＆Ｉ膜症および結
膜炎、まｆ二は眼の手術らしくは眼の損傷に起因するあ
らゆる外傷の処置に有用であって１、不都合な免疫学的
または炎症効果を表わさない製剤を提供することである
。

本発明のもう１つの目的は、非ステロイド系抗炎症薬の
ための眼科用温度感受性ゲル化可能な系であって、この
系は哺乳類の眼の温度（３２°Ｃ〜４２℃）より低温で
系が流動可能な液体であるような濃度のコラーゲンゲル
化物質および哺乳類の眼に投与した後のゲル化した持続
放出性マトリックスを含むものである。

これらのおよびその他の本発明の目的は、以下により完
全に開示される本組成物、製造および用途の詳細を読む
時、当業者にとって明らかとなるであろう。

く定義〉 本明細書中使用される単数形「ａ」、ｒａｎＪおよびｒ
ｔｈｅＪは、文中別途明確に指定しない限り複数の表示
をも包含することに留αされねばならない。

したがって、例えば「コラーゲンゲル化物質」という呼
称はかかる物質の混合物を包含し、ｒ　Ｎ　Ｓ　ＡＩＤ
Ｊという呼称はかかるＮ５ＡＩＤの混合物の呼称を包含
し、「投与方法」という呼称は当業者に知られる１種ま
たはそれ以上の異なる投与方法を包含する。

本明細書中使用される語ｒＮｓＡＩＤＪは、眼科学的に
許容し得る非ステロイド系抗炎症薬を意味し、その異性
体、エステルおよび薬学上許容し得る塩を包含する。Ｎ
５ＡＩＤの例はケトロラク、インドメタシン、フラルビ
プロフエン、ジクロフェナク、およびスプロフェンを包
含し、その異性体、エステルおよび薬学上許容し得る塩
を含む。最も好ましいＮ５ＡＩＤはケトロラク・トロメ
タミンである。「ケトロラク・トロメタミン」は２−ア
ミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンツ
オール塩としての（±）−５−ベンゾイル−１゜２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−ビロール−１−
カルボン酸化合物を意味し、また（±）５−ベンゾイル
−２，３−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−ピロリノン−１−カルボ
ン酸および２−アミノ−２（ヒドロキシメチル）−１，
３−プロパンジオール（ｌ・ｌ）としても知られ、以下
の構造式を有するＮ５ＡＩＤは本発明中で有用であるた
めに本製剤中で完全に可溶性である必要はない。

本明細書中使用される語「コラーゲン」は、ヒドロキシ
プロリン、グリシン型蛋白、結合組織および骨の主要Ｈ
機構成成分を色味する。本発明中有用なコラーゲンは、
Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ眼科用製剤中に存在する時咄乳類の
眼の温度（３２℃〜４２℃）より低温で流動可能な液体
を形成し、かかるコラーゲン含有製剤が哺乳類の眼に適
用された後にゲルを形成するものである。本発明におい
て有用であるとして示される２種のコラーゲンは、コラ
ーゲン・コーポレーション（パロ・アルド、カリフィル
ニア在）の販売するビトロゲンｌ　ＯＯ（Ｖ　ｉｔｒｏ
ｇｅｎｌｏｏ、商標）およびシメソクス・メディカル（
フレーザー、ベンノルバニア在）の販売ずろシミツトＳ
（Ｓｅｍｅｄ　Ｓ、商標）である。ビトロゲン１００（
商標）は０．０１２ＮＨＣ１に溶解したペプシン可溶化
精製牛皮膚コラーゲンの滅菌溶液として販売されている
。シミツトＳ（商標）は新鮮な牛の皮から抽出された凍
結乾燥コラーゲン粉末として販売されている。

「コラーゲンゲル化物質」とは、哺乳類の眼の温度（３
２℃乍４２°Ｃ）より低い温度では当該眼科用製剤の流
動性に影響を与えないが、この製剤を眼に投与した後に
この製剤に対し持続放出性ゲルへの変化を引き起こす、
温度感受性コラーゲン物質である。このコラーゲンは（
１）眼科学的に許容し得るものでなければならず、（２
）保存に際し時間を経ても安定でなければならず、そし
て（３）投与される薬物と有害な相互作用をするもので
あってはならない。

不明＠書中使用される語ｒａ　量Ｊとは、記載されてい
る機能を達成す４ｆこめに充分な量を添加すること、例
えば溶液を所望の容量（即ち１００％）にすることをα
味する。

本明細書中使用される語「処置」または「処置する」と
は、哺乳類における疾病および／または状態の処置を意
味し、 （１）疾病の臨床症状を引き起こす疾病および／または
状態の発展を防止すること、 （１１）疾病および／または状態の阻害であって臨床症
状の発展を阻止すること、そして／または（ｉｉｉ　）
疾病および／または状態の軽減であって臨床症状を緩解
させることを含む。

本明細書中使用される語「有効な量」とは、処置される
疾病状態の処置を提供するに充分な用量を叡味する。こ
れは患者、疾病および実施される処置により異なる。

本明細書中使用される語［抗菌上有効なＪとは、投与前
の製剤の安定性をさし、微生物パネルに施された米国局
方抗菌ヂャレンジに抵抗する能力を意味する。

本明細書中使用される語「安定化する」とは、製剤をそ
の最小妥当貯蔵期間、例えば少なくとも１年間、相対的
に不変の濃度に、かつ抗菌上有効に保つことをα味する
。

本明細書中「ゲル」は、少なくとも１つの成分を有する
半固体および固体系であって濃縮された（Ｃｏｎｄｅｎ
ｓｅｄ）　ｌ　ｕの塊体からなり液体の浸透する系を包
含する。この語は、液体に富みそれ自身しばしばゼリー
と称され、当該ゲルの液体成分が水である水性ゲルを含
む凝集性ゲルマトリックスを包含する。

〈製剤〉 本発明の製剤化組成物は、眼科的処置に有効な債の非ス
テロイド系抗炎症薬、四級アンモニウム系保存剤、安定
化できる量の非イオン性エトキシ化アルキルフェノール
系界面活性剤、キレート化試薬、浸透圧調節剤、緩衝剤
、ならびに粘度調節剤および他の水性媒質中の安定化剤
のごときその他の成分、ならびに当該製剤が哺乳類の眼
の温度またはそれ以下、即ちく３２℃においては流動可
能な液体であって哺乳類の眼に投与した後はゲル化した
マトリックスであるような濃度のコラーゲンゲル化物質
を含む。最終的な製剤は、この製剤が哺乳類の眼に投与
されるまではコラーゲンかゲル化しないようなＩ）Ｈお
よびイオン強度を持たねばならない。

本発明のもう１つの態様においては、本製剤は眼科掌上
許容し得る薬物としてＮ５ＡＬＤのみ、または第２の活
性物質と組み合わせたＮ５ＡＩＤを含み、その各々が眼
科的処置に有効な量で存在する。

眼科用溶液および懸澗液は典型的には油性媒質ではなく
水性媒質を含む。眼用製剤は無菌でなければならず、ま
た、もし複数回投与を意図するならば抗菌上有効でなけ
ればならない。この製剤は好ましくは最小妥当保存期間
、例えば少なくとも６箇月間、好ましくは１〜２年間ま
たはそれ以上の間抗菌的に有効である。本発明の製剤に
使用される成分は典型的には市販品を入手可能であり、
または当業者に容易に知られる方法によって製造できる
。したかって本発明に係る製剤の製造は本明細書を読ん
だ時点で当業者にとって可能となる。

本発明に係る眼科用製剤は、有効量、例えば０゜００１
％〜ＩＯ％重量／容量１好ましくは０．００１％〜５％
重Ｑ／容量１最ら好ましくは０．００５％〜１％の非ス
テロイド系抗炎症薬を含有する。非ステロイド系抗炎症
薬（ＮＳＡＩＤ）の量は、その製剤および８図される疾
病の状態に応じて変わる。溶質の総濃度は、可能ならば
、得られた溶液か涙液と等張であり（これは絶対に必須
ではなしり、かつ６〜８の範囲のｐ）（を有するような
濃度であるへきである。

本発明に係る製剤は上記成分をおよそ以下の範囲内で混
合しｆコ溶液として製造する 成　　　分　　　　　　　　　　　　量コラーケ゛ンケ
′を化物質　　　　　　　０．０１％〜２０．ｏ、ｏｓ
重量／容量活性物質￥　　　　　　０００１％〜１０．
０５重量／容量保存剤　　　　　　　　０００１へ〜１
０％重量／容量界而活外削　　　　　　０００１♂〜１
．０％重Ｑ／容量緩衝剤　　　　　　　　００３％〜３
．０％重量／容量浸透圧調ｌｉ？ｉ剤　　　　　０．０
３％〜３０％重量／容量硫酸ナトリウム（ｔｌｒ（水）
００７％〜７．０％重量／容１その他の賦形剤　　　　
θ％〜１０．０％重爪／容量Ｉ　ＮＮａＯＨまたはＩＣ
！溶液　適量加えてｐＨ７，４±０５に調節する 精製水　　　　　　　　適量加えて１００％とする＊活
性物質はＮＳＡ　Ｉ　Ｄ単独または抗生物質のような他
の薬物と組み合わけたＮ５ＡＩＤのごとき任意の薬学的
に活性な薬物とすることができる。

本発明に係るコラーゲンを含有する水を基礎とする製剤
は、単一の製剤においてｌまたはそれ以上の薬物を持続
放出させることができる。

キレート試薬、抗酸化剤または粘度調節剤のような所望
による賦形剤を使用することができる。

キレート試薬を使用する場合は０．０１％〜１．０％重
量／容量を用いる。抗酸化剤を使用する場合よ０．０５
％〜１．０％重量／容量を用いる。粘度Ａ１１ｉ７剤を
使用する場合はＯＩ％〜２０％重量／容量を用いる。

本発明の実施に有用なＮ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄは、例えばケ
トロラクＵおよび、ウォーターベリー（Ｗ　ａｔｅｒｂ
ｕｒｙ）に対し付与された米国特許第４４５４１５１号
（１９８４年６月１２日登録。その関連部分は参考のた
め本明細書中に記載した。）中、眼科学的に有効である
として記述されているその他の化合物コ、インドメタシ
ン、フラルビブロフェン、ジクロフェナク、およびスプ
ロフエンを含み、それらの異性体、エステルおよび薬学
上許容し得る塩を含む。

本発明の製剤において有用な保存剤は、臭化セチルトリ
メチルアンモニウム、塩化セチルピリンニウムおよび好
ましくは塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）のような四級
アンモニウム系化合物を包含する。

本発明に係る製剤において非イオン性外削活性剤が有用
であることが見出されている。本発明に係る界面活性剤
は以下の構造を有するエトキシ化アルキルフェノール系
外削活性剤であるＲ　　Ｃ５Ｈ−（ＯＣＨｔＣＨ２）ｎ
ｏ　　Ｈ［式中、ｎは平均値３０〜５０を有し、Ｒは炭
素原子７〜１０個をａするアルキルであるコ有用なエト
キシ化アルキルフェノール類はオクトキシノール３０、
オクトキシノール４０、ツノキンノール−３０、ノノキ
シノール−４０、およびノノキシノール−５０を包含す
る。オクトキシノール４０は商品名イゲパルＣＡ３９７
（商標、オクトキシノール４０の７０％水溶液）のもと
でＧＡＦによって製造、販売されており、最も好ましい
非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系界面活性剤
である。

本発明の製剤に有用なキレート試薬は、８−ヒドロキン
キノリンスルフ１−ト、クエン酸、および好ましくはエ
デト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ　Ｎａｔ）を包含する。

成る条件下では、必須金属イオンを微生物に利用できな
くさせる能力の故にキレート試薬は抗菌作用を増加させ
ろこともでさる。

本発明の製剤に有用な緩衝系は例えばクエン酸塩、硼酸
塩またはリン酸塩に基づく。

本発明の製剤に有用な浸透圧調節剤はデキストロース、
ソルビトール、塩化カリウムおよび／または塩化ナトリ
ウムを包含する。

本発明の製剤において所望により有用な枯文調節剤は、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、およびヒドロキシエチルセル
ロースのようなセルロース誘導体を包含する。

本発明の製剤に有用な所望によるその他の賦形剤は、抗
酸化剤のような安定剤、例えば使用するＮ５ＡＩＤによ
りメタビスルフィットナトリウムおよびアルコルヒン酸
を包含する。

本発明に係る製剤がゲルを形成する場合、薬物が製剤に
可溶である必要はない。不溶の薬物もまたゲル化したマ
トリックスから放出され眼に到達し得る。不溶の薬物が
存在する際には、適用前に液体を振って薬物を液体中に
均一に拡散させねばならない。可溶性薬物は無論しばし
ば使用され、このような製剤は、溶質（例えばＮ５ＡＩ
ＤＳ保存剤、界面活性剤、キレート試薬、および緩衝剤
）を適量の水に溶解し、ｐ＋−ｒを約６〜８、好ましく
は６．８〜８０、最も好ましくは７１に調節し、さらに
水を加えて最終審…を１００％に調節し、この調製物を
当業者に翔られる任意の適当な方法、例えば濾過を用い
て滅菌することによって製造する。薬物が可溶性でなけ
れば、この薬物を可能な限りコラーゲンに分散し、成る
場合には薬物の溶解性を増やすために他の成分を加える
ことか可能であることがある。

本発明に係る保存剤系を加えた眼科用製剤は、少なくと
もこのような製品の最小妥当保存期間の間物理的および
機能的に安定（即ち抗菌的に有効）である。他の活性薬
物の添加は当該薬物がＮ５ＡＩＤの拡散速度に影響を及
ぼさないことを確認するために監視すべきである。

コラーゲン材料の種類および量は、本発明に係る製剤か
ら可能な最良の結果を得るために慎重に選択せねばなら
ない。

与えられたコラーゲンの液体またはゲルの性質は、溶液
の叶■（そのコラーゲンの種類により、ｐＴ−１を上げ
るとコラーゲンをゲル化または液化することができる）
、溶液の温度（これもまたコラーゲンの種類によるが、
温度を上げるとコラーゲンをゲル化または液化できる）
、およびコラーゲン溶液のイオン強度（塩１５度）（や
はりコラーゲンの種類によるが、イオン強度の変化はコ
ラーゲンをゲル化または液化し得る）に依存することが
良く知られている［例えばトリータス・オン・コラーゲ
ン（Ｔｒｅａｔｉｓｅ　ｏｎ　ＣｏｌｌＣｏ１１ａ第１
巻、ケミストリー・オン・コラーゲン（Ｃｈｅｔａｉｓ
ｔｒｙ　ｏｒ　ＣｏｌｌＣｏ１１ａジー・エヌ・ラマチ
ャンドラン編、１９６７年アカデミツク・プレス）およ
びその参考文献１゜当業者は本発明に係るゲル化可能な
眼科用製剤を製造する文脈中、コラーゲン溶液のコラー
ゲン濃度、イオン強度、ｐＨ等に影響する因子が理解で
きるであろう。コラーゲン材料は製剤巾約０．０１〜２
０％重坩／容量、好ましくは０．１〜５％重量／容量の
量で存在することができる。ビトロゲン１００（商標）
のようなコラーゲンについては濃度は好ましくは０．１
〜０５％重量／容量、最も好ましくは約０．２重量／容
量である。シミツトＳ（商標）のようなコラーゲンにつ
いては濃度は好ましくは０．１〜５％重虫／重量／容量
好ましくは約り％重量／容量である。コラーゲンは、そ
の製剤が哺乳類の眼の温度（３２℃〜４２℃）以下では
流動可能な液体で存在し、次いで哺乳類の眼に投与され
た後にその製剤をゲル化させるような型であり、かつそ
のような量で存在せねばならない。コラーゲンは製剤に
温度感受性（１’ｉｌｉ乳類の眼の温度以下で流動可能
な液体であり、眼に投与後はゲルである）を提供し、一
方溶液（製剤）はコラーゲンに適当なｐＨおよびイオン
強度を提供し、その結果コラーゲンは製剤が眼に投与さ
れるまで流動可能な液体で存在し続ける。

く好ましい態様〉 本発明に係る好ましい眼科用製剤は、ゲル化可能なコラ
ーゲン（＠乳類の眼の温度以下では流動可能な液体であ
り、哺乳類の眼に投与された後ゲルに変化する）、眼科
的処置のために有効な量のＮ５ＡＩＤ活性物質、抗菌的
有効量の四級アンモニウム保存剤、エトキシ化アルキル
フェノール界面活性剤、浸透圧調節剤、キレート試薬、
および水性媒質を含む。

本発明において特に好適に作用することが見出された好
ましいコラーゲンゲル化物質は、商品名ビトロゲン＋０
０［商標、コラーゲン・コーポレーション（パロ・アル
ド、カリフォルニア在）により販売コ、およびシミツト
Ｓ［商標、シメックス・メディカル（フレーザー、ベン
ンルバニア在）により販売コの乙とで市販されている。

シミツトＳ（商標）を使用する場合、使用するコラーゲ
ン濃度は下記実施例に示すようにより高い。

本発明の好ましい保存剤は塩化ベンザルコニウム（Ｉ３
ＡＣ）である。

本発明の好ましい界面活性剤は非イオン性エトキシ化ア
ルキルフェノール系界面活性剤、最も好ましくは商品名
イゲバルＣＡ８９７（Ｉｇｅｐａｌ　　ＣＡ３９７Ｍ商
標）のもとで販売されているオクトキンノールｌＩ　Ｏ
である。

本発明の好ましいキレート試薬はエデト酸二すトリウム
である。

好ましい抗生物質はＮ５ＡＩＤの角膜透過性を妨害しな
いようなしのである。トブラマイシンが特に好ましい抗
生物質である。

本発明の好ましい眼科用溶液は、Ｎ５ＡＩＤ１コラーゲ
ンゲル化物質、ベンザルコニウムクロリド、オクトキシ
ノール４０、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、
硫酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含み、第２の
活性物質としてトブラマイシンを含むことができる。こ
の好まし）眼科用溶液は、哺乳類の眼の温度以下では流
動可能な液体製剤を、そして眼に投与された後にはゲル
マトリックスを提供するのに必要なｐＨおよびイオン強
度を持たねばならない。

１つの好ましい眼科用Ｎ５ＡＩＤ溶液は以下の処方を有
する： 成分　　　　　量 コラーゲンゲル化物質　　　　　　　　０．０１％〜ｌ
Ｏ％重ゴｎ／容嵐Ｎ５ＡＩＤ　　　　　　　　Ｏ，０１
％〜５％重量／容量ＢＡＣ（５０％水溶液）　　０．０
１？〜０．５％ｉ重量／容量オクトキンノール４０（７
０％水溶液）０．０１％〜０．５％重量／容徹 Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎ　ａｔ　　　　　　　ｏ、　０５
Ｘ〜１．０％重量／容…塩化ナトリウム　　　　　０．
０３％〜３．０−重量／容猜硫酸ナトリウム（無水）　
　０．０７％〜７．０％重量／容量ＩＪン酸ナトリウム
（二塩基）０．０Ｈ〜３８０％重量／容量Ｉ　ＮＮａ０
ＩｌまたはｌＮｌｌＣｌ　　　適量加えてｐＨ７，４±
０．５に調節する 精製水　　　　　　　　適量加えて１００％とするもう
１つの好ましい眼科用Ｎ５ＡＩＤ／抗生物質溶液は以下
の処方を有する 成分　　　　　量 ｙラ−ケ’ｙ’ｒ”ル化物質　　　　　　　０．Ｏ１％
〜１０％重量／容量Ｎ５ＡＩＤ　　　　　　　　０．０
１％〜５％重量／容量抗生物質　　　　　　　０．ＯＩ
％〜５％重量／容量ＢＡＣ（５０％水溶液）　　０．０
１％〜０５〜重量／容量オクトキンノール４０（７０％
水溶液）０．０１％〜０５％重量／容量 Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎ　ａｙ　　　　　　　Ｏ，ｏｓｓ
〜ｌ　、　ＯＸ重量／容量塩化ナトリウム　　　　　０
．０Ｈ〜３．０−重量／容量硫酸ナトリウム（無水）０
０７％〜７０％重量／容量り酸ナトリウム（二塩基）　
０．０３％〜３．０％重量／容量ｌ　ＮＮａ０ＩＩまた
はＩＮＩＩｃＩ　　　適量加えてｐＨ７，４±０５に調
節する 精製水　　　　　　　　適量加えて１００％とする最も
好ましいのは、コラーゲンゲル化物質が、当該製剤が哺
乳類の眼の温度より低い温度（即ち３２℃またはこれ以
下）で流動可能な液体であり、−滴ずつ投薬でき、かつ
哺乳類の眼（３２℃〜４２°Ｃ）に投与した後ゲルへの
変化を受けるような型であって、かつそのような量で存
在する、上記処方に係る眼科用溶液である。ゲルの粘稠
性はこれを眼の結膜のうの形状に形作り、なおかつ涙液
によって容易に眼から洗い流されるのを防ぐ。このゲル
の非流動的粘度は優れた持続放出性ドラッグ・デリバリ
−・システムをもたろす。さらにコラーゲンは眼と接触
させて適用でき、かつａ害な免疫学的または炎症効果を
表わさない。

〈用途および投与〉 本発明は、持続放出能力を持つコラーゲン含有眼科製剤
および哺乳類における眼科疾病の処置に打開な方法を目
的とする。本発明に係る製剤のＮ５ＡＩＤは、特に緑内
障、のう様黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症およ
び結膜炎を含む炎症０過程に起因、関連らしくは付随し
て起こる疾病、または眼Ｉｆ手術らしくは眼の損傷に起
因するあらゆる外１ｕの処置に使用される。

本発明方法は治療的かつ予防的である。眼に投与された
後に形成されるゲル化した製剤は、このゲルマトリック
スから眼へと薬物を持続放出させるマトリックスを提供
する。この持続放出性という特徴はＩ　ＥＩ　１回投与
を可能にするものであり、したがって；ＪＸ台の投薬指
示に対する服従をより大きくする。Ｎ５ＡＩＤが例えば
手術前または外傷直後、即ち炎症が進行する前に適用さ
れる時、これは炎症の進行を防止４−る。Ｎ　Ｓ　Ａ　
ｒ　Ｄが記載した眼科疾小のいずれかに罹患している眼
に直接適用される時、これは既に進行した炎症過程を抑
制する。

本発明の製剤かトブラマイシンのような抗生物質を含有
する時、本製剤は細菌感染を排除し、モして／または防
止する際に有用な抗菌的性質をも有する。

眼科用溶液製剤は典型的には眼に局所適用または眼球お
よび眼瞼の間の間隙（結膜のう）に点眼することによっ
て投与する。本発明の製剤は、点眼器から眼に１滴ずつ
容易に投薬できるようｌ１ｉｌｉ乳類の眼の温度以下の
温度では流動可能な液体であり、眼に投与の後にゲルへ
の変化を受ける。このゲルマトリックスは眼の結膜のう
中に捕捉されたままとなり、ここでゲルが徐々に溶解し
てゲルから眼へと活性薬物または活性薬物類の持続放出
をもたらす。

投与量のレベルは熱論、使用するＮ５ＡＩＤ。

点眼薬の濃度、患者の状態、および処置に対する個々の
反応に依存する。典型的な投薬範囲は１日につき活性成
分を含有する製剤約２〜ｌＯ滴、好ましくは２〜５滴と
なるであろう。この製剤がＯ６５％重量／容量のケトロ
ラクトロメタミンを含有するならば、存在するケトロラ
クトロメタミンの量は０．０５〜０．２５ｘｇ、好まし
くは０．０５〜０．１３１Ｒ９である。この製剤が０．
３％重量／容量のトブラマイシンを含有するならば、存
在するトブラマイシンの量は０．０３〜０．１５ｍ９、
好ましくは０．０３〜０．０８ｍ９である。

より詳細な一般的眼科用製剤の議論、その製造および投
与についてはレミントンズ・ファーマシューティカル・
サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕＬｉｃａｌ　Ｓ　ｃｉｅｎｃｅｓ）第１５版１４
８９〜＋５０４頁（１９７５年）を参照されたい。

この製剤を例えば前述の例に従って製造し、これらを滅
菌容器中に封入し、これらの製剤を１箇月後そして再度
６箇月後に色、質感または光透過性の変化を観察するこ
とにより、本発明に係る製剤の物理的安定性を測定する
ことができる。実質上不変のままである溶液は安定であ
ると考えられる。

本発明に係る製剤の保存剤の効力は、この製剤を例えば
下記の実施例に従って製造し、米国局方抗菌チャレンジ
に付すことによって測定する。

本発明の製剤は上記の方法に従って試験した場合、保存
剤の有効性を立証するものである。

〈試験〉 本発明の溶液のような眼科用製剤は、これらが最初に製
造された時および定められた期間の後（例えば２年後）
の両時点において、典型的には物理的安定性、化学的安
定性および保存剤の効力について試験する。これらは眼
の中で良好に許容されることが証明されるならば一般に
安全かつ臨床上許容できると考えられる。

物理的安定性は、定められた期間の経過後に溶液を観察
することによって測定する。溶液は、許容限度内でその
外観（例えば色および透明度）が変化せず、かっｐＨが
一定であれば物理的に安定であると考えられる。化学的
安定性は、その活性成分、保存剤および賦形剤か定めら
れた期間の後に変化していないことを確認するための、
常套的な溶液の化学分析を含む。

この製剤の保存剤の効力は米国局方記載の方法によって
試験するが、これに従って溶液に微生物のパネルをヂャ
レンジし、与えられた微生物がその中で生存するか否か
について決定する。

〈実施例〉 当業台が本発明をより明確に理解し実施できるよう以下
の実施例をあげる。これらは本発明の範囲を限定するも
のではなく単にその例示および代表としてみなされるへ
きである。

実施例１ 本実施例は眼科的投与のための薬剤およびその製造を例
示するものである。

Ａ、Ｎ５ＡＩＤはケトロラクトロメタミンでありコラー
ゲンゲル化物質はビトロゲン＋００（商標）である 成分　　　　　　量 ビトロゲン１００（商標）ｏ、２％重債／容漬ｉト【Ｉ
ラフ・）＋＋メタミン　　　　　　　　　　　　　　　
　０．５０５重虫重量／容量　Ａ　Ｃ（５０％水溶液）
　　　　　０．０２’ｊ重量／容量オクトキンノール４
０（７０％水溶液）０．０１％重徂７容量 ０．ｌＯＸ重ｆｆｌ／容量 ０．３％重量／容量 ０７％重量／容量 ０．３％重量／容量 適量加えてｐＨ７，４ ±０．５に調節する 精製水を加えて１００％容量とする 上記成分を混合し精製水を加えて溶解する。１０（Ｊｔ
Ｑにつきリン酸ナトリウム（二塩基）２，８６９、塩化
ナトリウム２．９８９および硫酸ナトリウム７１ｇを含
有する貯蔵溶液を調製する。オクトキシノール、塩化ベ
ンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを、上記塩
溶液を目的容量のＬ／１０含有し、ＩＮ水酸化ナトリウ
ムを目的容量のｌ／１０含γ了する溶液に溶解する。水
浴中の上記溶液にビトロゲン１００（商標）を目的容量
の８７１Ｏ加え、良く撹拌する。次いでケトロラク・ト
ロメタミンをこの溶液に加える。ｐＨを７．４±０．５
に調節し、１００％容量とするに充分量の精製水を加え
ることＥＤＴ　Ａ　　Ｎａｇ 塩化ナトリウム 硫酸ナトリウム（無水） リン酸ナトリウム（二塩基） ＩＮＮａＯＩＩまたはｌｌＣｌ溶液 により製剤の調整をする。

Ｂ、上に記載のような他のＮＳＡ■Ｄを本実施例の製剤
の製造における活性化合物として使用することができる
。例えば、 成分　　　　　　量 ビトロゲン１００（商標）　　　　　　０．２１％重量
／容量７ラル七゛フ゛ａフェンナトリウム　　　　　　
　　　　　　　０．０３％重量／容責１ＢＡＣ（５０％
水溶液）　　　　　０．０２％重量／容量オクトキシノ
ール４０　　　　０．０１Ｓ重量／容量Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ
　Ｎａｇ　　　　　　　　　Ｏ，ｌＯＸ重量／容量塩化
ナトリウム　　　　　　　０３％重量／容量硫酸ナトリ
ウム（無水）０．７％重量／容量リン酸ナトリウム（二
塩基）０．３％重量／容唯１　Ｎ　ＮａＯＨまたは１１
Ｃ１溶液　　　適量加えてｐＨ７，４±０．５に調節す
る 精製水で１００！（！とする 上記成分を前記Ａ項に記載のごとく混合する。

Ｃ８他のコラーゲンゲル化物質を使用して本実施例の製
剤を製造することができる。例えば、成分　　　　　　
量 シミツトＳ（商標）２．０％重量／容量ケトａプラクト
ａメタミン　　　　　　　　　　　　　　　　０５０％
重ｆｆｔ／容ｆｆ１ＢＡＣ（５０％水溶液）　　　　　
０．ＯＢ重量／容量オクトキシノール４０（７０％水溶
液）０．０１％重量／容量 ＥＤＴＡ　　Ｎａｇ　　　　　　　　　Ｏ，ｌＯＸ重＠
／容量塩化ナトリウム　　　　　　　０３％重虫／容量
硫酸ナトリウム（無水）０．７％重量／容量リン酸ナト
リウム（二塩基）ｏ、３％重量／容量ｌＮＮａＯＨまた
はＨＣＩ溶液　　　適量加えてＩ）８７．４±０５に調
節する 精製水を加えて１００％容量とする 上記成分を前記Ａ項に記載のごとく混合する。

実施例２ 本実施例は眼科的投与のための薬剤を例示するものであ
る。

Ａ、Ｎ５ＡＩＤはケトロラクトロメタミンでありコラー
ゲンゲル化物質はピトロゲン＋００（商標）である。

成分　　　　　　徹 ビトロゲン■００（商標）０．２％重重量／容量ケトプ
ラクトロメタミン　　　　　　　　　　　　　　　　０
．５０％重量／容１ＢＡＣ（５０％水溶液）　　　　　
０．０１％重量／容量オクトキノノール４０（７０％水
溶液）００２％重量／容量 Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎａｔ　　　　　　　　　０．２Ｂ
重量／容量塩化ナトリウム　　　　　　　０．３％重量
／容量硫酸ナトリウム（無水）０．７％重量／容量リン
酸ナトリウム（二基ｙ；）　　　０．３％重爪／容量Ｉ
　ＮＮａ０ＩＩまたはｌｌＣｌ溶液　　　適量加えてｐ
　［（７、４±０．５に調節する 精製水を加えて１００ＴＲｆ２とする 上記成分を前記実施例１Δに記載のごとく混合する。

Ｂ、Ｎ５ＡＩＤはケトロラクトロメタミンでありコラー
ゲンゲル化物質はシミツトＳ（商標）である。

成分　　　　　　Ｍ ノミッｌ”　Ｓ　（商標）２．０％重量／容バ１クトロ
ラグ・トａメタミン　　　　　　　　　　　　　　　　
０．５０％重量／容ｆｆ１ＢＡＣ（５０％水溶液）　　
　　　０．０１％重量／容量オクトキシノール４０（７
０％水溶液）０．０２％重量／容量 ＥＤＴＡ−Ｎａ２Ｏ，２０％重量／容量塩化ナトリウム
　　　　　　　０．３％重量／容量硫酸ナトリウム（無
水）　　　　０７％重Ｍ／容量リン酸ナトリウム（二塩
基）０．３％ ｌＮＮａ０１１またはｌｌＣｌ溶液　　　適量加えてｌ
）［−ｒ７．４±０．５に調節する 精製水を加えて１００ｉｄとする 上記成分を前記実施例ＩＡに記載のごとく混合する。

Ｃ１上に記載のような他のＮ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄを、本実
施例の製剤の製造における活性化合物として使用するこ
とができる。

実施例３ 本実施例は眼科的投与のための薬剤の製造を例ホするも
のである。

Ａ、成分　　　　　量 ビトロゲン１００（商標）０．２％重量／容量ケトロラ
ク・ト０メタミン　　　　　　　　　　　　　　　　０
．５０τｍ８１／Ｓｍトブラマイシン　　　　　　　０
．３０％重量／容量ＢＡＣ（５０％水溶液）　　　　　
０．０２％重量／容量オクトキシノール４０（７０％水
溶液）０．０１％重量／容量 ０、ｌＯ％重量／容量 ０．３％ ０．７％重量／容量 ０．３％ 適量加えてｐＨ７，４ ±０．５に調節する 精製水を加えてｌｏＯ肩ｃとする。

上記成分を前記実施例ＩＡに記載のごとく混合する。

Ｂ、　ｆｆ、分　　　　　遣 ビトロゲン１００（商標）　　　　０．２１〜重量／容
量ケトロラク・ト０メタミン　　　　　　　　　　　　
　　　０．５０％重量／容量トブラマイシン　　　　　
　　０．３０％重量／容量ＢＡＣ（５０％水溶液）　　
　　　、０．０１！’Ｇ重量／容量Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　
Ｎａｔ 塩化ナトリウム 硫酸ナトリウム（無水） リン酸ナトリウム（二塩基） ＩＮＮａＯＨまたはＨＣＩ溶液 オクトキシノール４０（７０％水溶液）０．０１％重量
／容量 Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　Ｎ　ａｖ　　　　　　　　　Ｏ，２
Ｂ重量／容量塩化ナトリウム　　　　　　　０．３％重
量／容量硫酸ナトリウム（無水）０．７％重量／容量リ
ン酸ナトリウム（二塩基）０５３％重工／容量ｌＮＮａ
ＯＨまたはＨＣＩ溶液　　　適量加えてｐＨ７，４±０
．５に調節する 精製水を加えて１００Ｒρとする 上記成分を前記実施例ＩＡに記載のごとく混合する。

Ｃ８他のＮ５ＡＩＤおよび抗生物質を本実施例の製剤の
製造における活性化合物として使用できる。

Ｄ、上に記載されるような池のコラーゲンゲル化物質を
本実施例の製剤の製造に使用することができる。

実施例４ 本実施例はＮ５ＡＩＤケトロラクトロメタミンを含有す
る眼科的投与のための薬剤の製造を例示するものである
。

成分　　　　　量 ビトロゲン＋００（商標）　　　　０．２１Ｘ重量／容
量ケトロラク・トロメタミン　　　　　　　　　　　　
　　　　２．０％重石＆／　容ｆｎＢＡＣ（５０％水溶
液）　　　　　０．０１％重量／容量オクトキシノール
４０　　　　０．０２ｇ重量／容量Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　
Ｎａｇ　　　　　　　　　Ｏ，２０！４重量／容量塩化
ナトリウム　　　　　　　０．３％重量／容量硫酸ナト
リウム（無水）０．７％重量／容１リン酸ナトリウム（
二塩基）０．３％重憧憬／容量ｌＮＮａＯＨたはＨＣＩ
溶液　　　適量加えてｐＨ７，４±０．５に調節する 精製水を加えて１００ｘρとする 上記成分を前記実施例ＩＡに記載のごとく混合する。

上に記載されるような他のＮ５ＡＩＤを本実施例の製剤
の製造における活性化合物として使用することができる
。

上に記載されるような他のコラーゲンゲル化物質を本実
施例の製剤の製造に使用することができ実施例５ アラキドン酸ナトリウムの局所投与に起因する眼の炎症
に及ぼす本発明に係る製剤の効果体重が２．３および５
　、０　ｋｇの間の（ＮＺＷ）ＳＰＦウサギを使用した
。各製剤を評価するために６羽のウサギを使用した。各
製剤について５０μｇの製剤を一方の眼に適用し、被験
物質を除く全ての成分を含有する媒質（５０μＱ）を反
対側の眼に適用した。

下記の表に示されるような薬物投与後の定められた時間
に０．５％アラキドン酸ナトリウム５０μρを両眼に適
用した。アラキドン酸ナトリウム溶液は、アラキドン酸
ナトリウム［シグマ（Ｓ　ｉｇｍａ）］５Ｒ９を入れた
アンプルに０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７
，４）１．Ｏｘρを添加することにより投与直前に調製
した。アラキドン酸ナトリウムの適用および炎症の採点
を被験製剤または媒質の投与後下記の表に規定した時間
において行なった。

眼への投薬は、投薬に責任を持ち採点には関わらない人
によって無作為に行なった。採点を実行する人はどの眼
が被験製剤を受は入れたのか知らなかった。使用した採
点方法は以下の通りである眼瞼の閉鎖　　　　　　結膜
浮腫（結膜の浮腫）０　開眼　　　　　Ｏなし １　１／３閉眼　　　　ｌ　わずか（かろうじて認識で
きる） ２２／３閉眼　　　２　中等度（明らかな浮腫）３　完
全に閉眼　　３　著しい（極めて著明な浮腫） このデータは統計学的有意性を決定するために対応試料
ウィルコクスン符号付順位検定（ｐａｉｒｅｄｓａｍｐ
ｌｅ　Ｗｉｌｃｏｘｅｎ　ｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋ　ｔ
ｅｓｔ）を用いて分析した。

眼瞼閉鎖 製　剤　　　　　平均値上標準誤差 媒質　　　　　　　　　３．０±０．００．５％ＫＴ＊
／Ｓ＊＊　、４時間　　１．３±０２注１）媒質　　　
　　　　　　３．０±０．０結膜浮腫 平均埴土標準誤差 ２．７±０２ １．５±０２注１） １８±０３ ０．５％ＫＴ＊／Ｓ＊＊　、２４時間　１．２±０．３
注１）　　　１．２±０媒質　　　　　　　　　２．７
±０．２　　　　２．０±００．５ＳＫＴ＊／Ｖ＊＊＊
、２４時間　１．５＋０．２　　　　１．７＋０注１）
対応する媒質／対照の平均値に比較してｐく０．０５の
平均値（ウィルコクスン統計）＊　ＫＴ−ケトロラク・
トロメタミン；実施例１に従って製造された製剤 ＊＊　Ｓ＝シミツトＳ（商標）コラーゲンゲル化物質 ＊＊＊Ｖ＝ビトロゲン＋００（商標）コラーゲンゲル化
物質 本発明をその特定の態様について記載してきたが、本発
明の真の精神および範囲を逸脱することなく種々の変化
を施しかつ同等の物で置換することができることが当業
者により理解されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、眼科的処置に有効な量の薬学上許容し得る非ステロ
   イド系抗炎症薬、四級アンモニウム系保存剤、安定化量
   の非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系界面活性
   剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、キレート試薬、所望による
   賦形剤、および水性媒質からなる眼科学的に許容し得る
   薬剤において、当該製剤が哺乳類の眼の温度（３２℃〜
   ４２℃）より低い温度では流動可能な液体であり、哺乳
   類の眼への投与後にはゲル化した持続放出性マトリック
   スへの変化を受けるような量でコラーゲンが存在する、
   コラーゲンゲル化物質を含むことからなる改善。 ２、非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系界面活
   性剤がオクトキシノール４０である請求項１に記載の眼
   科学的に許容し得る水性製剤。 ３、四級アンモニウム系保存剤が塩化ベンザルコニウム
   である請求項１に記載の眼科学的に許容し得る水性製剤
   。 ４、薬学的に活性な非ステロイド系抗炎症薬が、ケトロ
   ラク、インドメタシン、フラルビプロフェン、ジクロフ
   ェナク、およびスプロフェン、ならびにそれらの異性体
   、エステル、ならびに薬学上許容し得る塩からなる群よ
   り選ばれる請求項１に記載の眼科学的に許容し得る水性
   製剤。 ５、当該非ステロイド系抗炎症薬がケトロラク・トロメ
   タミンである請求項４に記載の眼科学的に許容し得る水
   性製剤。 ６、コラーゲンゲル化物質がビトロゲン１００（商標）
   およびシミッドＳ（商標）から選ばれる請求項１に記載
   の眼科学的に許容し得る水性製剤。 ７、コラーゲンゲル化物質がビトロゲン１００（商標）
   である請求項６に記載の眼科学的に許容し得る水性製剤
   。 ８、ＮＳＡＩＤ０．００１％〜１０．０％重量／容量、
   コラーゲンゲル化物質０．１％〜２０．０％重量／容量
   、四級アンモニウム系保存剤０．００１％〜１．０％重
   量／容量、非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系
   界面活性剤０．００１％〜１．０％重量／容量、エデト
   酸二ナトリウム０．０５％〜０．２％重量／容量、塩化
   ナトリウム０．０３５〜３．０％重量／容量、硫酸ナト
   リウム（無水）０．０７％〜７．０％重量／容量、リン
   酸ナトリウム（二塩基）０．０３％〜３．０％重量／容
   量、１ＮＮａＯＨまたはＨＣｌ溶液ｐＨ７．４±０．５
   に調節するのに適当な量、 精製水１００％とするのに適当な量、 からなる眼科学的に許容し得る水性持続放出性製剤。 ９、当該コラーゲンゲル化物質がビトロゲン１００（商
   標）である請求項８に記載の眼科学的に許容し得る水性
   持続放出性製剤。 １０、ケトロラク・トロメタミン０．５０％重量／容量
   、ビトロゲン１００（商標）０．２１％重量／容量、塩
   化ベンザルコニウム（５０％水溶液） ０．０２％重量／容量、 オクトキシノール４０（７０％水溶液）０．０１％重量
   ／容量、エデト酸二ナトリウム０．１０％重量／容量、
   塩化ナトリウム０．３％重量／容量、 硫酸ナトリウム（無水）０．７％重量／容量、リン酸ナ
   トリウム（二塩基）０．３％重量／容量、１ＮＮａＯＨ
   またはＨＣｌ溶液ｐＨ７．４±０．５に調節するのに適
   当な量、 精製水１００％とするのに適当な量、 からなる請求項９に記載の眼科学的に許容し得る水性持
   続放出性製剤。 １１、眼科疾病に罹患する哺乳類に請求項１に記載の製
   剤の有効量を投与することからなる眼科疾病の処置方法
   。 １２、当該製剤が、 ケトロラク・トロメタミン０．５０％重量／容量、ビト
   ロゲン１００（商標）０．２１％重量／容量、塩化ベン
   ザルコニウム（５０％水溶液）０．０２％重量／容量、
   オクトキシノール４０（７０％水溶液）０．０１％重量
   ／容量、エデト酸二ナトリウム０．１０％重量／容量、
   塩化ナトリウム０．３％重量／容量、 硫酸ナトリウム（無水）０．７１％重量／容量、リン酸
   ナトリウム（二塩基）０．２８６％重量／容量、１ＮＮ
   ａＯＨまたはＨＣｌ溶液ｐＨ７．４±０．５に調節する
   のに適当な量、 精製水１００％とするのに適当な量、 からなる請求項１１に記載の眼科疾病を処置する方法。 １３、系が哺乳類の眼の温度（３２℃〜４２℃）より低
   い温度では流動可能な液体であり哺乳類の眼に投与され
   た後にはゲル化した持続放出性マトリックスであるよう
   な濃度のコラーゲンゲル化物質、四級アンモニウム系保
   存剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、キレート試薬、所望によ
   る賦形剤、および安定化する量の非イオン性エトキシ化
   アルキルフェノール系界面活性剤を含む、非ステロイド
   系抗炎症薬のための眼科用温度感受性ゲル化可能な系。 １４、製剤が哺乳類の眼の温度（３２℃〜４２℃）より
   低い温度では流動可能な液体であり、眼への投与後には
   ゲル化した持続放出性マトリックスへの変化を受けるよ
   うな量でコラーゲンが存在する、眼の疾病の処置におけ
   る使用のための非ステロイド系抗炎症薬を含有する持続
   放出性眼科製剤の製造のためのコラーゲンゲル化物質の
   用途。