JPH03133925A - コラーゲン含有眼科用製剤 - Google Patents
コラーゲン含有眼科用製剤Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
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- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、コラーゲンを含有する眼f+ tl剤の分野
、さらに詳しくは、ff111乳類(mammal 1
an)のHD□)温度(32℃〜42℃)より低い温度
においては流動可能な液体であって哺乳類の眼への投与
後にはゲル化した持続放出性マトリックスを形成する上
記製剤の分り!Fに関J−る乙のである。
、さらに詳しくは、ff111乳類(mammal 1
an)のHD□)温度(32℃〜42℃)より低い温度
においては流動可能な液体であって哺乳類の眼への投与
後にはゲル化した持続放出性マトリックスを形成する上
記製剤の分り!Fに関J−る乙のである。
〈従来の技術〉
一般に眼科製剤は活性化合物および種々の眼科学的に許
容し得る賦形剤を含有し、溶液、軟こう、°す3液等の
形をとる。叫1F学的に許容し1辱る賦形剤は眼に対し
非刺激的てなくてはなら4゛、かつ活性成分が血液−水
関門を通過し、そして/または呼々の目の基礎構造を経
てこれが薬理学的に活性となる部位へ拡散するのを妨げ
てはならない。
容し得る賦形剤を含有し、溶液、軟こう、°す3液等の
形をとる。叫1F学的に許容し1辱る賦形剤は眼に対し
非刺激的てなくてはなら4゛、かつ活性成分が血液−水
関門を通過し、そして/または呼々の目の基礎構造を経
てこれが薬理学的に活性となる部位へ拡散するのを妨げ
てはならない。
賦形剤は、浸透圧調節剤、保存剤、界面活性剤、緩衝系
、キレート試薬、粘度調節剤およびその他の安定化剤を
包含し得る。眼科製剤は無菌でなければならず、また、
らし複数回投与を意図するならば有効な抗菌剤と共に保
存仕ねばならない。
、キレート試薬、粘度調節剤およびその他の安定化剤を
包含し得る。眼科製剤は無菌でなければならず、また、
らし複数回投与を意図するならば有効な抗菌剤と共に保
存仕ねばならない。
英国特許第1556097号(1979年11月21日
公開)はコラーゲンを含有する持続放出性眼科用薬剤を
開示している。この製剤はI Piまたはそれ以上の眼
科用薬物を、可溶化したコラーゲンまたはコラーゲン「
繊維」分散物中に含有している。この製剤はコラーゲン
ロッドとして眼に適用される。
公開)はコラーゲンを含有する持続放出性眼科用薬剤を
開示している。この製剤はI Piまたはそれ以上の眼
科用薬物を、可溶化したコラーゲンまたはコラーゲン「
繊維」分散物中に含有している。この製剤はコラーゲン
ロッドとして眼に適用される。
英国特許第138686.1号(1975年3月12日
公開)は、局所投与に有用な微結晶コラーゲン含有薬用
組成物を開示している。開示された眼科用物質は眼に局
所的に投与される時持続時間が延長するとされている。
公開)は、局所投与に有用な微結晶コラーゲン含有薬用
組成物を開示している。開示された眼科用物質は眼に局
所的に投与される時持続時間が延長するとされている。
このコラーゲンは組成物を粘稠化して本質的に一定の粘
度を表わすゲルとする。この粘稠化した組成物またはゲ
ルが眼に適用される。
度を表わすゲルとする。この粘稠化した組成物またはゲ
ルが眼に適用される。
米国特許第4713446号は、生理学的温度(32〜
48°C)でより粘性の減少する(より液化する)粘弾
性を有するコラーゲン溶液を記載している。
48°C)でより粘性の減少する(より液化する)粘弾
性を有するコラーゲン溶液を記載している。
アメリカン・ジャーナル・オブ・オフタルモロノー(A
merican Journal of Ophtha
lmology)第106巻、279〜281頁(19
88年9月)は、眼科用持続放出ドラッグ・デリバリ−
・システムとしての市販のコラーゲン角膜被覆物の用途
を記載している。この(f1膜肢覆物は前らって製造さ
れており、コンタクトレンズと同様の方法で挿入する。
merican Journal of Ophtha
lmology)第106巻、279〜281頁(19
88年9月)は、眼科用持続放出ドラッグ・デリバリ−
・システムとしての市販のコラーゲン角膜被覆物の用途
を記載している。この(f1膜肢覆物は前らって製造さ
れており、コンタクトレンズと同様の方法で挿入する。
サイエンス(Science)第16・1巻1282〜
1283頁(1969年6月)の論文は硝子体の代替物
として使用するための透明なコラーゲンゲルの製造を記
載している。この論文中のゲルは眼内部に注射されろ。
1283頁(1969年6月)の論文は硝子体の代替物
として使用するための透明なコラーゲンゲルの製造を記
載している。この論文中のゲルは眼内部に注射されろ。
欧州特許出願公開第306984号は、眼科学的に有効
な量の非ステロイド系抗炎症薬、ならびに四吸アンモニ
ウム系保存剤および非イオン性エトキシ化アルキルフェ
ノール系界面活性剤より構成される保存剤系、ならびに
水性媒質からなる安定で透明な抗菌学的に有効な眼科用
製剤を開示している。この出願はコラーゲンの使用およ
び持続放出性眼科用製剤のいずれをも開示していない。
な量の非ステロイド系抗炎症薬、ならびに四吸アンモニ
ウム系保存剤および非イオン性エトキシ化アルキルフェ
ノール系界面活性剤より構成される保存剤系、ならびに
水性媒質からなる安定で透明な抗菌学的に有効な眼科用
製剤を開示している。この出願はコラーゲンの使用およ
び持続放出性眼科用製剤のいずれをも開示していない。
〈発明か解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段〉 伝統的な眼科用溶液中での薬物の眼への局所投与は薬物
の多大な損失を産む。現行の眼科用溶液は一般に慣例の
溶液投与形態で製剤化されている。
めの手段〉 伝統的な眼科用溶液中での薬物の眼への局所投与は薬物
の多大な損失を産む。現行の眼科用溶液は一般に慣例の
溶液投与形態で製剤化されている。
このような溶液での投与方法では1日に3ないし・1回
の適用が必要である。眼の薬物吸収および持続時間を改
善するためにとられてきた1つの試みは、眼の排液速度
を低下さ仕ることてある。こ、!1は軟こうまたはゲル
等の粘性媒質を使用ずろことにより達成し得る。予め調
製されたゲルは持続放出性をもたらすことかできろか、
11「Iらって規定されたこの剤型は、眼かその存在に
対し適応せねばならないため不快であることがある。か
かる不快さによって、投薬指示に対する患者の順守率が
低下することとなり得る。流動可能な液体として眼に投
与され、眼と接触した後に持続放出性ゲルを形成する1
日1回投与のための持続放出性眼科用製剤を開発する必
要性が今なお存在する。
の適用が必要である。眼の薬物吸収および持続時間を改
善するためにとられてきた1つの試みは、眼の排液速度
を低下さ仕ることてある。こ、!1は軟こうまたはゲル
等の粘性媒質を使用ずろことにより達成し得る。予め調
製されたゲルは持続放出性をもたらすことかできろか、
11「Iらって規定されたこの剤型は、眼かその存在に
対し適応せねばならないため不快であることがある。か
かる不快さによって、投薬指示に対する患者の順守率が
低下することとなり得る。流動可能な液体として眼に投
与され、眼と接触した後に持続放出性ゲルを形成する1
日1回投与のための持続放出性眼科用製剤を開発する必
要性が今なお存在する。
〈発明の構成〉
本発明の第1の目的は、非ステロイド系抗炎症薬および
コラーゲンゲル化剤を含有する水性眼科用製剤を記載お
よび開示することにある。かかる製剤の利点は、これが
哺乳類の眼の温度(32°C〜42℃)以下では流動可
能な液体であり、眼に適用された後に持続放出性軟ゲル
を形成することである。ゲル化された薬剤の持続放出性
は、この薬剤が1日1回またはこれ以下の頻度で投与で
きることを0味する。
コラーゲンゲル化剤を含有する水性眼科用製剤を記載お
よび開示することにある。かかる製剤の利点は、これが
哺乳類の眼の温度(32°C〜42℃)以下では流動可
能な液体であり、眼に適用された後に持続放出性軟ゲル
を形成することである。ゲル化された薬剤の持続放出性
は、この薬剤が1日1回またはこれ以下の頻度で投与で
きることを0味する。
本発明のらう1つの目的は、目の疾病または炎症の過程
に付随らしくは関連する状態、中てら特に緑内障、のう
様黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性′&I膜症および結
膜炎、まf二は眼の手術らしくは眼の損傷に起因するあ
らゆる外傷の処置に有用であって1、不都合な免疫学的
または炎症効果を表わさない製剤を提供することである
。
に付随らしくは関連する状態、中てら特に緑内障、のう
様黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性′&I膜症および結
膜炎、まf二は眼の手術らしくは眼の損傷に起因するあ
らゆる外傷の処置に有用であって1、不都合な免疫学的
または炎症効果を表わさない製剤を提供することである
。
本発明のもう1つの目的は、非ステロイド系抗炎症薬の
ための眼科用温度感受性ゲル化可能な系であって、この
系は哺乳類の眼の温度(32°C〜42℃)より低温で
系が流動可能な液体であるような濃度のコラーゲンゲル
化物質および哺乳類の眼に投与した後のゲル化した持続
放出性マトリックスを含むものである。
ための眼科用温度感受性ゲル化可能な系であって、この
系は哺乳類の眼の温度(32°C〜42℃)より低温で
系が流動可能な液体であるような濃度のコラーゲンゲル
化物質および哺乳類の眼に投与した後のゲル化した持続
放出性マトリックスを含むものである。
これらのおよびその他の本発明の目的は、以下により完
全に開示される本組成物、製造および用途の詳細を読む
時、当業者にとって明らかとなるであろう。
全に開示される本組成物、製造および用途の詳細を読む
時、当業者にとって明らかとなるであろう。
く定義〉
本明細書中使用される単数形「a」、ranJおよびr
theJは、文中別途明確に指定しない限り複数の表示
をも包含することに留αされねばならない。
theJは、文中別途明確に指定しない限り複数の表示
をも包含することに留αされねばならない。
したがって、例えば「コラーゲンゲル化物質」という呼
称はかかる物質の混合物を包含し、r N S AID
Jという呼称はかかるN5AIDの混合物の呼称を包含
し、「投与方法」という呼称は当業者に知られる1種ま
たはそれ以上の異なる投与方法を包含する。
称はかかる物質の混合物を包含し、r N S AID
Jという呼称はかかるN5AIDの混合物の呼称を包含
し、「投与方法」という呼称は当業者に知られる1種ま
たはそれ以上の異なる投与方法を包含する。
本明細書中使用される語rNsAIDJは、眼科学的に
許容し得る非ステロイド系抗炎症薬を意味し、その異性
体、エステルおよび薬学上許容し得る塩を包含する。N
5AIDの例はケトロラク、インドメタシン、フラルビ
プロフエン、ジクロフェナク、およびスプロフェンを包
含し、その異性体、エステルおよび薬学上許容し得る塩
を含む。最も好ましいN5AIDはケトロラク・トロメ
タミンである。「ケトロラク・トロメタミン」は2−ア
ミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンツ
オール塩としての(±)−5−ベンゾイル−1゜2−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]−ビロール−1−
カルボン酸化合物を意味し、また(±)5−ベンゾイル
−2,3−ジヒドロ−I H−ピロリノン−1−カルボ
ン酸および2−アミノ−2(ヒドロキシメチル)−1,
3−プロパンジオール(l・l)としても知られ、以下
の構造式を有するN5AIDは本発明中で有用であるた
めに本製剤中で完全に可溶性である必要はない。
許容し得る非ステロイド系抗炎症薬を意味し、その異性
体、エステルおよび薬学上許容し得る塩を包含する。N
5AIDの例はケトロラク、インドメタシン、フラルビ
プロフエン、ジクロフェナク、およびスプロフェンを包
含し、その異性体、エステルおよび薬学上許容し得る塩
を含む。最も好ましいN5AIDはケトロラク・トロメ
タミンである。「ケトロラク・トロメタミン」は2−ア
ミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンツ
オール塩としての(±)−5−ベンゾイル−1゜2−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]−ビロール−1−
カルボン酸化合物を意味し、また(±)5−ベンゾイル
−2,3−ジヒドロ−I H−ピロリノン−1−カルボ
ン酸および2−アミノ−2(ヒドロキシメチル)−1,
3−プロパンジオール(l・l)としても知られ、以下
の構造式を有するN5AIDは本発明中で有用であるた
めに本製剤中で完全に可溶性である必要はない。
本明細書中使用される語「コラーゲン」は、ヒドロキシ
プロリン、グリシン型蛋白、結合組織および骨の主要H
機構成成分を色味する。本発明中有用なコラーゲンは、
N S A I D眼科用製剤中に存在する時咄乳類の
眼の温度(32℃〜42℃)より低温で流動可能な液体
を形成し、かかるコラーゲン含有製剤が哺乳類の眼に適
用された後にゲルを形成するものである。本発明におい
て有用であるとして示される2種のコラーゲンは、コラ
ーゲン・コーポレーション(パロ・アルド、カリフィル
ニア在)の販売するビトロゲンl OO(V itro
genloo、商標)およびシメソクス・メディカル(
フレーザー、ベンノルバニア在)の販売ずろシミツトS
(Semed S、商標)である。ビトロゲン100(
商標)は0.012NHC1に溶解したペプシン可溶化
精製牛皮膚コラーゲンの滅菌溶液として販売されている
。シミツトS(商標)は新鮮な牛の皮から抽出された凍
結乾燥コラーゲン粉末として販売されている。
プロリン、グリシン型蛋白、結合組織および骨の主要H
機構成成分を色味する。本発明中有用なコラーゲンは、
N S A I D眼科用製剤中に存在する時咄乳類の
眼の温度(32℃〜42℃)より低温で流動可能な液体
を形成し、かかるコラーゲン含有製剤が哺乳類の眼に適
用された後にゲルを形成するものである。本発明におい
て有用であるとして示される2種のコラーゲンは、コラ
ーゲン・コーポレーション(パロ・アルド、カリフィル
ニア在)の販売するビトロゲンl OO(V itro
genloo、商標)およびシメソクス・メディカル(
フレーザー、ベンノルバニア在)の販売ずろシミツトS
(Semed S、商標)である。ビトロゲン100(
商標)は0.012NHC1に溶解したペプシン可溶化
精製牛皮膚コラーゲンの滅菌溶液として販売されている
。シミツトS(商標)は新鮮な牛の皮から抽出された凍
結乾燥コラーゲン粉末として販売されている。
「コラーゲンゲル化物質」とは、哺乳類の眼の温度(3
2℃乍42°C)より低い温度では当該眼科用製剤の流
動性に影響を与えないが、この製剤を眼に投与した後に
この製剤に対し持続放出性ゲルへの変化を引き起こす、
温度感受性コラーゲン物質である。このコラーゲンは(
1)眼科学的に許容し得るものでなければならず、(2
)保存に際し時間を経ても安定でなければならず、そし
て(3)投与される薬物と有害な相互作用をするもので
あってはならない。
2℃乍42°C)より低い温度では当該眼科用製剤の流
動性に影響を与えないが、この製剤を眼に投与した後に
この製剤に対し持続放出性ゲルへの変化を引き起こす、
温度感受性コラーゲン物質である。このコラーゲンは(
1)眼科学的に許容し得るものでなければならず、(2
)保存に際し時間を経ても安定でなければならず、そし
て(3)投与される薬物と有害な相互作用をするもので
あってはならない。
不明@書中使用される語ra 量Jとは、記載されてい
る機能を達成す4fこめに充分な量を添加すること、例
えば溶液を所望の容量(即ち100%)にすることをα
味する。
る機能を達成す4fこめに充分な量を添加すること、例
えば溶液を所望の容量(即ち100%)にすることをα
味する。
本明細書中使用される語「処置」または「処置する」と
は、哺乳類における疾病および/または状態の処置を意
味し、 (1)疾病の臨床症状を引き起こす疾病および/または
状態の発展を防止すること、 (11)疾病および/または状態の阻害であって臨床症
状の発展を阻止すること、そして/または(iii )
疾病および/または状態の軽減であって臨床症状を緩解
させることを含む。
は、哺乳類における疾病および/または状態の処置を意
味し、 (1)疾病の臨床症状を引き起こす疾病および/または
状態の発展を防止すること、 (11)疾病および/または状態の阻害であって臨床症
状の発展を阻止すること、そして/または(iii )
疾病および/または状態の軽減であって臨床症状を緩解
させることを含む。
本明細書中使用される語「有効な量」とは、処置される
疾病状態の処置を提供するに充分な用量を叡味する。こ
れは患者、疾病および実施される処置により異なる。
疾病状態の処置を提供するに充分な用量を叡味する。こ
れは患者、疾病および実施される処置により異なる。
本明細書中使用される語[抗菌上有効なJとは、投与前
の製剤の安定性をさし、微生物パネルに施された米国局
方抗菌ヂャレンジに抵抗する能力を意味する。
の製剤の安定性をさし、微生物パネルに施された米国局
方抗菌ヂャレンジに抵抗する能力を意味する。
本明細書中使用される語「安定化する」とは、製剤をそ
の最小妥当貯蔵期間、例えば少なくとも1年間、相対的
に不変の濃度に、かつ抗菌上有効に保つことをα味する
。
の最小妥当貯蔵期間、例えば少なくとも1年間、相対的
に不変の濃度に、かつ抗菌上有効に保つことをα味する
。
本明細書中「ゲル」は、少なくとも1つの成分を有する
半固体および固体系であって濃縮された(Conden
sed) l uの塊体からなり液体の浸透する系を包
含する。この語は、液体に富みそれ自身しばしばゼリー
と称され、当該ゲルの液体成分が水である水性ゲルを含
む凝集性ゲルマトリックスを包含する。
半固体および固体系であって濃縮された(Conden
sed) l uの塊体からなり液体の浸透する系を包
含する。この語は、液体に富みそれ自身しばしばゼリー
と称され、当該ゲルの液体成分が水である水性ゲルを含
む凝集性ゲルマトリックスを包含する。
〈製剤〉
本発明の製剤化組成物は、眼科的処置に有効な債の非ス
テロイド系抗炎症薬、四級アンモニウム系保存剤、安定
化できる量の非イオン性エトキシ化アルキルフェノール
系界面活性剤、キレート化試薬、浸透圧調節剤、緩衝剤
、ならびに粘度調節剤および他の水性媒質中の安定化剤
のごときその他の成分、ならびに当該製剤が哺乳類の眼
の温度またはそれ以下、即ちく32℃においては流動可
能な液体であって哺乳類の眼に投与した後はゲル化した
マトリックスであるような濃度のコラーゲンゲル化物質
を含む。最終的な製剤は、この製剤が哺乳類の眼に投与
されるまではコラーゲンかゲル化しないようなI)Hお
よびイオン強度を持たねばならない。
テロイド系抗炎症薬、四級アンモニウム系保存剤、安定
化できる量の非イオン性エトキシ化アルキルフェノール
系界面活性剤、キレート化試薬、浸透圧調節剤、緩衝剤
、ならびに粘度調節剤および他の水性媒質中の安定化剤
のごときその他の成分、ならびに当該製剤が哺乳類の眼
の温度またはそれ以下、即ちく32℃においては流動可
能な液体であって哺乳類の眼に投与した後はゲル化した
マトリックスであるような濃度のコラーゲンゲル化物質
を含む。最終的な製剤は、この製剤が哺乳類の眼に投与
されるまではコラーゲンかゲル化しないようなI)Hお
よびイオン強度を持たねばならない。
本発明のもう1つの態様においては、本製剤は眼科掌上
許容し得る薬物としてN5ALDのみ、または第2の活
性物質と組み合わせたN5AIDを含み、その各々が眼
科的処置に有効な量で存在する。
許容し得る薬物としてN5ALDのみ、または第2の活
性物質と組み合わせたN5AIDを含み、その各々が眼
科的処置に有効な量で存在する。
眼科用溶液および懸澗液は典型的には油性媒質ではなく
水性媒質を含む。眼用製剤は無菌でなければならず、ま
た、もし複数回投与を意図するならば抗菌上有効でなけ
ればならない。この製剤は好ましくは最小妥当保存期間
、例えば少なくとも6箇月間、好ましくは1〜2年間ま
たはそれ以上の間抗菌的に有効である。本発明の製剤に
使用される成分は典型的には市販品を入手可能であり、
または当業者に容易に知られる方法によって製造できる
。したかって本発明に係る製剤の製造は本明細書を読ん
だ時点で当業者にとって可能となる。
水性媒質を含む。眼用製剤は無菌でなければならず、ま
た、もし複数回投与を意図するならば抗菌上有効でなけ
ればならない。この製剤は好ましくは最小妥当保存期間
、例えば少なくとも6箇月間、好ましくは1〜2年間ま
たはそれ以上の間抗菌的に有効である。本発明の製剤に
使用される成分は典型的には市販品を入手可能であり、
または当業者に容易に知られる方法によって製造できる
。したかって本発明に係る製剤の製造は本明細書を読ん
だ時点で当業者にとって可能となる。
本発明に係る眼科用製剤は、有効量、例えば0゜001
%〜IO%重量/容量1好ましくは0.001%〜5%
重Q/容量1最ら好ましくは0.005%〜1%の非ス
テロイド系抗炎症薬を含有する。非ステロイド系抗炎症
薬(NSAID)の量は、その製剤および8図される疾
病の状態に応じて変わる。溶質の総濃度は、可能ならば
、得られた溶液か涙液と等張であり(これは絶対に必須
ではなしり、かつ6〜8の範囲のp)(を有するような
濃度であるへきである。
%〜IO%重量/容量1好ましくは0.001%〜5%
重Q/容量1最ら好ましくは0.005%〜1%の非ス
テロイド系抗炎症薬を含有する。非ステロイド系抗炎症
薬(NSAID)の量は、その製剤および8図される疾
病の状態に応じて変わる。溶質の総濃度は、可能ならば
、得られた溶液か涙液と等張であり(これは絶対に必須
ではなしり、かつ6〜8の範囲のp)(を有するような
濃度であるへきである。
本発明に係る製剤は上記成分をおよそ以下の範囲内で混
合しfコ溶液として製造する 成 分 量コラーケ゛ンケ
′を化物質 0.01%〜20.o、os
重量/容量活性物質¥ 0001%〜10.
05重量/容量保存剤 0001へ〜1
0%重量/容量界而活外削 0001♂〜1
.0%重Q/容量緩衝剤 003%〜3
.0%重量/容量浸透圧調li?i剤 0.0
3%〜30%重量/容量硫酸ナトリウム(tlr(水)
007%〜7.0%重量/容1その他の賦形剤
θ%〜10.0%重爪/容量I NNaOHまたはIC
!溶液 適量加えてpH7,4±05に調節する 精製水 適量加えて100%とする*活
性物質はNSA I D単独または抗生物質のような他
の薬物と組み合わけたN5AIDのごとき任意の薬学的
に活性な薬物とすることができる。
合しfコ溶液として製造する 成 分 量コラーケ゛ンケ
′を化物質 0.01%〜20.o、os
重量/容量活性物質¥ 0001%〜10.
05重量/容量保存剤 0001へ〜1
0%重量/容量界而活外削 0001♂〜1
.0%重Q/容量緩衝剤 003%〜3
.0%重量/容量浸透圧調li?i剤 0.0
3%〜30%重量/容量硫酸ナトリウム(tlr(水)
007%〜7.0%重量/容1その他の賦形剤
θ%〜10.0%重爪/容量I NNaOHまたはIC
!溶液 適量加えてpH7,4±05に調節する 精製水 適量加えて100%とする*活
性物質はNSA I D単独または抗生物質のような他
の薬物と組み合わけたN5AIDのごとき任意の薬学的
に活性な薬物とすることができる。
本発明に係るコラーゲンを含有する水を基礎とする製剤
は、単一の製剤においてlまたはそれ以上の薬物を持続
放出させることができる。
は、単一の製剤においてlまたはそれ以上の薬物を持続
放出させることができる。
キレート試薬、抗酸化剤または粘度調節剤のような所望
による賦形剤を使用することができる。
による賦形剤を使用することができる。
キレート試薬を使用する場合は0.01%〜1.0%重
量/容量を用いる。抗酸化剤を使用する場合よ0.05
%〜1.0%重量/容量を用いる。粘度A11i7剤を
使用する場合はOI%〜20%重量/容量を用いる。
量/容量を用いる。抗酸化剤を使用する場合よ0.05
%〜1.0%重量/容量を用いる。粘度A11i7剤を
使用する場合はOI%〜20%重量/容量を用いる。
本発明の実施に有用なN S A I Dは、例えばケ
トロラクUおよび、ウォーターベリー(W aterb
ury)に対し付与された米国特許第4454151号
(1984年6月12日登録。その関連部分は参考のた
め本明細書中に記載した。)中、眼科学的に有効である
として記述されているその他の化合物コ、インドメタシ
ン、フラルビブロフェン、ジクロフェナク、およびスプ
ロフエンを含み、それらの異性体、エステルおよび薬学
上許容し得る塩を含む。
トロラクUおよび、ウォーターベリー(W aterb
ury)に対し付与された米国特許第4454151号
(1984年6月12日登録。その関連部分は参考のた
め本明細書中に記載した。)中、眼科学的に有効である
として記述されているその他の化合物コ、インドメタシ
ン、フラルビブロフェン、ジクロフェナク、およびスプ
ロフエンを含み、それらの異性体、エステルおよび薬学
上許容し得る塩を含む。
本発明の製剤において有用な保存剤は、臭化セチルトリ
メチルアンモニウム、塩化セチルピリンニウムおよび好
ましくは塩化ベンザルコニウム(BAC)のような四級
アンモニウム系化合物を包含する。
メチルアンモニウム、塩化セチルピリンニウムおよび好
ましくは塩化ベンザルコニウム(BAC)のような四級
アンモニウム系化合物を包含する。
本発明に係る製剤において非イオン性外削活性剤が有用
であることが見出されている。本発明に係る界面活性剤
は以下の構造を有するエトキシ化アルキルフェノール系
外削活性剤であるR C5H−(OCHtCH2)n
o H[式中、nは平均値30〜50を有し、Rは炭
素原子7〜10個をaするアルキルであるコ有用なエト
キシ化アルキルフェノール類はオクトキシノール30、
オクトキシノール40、ツノキンノール−30、ノノキ
シノール−40、およびノノキシノール−50を包含す
る。オクトキシノール40は商品名イゲパルCA397
(商標、オクトキシノール40の70%水溶液)のもと
でGAFによって製造、販売されており、最も好ましい
非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系界面活性剤
である。
であることが見出されている。本発明に係る界面活性剤
は以下の構造を有するエトキシ化アルキルフェノール系
外削活性剤であるR C5H−(OCHtCH2)n
o H[式中、nは平均値30〜50を有し、Rは炭
素原子7〜10個をaするアルキルであるコ有用なエト
キシ化アルキルフェノール類はオクトキシノール30、
オクトキシノール40、ツノキンノール−30、ノノキ
シノール−40、およびノノキシノール−50を包含す
る。オクトキシノール40は商品名イゲパルCA397
(商標、オクトキシノール40の70%水溶液)のもと
でGAFによって製造、販売されており、最も好ましい
非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系界面活性剤
である。
本発明の製剤に有用なキレート試薬は、8−ヒドロキン
キノリンスルフ1−ト、クエン酸、および好ましくはエ
デト酸二ナトリウム(EDTA Nat)を包含する。
キノリンスルフ1−ト、クエン酸、および好ましくはエ
デト酸二ナトリウム(EDTA Nat)を包含する。
成る条件下では、必須金属イオンを微生物に利用できな
くさせる能力の故にキレート試薬は抗菌作用を増加させ
ろこともでさる。
くさせる能力の故にキレート試薬は抗菌作用を増加させ
ろこともでさる。
本発明の製剤に有用な緩衝系は例えばクエン酸塩、硼酸
塩またはリン酸塩に基づく。
塩またはリン酸塩に基づく。
本発明の製剤に有用な浸透圧調節剤はデキストロース、
ソルビトール、塩化カリウムおよび/または塩化ナトリ
ウムを包含する。
ソルビトール、塩化カリウムおよび/または塩化ナトリ
ウムを包含する。
本発明の製剤において所望により有用な枯文調節剤は、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、およびヒドロキシエチルセル
ロースのようなセルロース誘導体を包含する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、およびヒドロキシエチルセル
ロースのようなセルロース誘導体を包含する。
本発明の製剤に有用な所望によるその他の賦形剤は、抗
酸化剤のような安定剤、例えば使用するN5AIDによ
りメタビスルフィットナトリウムおよびアルコルヒン酸
を包含する。
酸化剤のような安定剤、例えば使用するN5AIDによ
りメタビスルフィットナトリウムおよびアルコルヒン酸
を包含する。
本発明に係る製剤がゲルを形成する場合、薬物が製剤に
可溶である必要はない。不溶の薬物もまたゲル化したマ
トリックスから放出され眼に到達し得る。不溶の薬物が
存在する際には、適用前に液体を振って薬物を液体中に
均一に拡散させねばならない。可溶性薬物は無論しばし
ば使用され、このような製剤は、溶質(例えばN5AI
DS保存剤、界面活性剤、キレート試薬、および緩衝剤
)を適量の水に溶解し、p+−rを約6〜8、好ましく
は6.8〜80、最も好ましくは71に調節し、さらに
水を加えて最終審…を100%に調節し、この調製物を
当業者に翔られる任意の適当な方法、例えば濾過を用い
て滅菌することによって製造する。薬物が可溶性でなけ
れば、この薬物を可能な限りコラーゲンに分散し、成る
場合には薬物の溶解性を増やすために他の成分を加える
ことか可能であることがある。
可溶である必要はない。不溶の薬物もまたゲル化したマ
トリックスから放出され眼に到達し得る。不溶の薬物が
存在する際には、適用前に液体を振って薬物を液体中に
均一に拡散させねばならない。可溶性薬物は無論しばし
ば使用され、このような製剤は、溶質(例えばN5AI
DS保存剤、界面活性剤、キレート試薬、および緩衝剤
)を適量の水に溶解し、p+−rを約6〜8、好ましく
は6.8〜80、最も好ましくは71に調節し、さらに
水を加えて最終審…を100%に調節し、この調製物を
当業者に翔られる任意の適当な方法、例えば濾過を用い
て滅菌することによって製造する。薬物が可溶性でなけ
れば、この薬物を可能な限りコラーゲンに分散し、成る
場合には薬物の溶解性を増やすために他の成分を加える
ことか可能であることがある。
本発明に係る保存剤系を加えた眼科用製剤は、少なくと
もこのような製品の最小妥当保存期間の間物理的および
機能的に安定(即ち抗菌的に有効)である。他の活性薬
物の添加は当該薬物がN5AIDの拡散速度に影響を及
ぼさないことを確認するために監視すべきである。
もこのような製品の最小妥当保存期間の間物理的および
機能的に安定(即ち抗菌的に有効)である。他の活性薬
物の添加は当該薬物がN5AIDの拡散速度に影響を及
ぼさないことを確認するために監視すべきである。
コラーゲン材料の種類および量は、本発明に係る製剤か
ら可能な最良の結果を得るために慎重に選択せねばなら
ない。
ら可能な最良の結果を得るために慎重に選択せねばなら
ない。
与えられたコラーゲンの液体またはゲルの性質は、溶液
の叶■(そのコラーゲンの種類により、pT−1を上げ
るとコラーゲンをゲル化または液化することができる)
、溶液の温度(これもまたコラーゲンの種類によるが、
温度を上げるとコラーゲンをゲル化または液化できる)
、およびコラーゲン溶液のイオン強度(塩15度)(や
はりコラーゲンの種類によるが、イオン強度の変化はコ
ラーゲンをゲル化または液化し得る)に依存することが
良く知られている[例えばトリータス・オン・コラーゲ
ン(Treatise on CollCo11a第1
巻、ケミストリー・オン・コラーゲン(Chetais
try or CollCo11aジー・エヌ・ラマチ
ャンドラン編、1967年アカデミツク・プレス)およ
びその参考文献1゜当業者は本発明に係るゲル化可能な
眼科用製剤を製造する文脈中、コラーゲン溶液のコラー
ゲン濃度、イオン強度、pH等に影響する因子が理解で
きるであろう。コラーゲン材料は製剤巾約0.01〜2
0%重坩/容量、好ましくは0.1〜5%重量/容量の
量で存在することができる。ビトロゲン100(商標)
のようなコラーゲンについては濃度は好ましくは0.1
〜05%重量/容量、最も好ましくは約0.2重量/容
量である。シミツトS(商標)のようなコラーゲンにつ
いては濃度は好ましくは0.1〜5%重虫/重量/容量
好ましくは約り%重量/容量である。コラーゲンは、そ
の製剤が哺乳類の眼の温度(32℃〜42℃)以下では
流動可能な液体で存在し、次いで哺乳類の眼に投与され
た後にその製剤をゲル化させるような型であり、かつそ
のような量で存在せねばならない。コラーゲンは製剤に
温度感受性(1’ili乳類の眼の温度以下で流動可能
な液体であり、眼に投与後はゲルである)を提供し、一
方溶液(製剤)はコラーゲンに適当なpHおよびイオン
強度を提供し、その結果コラーゲンは製剤が眼に投与さ
れるまで流動可能な液体で存在し続ける。
の叶■(そのコラーゲンの種類により、pT−1を上げ
るとコラーゲンをゲル化または液化することができる)
、溶液の温度(これもまたコラーゲンの種類によるが、
温度を上げるとコラーゲンをゲル化または液化できる)
、およびコラーゲン溶液のイオン強度(塩15度)(や
はりコラーゲンの種類によるが、イオン強度の変化はコ
ラーゲンをゲル化または液化し得る)に依存することが
良く知られている[例えばトリータス・オン・コラーゲ
ン(Treatise on CollCo11a第1
巻、ケミストリー・オン・コラーゲン(Chetais
try or CollCo11aジー・エヌ・ラマチ
ャンドラン編、1967年アカデミツク・プレス)およ
びその参考文献1゜当業者は本発明に係るゲル化可能な
眼科用製剤を製造する文脈中、コラーゲン溶液のコラー
ゲン濃度、イオン強度、pH等に影響する因子が理解で
きるであろう。コラーゲン材料は製剤巾約0.01〜2
0%重坩/容量、好ましくは0.1〜5%重量/容量の
量で存在することができる。ビトロゲン100(商標)
のようなコラーゲンについては濃度は好ましくは0.1
〜05%重量/容量、最も好ましくは約0.2重量/容
量である。シミツトS(商標)のようなコラーゲンにつ
いては濃度は好ましくは0.1〜5%重虫/重量/容量
好ましくは約り%重量/容量である。コラーゲンは、そ
の製剤が哺乳類の眼の温度(32℃〜42℃)以下では
流動可能な液体で存在し、次いで哺乳類の眼に投与され
た後にその製剤をゲル化させるような型であり、かつそ
のような量で存在せねばならない。コラーゲンは製剤に
温度感受性(1’ili乳類の眼の温度以下で流動可能
な液体であり、眼に投与後はゲルである)を提供し、一
方溶液(製剤)はコラーゲンに適当なpHおよびイオン
強度を提供し、その結果コラーゲンは製剤が眼に投与さ
れるまで流動可能な液体で存在し続ける。
く好ましい態様〉
本発明に係る好ましい眼科用製剤は、ゲル化可能なコラ
ーゲン(@乳類の眼の温度以下では流動可能な液体であ
り、哺乳類の眼に投与された後ゲルに変化する)、眼科
的処置のために有効な量のN5AID活性物質、抗菌的
有効量の四級アンモニウム保存剤、エトキシ化アルキル
フェノール界面活性剤、浸透圧調節剤、キレート試薬、
および水性媒質を含む。
ーゲン(@乳類の眼の温度以下では流動可能な液体であ
り、哺乳類の眼に投与された後ゲルに変化する)、眼科
的処置のために有効な量のN5AID活性物質、抗菌的
有効量の四級アンモニウム保存剤、エトキシ化アルキル
フェノール界面活性剤、浸透圧調節剤、キレート試薬、
および水性媒質を含む。
本発明において特に好適に作用することが見出された好
ましいコラーゲンゲル化物質は、商品名ビトロゲン+0
0[商標、コラーゲン・コーポレーション(パロ・アル
ド、カリフォルニア在)により販売コ、およびシミツト
S[商標、シメックス・メディカル(フレーザー、ベン
ンルバニア在)により販売コの乙とで市販されている。
ましいコラーゲンゲル化物質は、商品名ビトロゲン+0
0[商標、コラーゲン・コーポレーション(パロ・アル
ド、カリフォルニア在)により販売コ、およびシミツト
S[商標、シメックス・メディカル(フレーザー、ベン
ンルバニア在)により販売コの乙とで市販されている。
シミツトS(商標)を使用する場合、使用するコラーゲ
ン濃度は下記実施例に示すようにより高い。
ン濃度は下記実施例に示すようにより高い。
本発明の好ましい保存剤は塩化ベンザルコニウム(I3
AC)である。
AC)である。
本発明の好ましい界面活性剤は非イオン性エトキシ化ア
ルキルフェノール系界面活性剤、最も好ましくは商品名
イゲバルCA897(Igepal CA397M商
標)のもとで販売されているオクトキンノールlI O
である。
ルキルフェノール系界面活性剤、最も好ましくは商品名
イゲバルCA897(Igepal CA397M商
標)のもとで販売されているオクトキンノールlI O
である。
本発明の好ましいキレート試薬はエデト酸二すトリウム
である。
である。
好ましい抗生物質はN5AIDの角膜透過性を妨害しな
いようなしのである。トブラマイシンが特に好ましい抗
生物質である。
いようなしのである。トブラマイシンが特に好ましい抗
生物質である。
本発明の好ましい眼科用溶液は、N5AID1コラーゲ
ンゲル化物質、ベンザルコニウムクロリド、オクトキシ
ノール40、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、
硫酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含み、第2の
活性物質としてトブラマイシンを含むことができる。こ
の好まし)眼科用溶液は、哺乳類の眼の温度以下では流
動可能な液体製剤を、そして眼に投与された後にはゲル
マトリックスを提供するのに必要なpHおよびイオン強
度を持たねばならない。
ンゲル化物質、ベンザルコニウムクロリド、オクトキシ
ノール40、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、
硫酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含み、第2の
活性物質としてトブラマイシンを含むことができる。こ
の好まし)眼科用溶液は、哺乳類の眼の温度以下では流
動可能な液体製剤を、そして眼に投与された後にはゲル
マトリックスを提供するのに必要なpHおよびイオン強
度を持たねばならない。
1つの好ましい眼科用N5AID溶液は以下の処方を有
する: 成分 量 コラーゲンゲル化物質 0.01%〜l
O%重ゴn/容嵐N5AID O,01
%〜5%重量/容量BAC(50%水溶液) 0.0
1?〜0.5%i重量/容量オクトキンノール40(7
0%水溶液)0.01%〜0.5%重量/容徹 E D T A N at o、 05
X〜1.0%重量/容…塩化ナトリウム 0.
03%〜3.0−重量/容猜硫酸ナトリウム(無水)
0.07%〜7.0%重量/容量IJン酸ナトリウム
(二塩基)0.0H〜380%重量/容量I NNa0
IlまたはlNllCl 適量加えてpH7,4±
0.5に調節する 精製水 適量加えて100%とするもう
1つの好ましい眼科用N5AID/抗生物質溶液は以下
の処方を有する 成分 量 yラ−ケ’y’r”ル化物質 0.O1%
〜10%重量/容量N5AID 0.0
1%〜5%重量/容量抗生物質 0.OI
%〜5%重量/容量BAC(50%水溶液) 0.0
1%〜05〜重量/容量オクトキンノール40(70%
水溶液)0.01%〜05%重量/容量 E D T A N ay O,oss
〜l 、 OX重量/容量塩化ナトリウム 0
.0H〜3.0−重量/容量硫酸ナトリウム(無水)0
07%〜70%重量/容量り酸ナトリウム(二塩基)
0.03%〜3.0%重量/容量l NNa0IIまた
はINIIcI 適量加えてpH7,4±05に調
節する 精製水 適量加えて100%とする最も
好ましいのは、コラーゲンゲル化物質が、当該製剤が哺
乳類の眼の温度より低い温度(即ち32℃またはこれ以
下)で流動可能な液体であり、−滴ずつ投薬でき、かつ
哺乳類の眼(32℃〜42°C)に投与した後ゲルへの
変化を受けるような型であって、かつそのような量で存
在する、上記処方に係る眼科用溶液である。ゲルの粘稠
性はこれを眼の結膜のうの形状に形作り、なおかつ涙液
によって容易に眼から洗い流されるのを防ぐ。このゲル
の非流動的粘度は優れた持続放出性ドラッグ・デリバリ
−・システムをもたろす。さらにコラーゲンは眼と接触
させて適用でき、かつa害な免疫学的または炎症効果を
表わさない。
する: 成分 量 コラーゲンゲル化物質 0.01%〜l
O%重ゴn/容嵐N5AID O,01
%〜5%重量/容量BAC(50%水溶液) 0.0
1?〜0.5%i重量/容量オクトキンノール40(7
0%水溶液)0.01%〜0.5%重量/容徹 E D T A N at o、 05
X〜1.0%重量/容…塩化ナトリウム 0.
03%〜3.0−重量/容猜硫酸ナトリウム(無水)
0.07%〜7.0%重量/容量IJン酸ナトリウム
(二塩基)0.0H〜380%重量/容量I NNa0
IlまたはlNllCl 適量加えてpH7,4±
0.5に調節する 精製水 適量加えて100%とするもう
1つの好ましい眼科用N5AID/抗生物質溶液は以下
の処方を有する 成分 量 yラ−ケ’y’r”ル化物質 0.O1%
〜10%重量/容量N5AID 0.0
1%〜5%重量/容量抗生物質 0.OI
%〜5%重量/容量BAC(50%水溶液) 0.0
1%〜05〜重量/容量オクトキンノール40(70%
水溶液)0.01%〜05%重量/容量 E D T A N ay O,oss
〜l 、 OX重量/容量塩化ナトリウム 0
.0H〜3.0−重量/容量硫酸ナトリウム(無水)0
07%〜70%重量/容量り酸ナトリウム(二塩基)
0.03%〜3.0%重量/容量l NNa0IIまた
はINIIcI 適量加えてpH7,4±05に調
節する 精製水 適量加えて100%とする最も
好ましいのは、コラーゲンゲル化物質が、当該製剤が哺
乳類の眼の温度より低い温度(即ち32℃またはこれ以
下)で流動可能な液体であり、−滴ずつ投薬でき、かつ
哺乳類の眼(32℃〜42°C)に投与した後ゲルへの
変化を受けるような型であって、かつそのような量で存
在する、上記処方に係る眼科用溶液である。ゲルの粘稠
性はこれを眼の結膜のうの形状に形作り、なおかつ涙液
によって容易に眼から洗い流されるのを防ぐ。このゲル
の非流動的粘度は優れた持続放出性ドラッグ・デリバリ
−・システムをもたろす。さらにコラーゲンは眼と接触
させて適用でき、かつa害な免疫学的または炎症効果を
表わさない。
〈用途および投与〉
本発明は、持続放出能力を持つコラーゲン含有眼科製剤
および哺乳類における眼科疾病の処置に打開な方法を目
的とする。本発明に係る製剤のN5AIDは、特に緑内
障、のう様黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症およ
び結膜炎を含む炎症0過程に起因、関連らしくは付随し
て起こる疾病、または眼If手術らしくは眼の損傷に起
因するあらゆる外1uの処置に使用される。
および哺乳類における眼科疾病の処置に打開な方法を目
的とする。本発明に係る製剤のN5AIDは、特に緑内
障、のう様黄斑浮腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症およ
び結膜炎を含む炎症0過程に起因、関連らしくは付随し
て起こる疾病、または眼If手術らしくは眼の損傷に起
因するあらゆる外1uの処置に使用される。
本発明方法は治療的かつ予防的である。眼に投与された
後に形成されるゲル化した製剤は、このゲルマトリック
スから眼へと薬物を持続放出させるマトリックスを提供
する。この持続放出性という特徴はI EI 1回投与
を可能にするものであり、したがって;JX台の投薬指
示に対する服従をより大きくする。N5AIDが例えば
手術前または外傷直後、即ち炎症が進行する前に適用さ
れる時、これは炎症の進行を防止4−る。N S A
r Dが記載した眼科疾小のいずれかに罹患している眼
に直接適用される時、これは既に進行した炎症過程を抑
制する。
後に形成されるゲル化した製剤は、このゲルマトリック
スから眼へと薬物を持続放出させるマトリックスを提供
する。この持続放出性という特徴はI EI 1回投与
を可能にするものであり、したがって;JX台の投薬指
示に対する服従をより大きくする。N5AIDが例えば
手術前または外傷直後、即ち炎症が進行する前に適用さ
れる時、これは炎症の進行を防止4−る。N S A
r Dが記載した眼科疾小のいずれかに罹患している眼
に直接適用される時、これは既に進行した炎症過程を抑
制する。
本発明の製剤かトブラマイシンのような抗生物質を含有
する時、本製剤は細菌感染を排除し、モして/または防
止する際に有用な抗菌的性質をも有する。
する時、本製剤は細菌感染を排除し、モして/または防
止する際に有用な抗菌的性質をも有する。
眼科用溶液製剤は典型的には眼に局所適用または眼球お
よび眼瞼の間の間隙(結膜のう)に点眼することによっ
て投与する。本発明の製剤は、点眼器から眼に1滴ずつ
容易に投薬できるようl1ili乳類の眼の温度以下の
温度では流動可能な液体であり、眼に投与の後にゲルへ
の変化を受ける。このゲルマトリックスは眼の結膜のう
中に捕捉されたままとなり、ここでゲルが徐々に溶解し
てゲルから眼へと活性薬物または活性薬物類の持続放出
をもたらす。
よび眼瞼の間の間隙(結膜のう)に点眼することによっ
て投与する。本発明の製剤は、点眼器から眼に1滴ずつ
容易に投薬できるようl1ili乳類の眼の温度以下の
温度では流動可能な液体であり、眼に投与の後にゲルへ
の変化を受ける。このゲルマトリックスは眼の結膜のう
中に捕捉されたままとなり、ここでゲルが徐々に溶解し
てゲルから眼へと活性薬物または活性薬物類の持続放出
をもたらす。
投与量のレベルは熱論、使用するN5AID。
点眼薬の濃度、患者の状態、および処置に対する個々の
反応に依存する。典型的な投薬範囲は1日につき活性成
分を含有する製剤約2〜lO滴、好ましくは2〜5滴と
なるであろう。この製剤がO65%重量/容量のケトロ
ラクトロメタミンを含有するならば、存在するケトロラ
クトロメタミンの量は0.05〜0.25xg、好まし
くは0.05〜0.131R9である。この製剤が0.
3%重量/容量のトブラマイシンを含有するならば、存
在するトブラマイシンの量は0.03〜0.15m9、
好ましくは0.03〜0.08m9である。
反応に依存する。典型的な投薬範囲は1日につき活性成
分を含有する製剤約2〜lO滴、好ましくは2〜5滴と
なるであろう。この製剤がO65%重量/容量のケトロ
ラクトロメタミンを含有するならば、存在するケトロラ
クトロメタミンの量は0.05〜0.25xg、好まし
くは0.05〜0.131R9である。この製剤が0.
3%重量/容量のトブラマイシンを含有するならば、存
在するトブラマイシンの量は0.03〜0.15m9、
好ましくは0.03〜0.08m9である。
より詳細な一般的眼科用製剤の議論、その製造および投
与についてはレミントンズ・ファーマシューティカル・
サイエンシズ(Remington’s Pharma
ceuLical S ciences)第15版14
89〜+504頁(1975年)を参照されたい。
与についてはレミントンズ・ファーマシューティカル・
サイエンシズ(Remington’s Pharma
ceuLical S ciences)第15版14
89〜+504頁(1975年)を参照されたい。
この製剤を例えば前述の例に従って製造し、これらを滅
菌容器中に封入し、これらの製剤を1箇月後そして再度
6箇月後に色、質感または光透過性の変化を観察するこ
とにより、本発明に係る製剤の物理的安定性を測定する
ことができる。実質上不変のままである溶液は安定であ
ると考えられる。
菌容器中に封入し、これらの製剤を1箇月後そして再度
6箇月後に色、質感または光透過性の変化を観察するこ
とにより、本発明に係る製剤の物理的安定性を測定する
ことができる。実質上不変のままである溶液は安定であ
ると考えられる。
本発明に係る製剤の保存剤の効力は、この製剤を例えば
下記の実施例に従って製造し、米国局方抗菌チャレンジ
に付すことによって測定する。
下記の実施例に従って製造し、米国局方抗菌チャレンジ
に付すことによって測定する。
本発明の製剤は上記の方法に従って試験した場合、保存
剤の有効性を立証するものである。
剤の有効性を立証するものである。
〈試験〉
本発明の溶液のような眼科用製剤は、これらが最初に製
造された時および定められた期間の後(例えば2年後)
の両時点において、典型的には物理的安定性、化学的安
定性および保存剤の効力について試験する。これらは眼
の中で良好に許容されることが証明されるならば一般に
安全かつ臨床上許容できると考えられる。
造された時および定められた期間の後(例えば2年後)
の両時点において、典型的には物理的安定性、化学的安
定性および保存剤の効力について試験する。これらは眼
の中で良好に許容されることが証明されるならば一般に
安全かつ臨床上許容できると考えられる。
物理的安定性は、定められた期間の経過後に溶液を観察
することによって測定する。溶液は、許容限度内でその
外観(例えば色および透明度)が変化せず、かっpHが
一定であれば物理的に安定であると考えられる。化学的
安定性は、その活性成分、保存剤および賦形剤か定めら
れた期間の後に変化していないことを確認するための、
常套的な溶液の化学分析を含む。
することによって測定する。溶液は、許容限度内でその
外観(例えば色および透明度)が変化せず、かっpHが
一定であれば物理的に安定であると考えられる。化学的
安定性は、その活性成分、保存剤および賦形剤か定めら
れた期間の後に変化していないことを確認するための、
常套的な溶液の化学分析を含む。
この製剤の保存剤の効力は米国局方記載の方法によって
試験するが、これに従って溶液に微生物のパネルをヂャ
レンジし、与えられた微生物がその中で生存するか否か
について決定する。
試験するが、これに従って溶液に微生物のパネルをヂャ
レンジし、与えられた微生物がその中で生存するか否か
について決定する。
〈実施例〉
当業台が本発明をより明確に理解し実施できるよう以下
の実施例をあげる。これらは本発明の範囲を限定するも
のではなく単にその例示および代表としてみなされるへ
きである。
の実施例をあげる。これらは本発明の範囲を限定するも
のではなく単にその例示および代表としてみなされるへ
きである。
実施例1
本実施例は眼科的投与のための薬剤およびその製造を例
示するものである。
示するものである。
A、N5AIDはケトロラクトロメタミンでありコラー
ゲンゲル化物質はビトロゲン+00(商標)である 成分 量 ビトロゲン100(商標)o、2%重債/容漬iト【I
ラフ・)++メタミン
0.505重虫重量/容量 A C(50%水溶液)
0.02’j重量/容量オクトキンノール4
0(70%水溶液)0.01%重徂7容量 0.lOX重ffl/容量 0.3%重量/容量 07%重量/容量 0.3%重量/容量 適量加えてpH7,4 ±0.5に調節する 精製水を加えて100%容量とする 上記成分を混合し精製水を加えて溶解する。10(Jt
Qにつきリン酸ナトリウム(二塩基)2,869、塩化
ナトリウム2.989および硫酸ナトリウム71gを含
有する貯蔵溶液を調製する。オクトキシノール、塩化ベ
ンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを、上記塩
溶液を目的容量のL/10含有し、IN水酸化ナトリウ
ムを目的容量のl/10含γ了する溶液に溶解する。水
浴中の上記溶液にビトロゲン100(商標)を目的容量
の871O加え、良く撹拌する。次いでケトロラク・ト
ロメタミンをこの溶液に加える。pHを7.4±0.5
に調節し、100%容量とするに充分量の精製水を加え
ることEDT A Nag 塩化ナトリウム 硫酸ナトリウム(無水) リン酸ナトリウム(二塩基) INNaOIIまたはllCl溶液 により製剤の調整をする。
ゲンゲル化物質はビトロゲン+00(商標)である 成分 量 ビトロゲン100(商標)o、2%重債/容漬iト【I
ラフ・)++メタミン
0.505重虫重量/容量 A C(50%水溶液)
0.02’j重量/容量オクトキンノール4
0(70%水溶液)0.01%重徂7容量 0.lOX重ffl/容量 0.3%重量/容量 07%重量/容量 0.3%重量/容量 適量加えてpH7,4 ±0.5に調節する 精製水を加えて100%容量とする 上記成分を混合し精製水を加えて溶解する。10(Jt
Qにつきリン酸ナトリウム(二塩基)2,869、塩化
ナトリウム2.989および硫酸ナトリウム71gを含
有する貯蔵溶液を調製する。オクトキシノール、塩化ベ
ンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを、上記塩
溶液を目的容量のL/10含有し、IN水酸化ナトリウ
ムを目的容量のl/10含γ了する溶液に溶解する。水
浴中の上記溶液にビトロゲン100(商標)を目的容量
の871O加え、良く撹拌する。次いでケトロラク・ト
ロメタミンをこの溶液に加える。pHを7.4±0.5
に調節し、100%容量とするに充分量の精製水を加え
ることEDT A Nag 塩化ナトリウム 硫酸ナトリウム(無水) リン酸ナトリウム(二塩基) INNaOIIまたはllCl溶液 により製剤の調整をする。
B、上に記載のような他のNSA■Dを本実施例の製剤
の製造における活性化合物として使用することができる
。例えば、 成分 量 ビトロゲン100(商標) 0.21%重量
/容量7ラル七゛フ゛aフェンナトリウム
0.03%重量/容責1BAC(50%
水溶液) 0.02%重量/容量オクトキシノ
ール40 0.01S重量/容量E D T A
Nag O,lOX重量/容量塩化
ナトリウム 03%重量/容量硫酸ナトリ
ウム(無水)0.7%重量/容量リン酸ナトリウム(二
塩基)0.3%重量/容唯1 N NaOHまたは11
C1溶液 適量加えてpH7,4±0.5に調節す
る 精製水で100!(!とする 上記成分を前記A項に記載のごとく混合する。
の製造における活性化合物として使用することができる
。例えば、 成分 量 ビトロゲン100(商標) 0.21%重量
/容量7ラル七゛フ゛aフェンナトリウム
0.03%重量/容責1BAC(50%
水溶液) 0.02%重量/容量オクトキシノ
ール40 0.01S重量/容量E D T A
Nag O,lOX重量/容量塩化
ナトリウム 03%重量/容量硫酸ナトリ
ウム(無水)0.7%重量/容量リン酸ナトリウム(二
塩基)0.3%重量/容唯1 N NaOHまたは11
C1溶液 適量加えてpH7,4±0.5に調節す
る 精製水で100!(!とする 上記成分を前記A項に記載のごとく混合する。
C8他のコラーゲンゲル化物質を使用して本実施例の製
剤を製造することができる。例えば、成分
量 シミツトS(商標)2.0%重量/容量ケトaプラクト
aメタミン 050%
重fft/容ff1BAC(50%水溶液)
0.OB重量/容量オクトキシノール40(70%水溶
液)0.01%重量/容量 EDTA Nag O,lOX重@
/容量塩化ナトリウム 03%重虫/容量
硫酸ナトリウム(無水)0.7%重量/容量リン酸ナト
リウム(二塩基)o、3%重量/容量lNNaOHまた
はHCI溶液 適量加えてI)87.4±05に調
節する 精製水を加えて100%容量とする 上記成分を前記A項に記載のごとく混合する。
剤を製造することができる。例えば、成分
量 シミツトS(商標)2.0%重量/容量ケトaプラクト
aメタミン 050%
重fft/容ff1BAC(50%水溶液)
0.OB重量/容量オクトキシノール40(70%水溶
液)0.01%重量/容量 EDTA Nag O,lOX重@
/容量塩化ナトリウム 03%重虫/容量
硫酸ナトリウム(無水)0.7%重量/容量リン酸ナト
リウム(二塩基)o、3%重量/容量lNNaOHまた
はHCI溶液 適量加えてI)87.4±05に調
節する 精製水を加えて100%容量とする 上記成分を前記A項に記載のごとく混合する。
実施例2
本実施例は眼科的投与のための薬剤を例示するものであ
る。
る。
A、N5AIDはケトロラクトロメタミンでありコラー
ゲンゲル化物質はピトロゲン+00(商標)である。
ゲンゲル化物質はピトロゲン+00(商標)である。
成分 徹
ビトロゲン■00(商標)0.2%重重量/容量ケトプ
ラクトロメタミン 0
.50%重量/容1BAC(50%水溶液)
0.01%重量/容量オクトキノノール40(70%水
溶液)002%重量/容量 E D T A Nat 0.2B
重量/容量塩化ナトリウム 0.3%重量
/容量硫酸ナトリウム(無水)0.7%重量/容量リン
酸ナトリウム(二基y;) 0.3%重爪/容量I
NNa0IIまたはllCl溶液 適量加えてp
[(7、4±0.5に調節する 精製水を加えて100TRf2とする 上記成分を前記実施例1Δに記載のごとく混合する。
ラクトロメタミン 0
.50%重量/容1BAC(50%水溶液)
0.01%重量/容量オクトキノノール40(70%水
溶液)002%重量/容量 E D T A Nat 0.2B
重量/容量塩化ナトリウム 0.3%重量
/容量硫酸ナトリウム(無水)0.7%重量/容量リン
酸ナトリウム(二基y;) 0.3%重爪/容量I
NNa0IIまたはllCl溶液 適量加えてp
[(7、4±0.5に調節する 精製水を加えて100TRf2とする 上記成分を前記実施例1Δに記載のごとく混合する。
B、N5AIDはケトロラクトロメタミンでありコラー
ゲンゲル化物質はシミツトS(商標)である。
ゲンゲル化物質はシミツトS(商標)である。
成分 M
ノミッl” S (商標)2.0%重量/容バ1クトロ
ラグ・トaメタミン
0.50%重量/容ff1BAC(50%水溶液)
0.01%重量/容量オクトキシノール40(7
0%水溶液)0.02%重量/容量 EDTA−Na2O,20%重量/容量塩化ナトリウム
0.3%重量/容量硫酸ナトリウム(無
水) 07%重M/容量リン酸ナトリウム(二塩
基)0.3% lNNa011またはllCl溶液 適量加えてl
)[−r7.4±0.5に調節する 精製水を加えて100idとする 上記成分を前記実施例IAに記載のごとく混合する。
ラグ・トaメタミン
0.50%重量/容ff1BAC(50%水溶液)
0.01%重量/容量オクトキシノール40(7
0%水溶液)0.02%重量/容量 EDTA−Na2O,20%重量/容量塩化ナトリウム
0.3%重量/容量硫酸ナトリウム(無
水) 07%重M/容量リン酸ナトリウム(二塩
基)0.3% lNNa011またはllCl溶液 適量加えてl
)[−r7.4±0.5に調節する 精製水を加えて100idとする 上記成分を前記実施例IAに記載のごとく混合する。
C1上に記載のような他のN S A I Dを、本実
施例の製剤の製造における活性化合物として使用するこ
とができる。
施例の製剤の製造における活性化合物として使用するこ
とができる。
実施例3
本実施例は眼科的投与のための薬剤の製造を例ホするも
のである。
のである。
A、成分 量
ビトロゲン100(商標)0.2%重量/容量ケトロラ
ク・ト0メタミン 0
.50τm81/Smトブラマイシン 0
.30%重量/容量BAC(50%水溶液)
0.02%重量/容量オクトキシノール40(70%水
溶液)0.01%重量/容量 0、lO%重量/容量 0.3% 0.7%重量/容量 0.3% 適量加えてpH7,4 ±0.5に調節する 精製水を加えてloO肩cとする。
ク・ト0メタミン 0
.50τm81/Smトブラマイシン 0
.30%重量/容量BAC(50%水溶液)
0.02%重量/容量オクトキシノール40(70%水
溶液)0.01%重量/容量 0、lO%重量/容量 0.3% 0.7%重量/容量 0.3% 適量加えてpH7,4 ±0.5に調節する 精製水を加えてloO肩cとする。
上記成分を前記実施例IAに記載のごとく混合する。
B、 ff、分 遣
ビトロゲン100(商標) 0.21〜重量/容
量ケトロラク・ト0メタミン
0.50%重量/容量トブラマイシン
0.30%重量/容量BAC(50%水溶液)
、0.01!’G重量/容量E D T A
Nat 塩化ナトリウム 硫酸ナトリウム(無水) リン酸ナトリウム(二塩基) INNaOHまたはHCI溶液 オクトキシノール40(70%水溶液)0.01%重量
/容量 E D T A N av O,2
B重量/容量塩化ナトリウム 0.3%重
量/容量硫酸ナトリウム(無水)0.7%重量/容量リ
ン酸ナトリウム(二塩基)053%重工/容量lNNa
OHまたはHCI溶液 適量加えてpH7,4±0
.5に調節する 精製水を加えて100Rρとする 上記成分を前記実施例IAに記載のごとく混合する。
量ケトロラク・ト0メタミン
0.50%重量/容量トブラマイシン
0.30%重量/容量BAC(50%水溶液)
、0.01!’G重量/容量E D T A
Nat 塩化ナトリウム 硫酸ナトリウム(無水) リン酸ナトリウム(二塩基) INNaOHまたはHCI溶液 オクトキシノール40(70%水溶液)0.01%重量
/容量 E D T A N av O,2
B重量/容量塩化ナトリウム 0.3%重
量/容量硫酸ナトリウム(無水)0.7%重量/容量リ
ン酸ナトリウム(二塩基)053%重工/容量lNNa
OHまたはHCI溶液 適量加えてpH7,4±0
.5に調節する 精製水を加えて100Rρとする 上記成分を前記実施例IAに記載のごとく混合する。
C8他のN5AIDおよび抗生物質を本実施例の製剤の
製造における活性化合物として使用できる。
製造における活性化合物として使用できる。
D、上に記載されるような池のコラーゲンゲル化物質を
本実施例の製剤の製造に使用することができる。
本実施例の製剤の製造に使用することができる。
実施例4
本実施例はN5AIDケトロラクトロメタミンを含有す
る眼科的投与のための薬剤の製造を例示するものである
。
る眼科的投与のための薬剤の製造を例示するものである
。
成分 量
ビトロゲン+00(商標) 0.21X重量/容
量ケトロラク・トロメタミン
2.0%重石&/ 容fnBAC(50%水溶
液) 0.01%重量/容量オクトキシノール
40 0.02g重量/容量E D T A
Nag O,20!4重量/容量塩化
ナトリウム 0.3%重量/容量硫酸ナト
リウム(無水)0.7%重量/容1リン酸ナトリウム(
二塩基)0.3%重憧憬/容量lNNaOHたはHCI
溶液 適量加えてpH7,4±0.5に調節する 精製水を加えて100xρとする 上記成分を前記実施例IAに記載のごとく混合する。
量ケトロラク・トロメタミン
2.0%重石&/ 容fnBAC(50%水溶
液) 0.01%重量/容量オクトキシノール
40 0.02g重量/容量E D T A
Nag O,20!4重量/容量塩化
ナトリウム 0.3%重量/容量硫酸ナト
リウム(無水)0.7%重量/容1リン酸ナトリウム(
二塩基)0.3%重憧憬/容量lNNaOHたはHCI
溶液 適量加えてpH7,4±0.5に調節する 精製水を加えて100xρとする 上記成分を前記実施例IAに記載のごとく混合する。
上に記載されるような他のN5AIDを本実施例の製剤
の製造における活性化合物として使用することができる
。
の製造における活性化合物として使用することができる
。
上に記載されるような他のコラーゲンゲル化物質を本実
施例の製剤の製造に使用することができ実施例5 アラキドン酸ナトリウムの局所投与に起因する眼の炎症
に及ぼす本発明に係る製剤の効果体重が2.3および5
、0 kgの間の(NZW)SPFウサギを使用した
。各製剤を評価するために6羽のウサギを使用した。各
製剤について50μgの製剤を一方の眼に適用し、被験
物質を除く全ての成分を含有する媒質(50μQ)を反
対側の眼に適用した。
施例の製剤の製造に使用することができ実施例5 アラキドン酸ナトリウムの局所投与に起因する眼の炎症
に及ぼす本発明に係る製剤の効果体重が2.3および5
、0 kgの間の(NZW)SPFウサギを使用した
。各製剤を評価するために6羽のウサギを使用した。各
製剤について50μgの製剤を一方の眼に適用し、被験
物質を除く全ての成分を含有する媒質(50μQ)を反
対側の眼に適用した。
下記の表に示されるような薬物投与後の定められた時間
に0.5%アラキドン酸ナトリウム50μρを両眼に適
用した。アラキドン酸ナトリウム溶液は、アラキドン酸
ナトリウム[シグマ(S igma)]5R9を入れた
アンプルに0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7
,4)1.Oxρを添加することにより投与直前に調製
した。アラキドン酸ナトリウムの適用および炎症の採点
を被験製剤または媒質の投与後下記の表に規定した時間
において行なった。
に0.5%アラキドン酸ナトリウム50μρを両眼に適
用した。アラキドン酸ナトリウム溶液は、アラキドン酸
ナトリウム[シグマ(S igma)]5R9を入れた
アンプルに0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7
,4)1.Oxρを添加することにより投与直前に調製
した。アラキドン酸ナトリウムの適用および炎症の採点
を被験製剤または媒質の投与後下記の表に規定した時間
において行なった。
眼への投薬は、投薬に責任を持ち採点には関わらない人
によって無作為に行なった。採点を実行する人はどの眼
が被験製剤を受は入れたのか知らなかった。使用した採
点方法は以下の通りである眼瞼の閉鎖 結膜
浮腫(結膜の浮腫)0 開眼 Oなし 1 1/3閉眼 l わずか(かろうじて認識で
きる) 22/3閉眼 2 中等度(明らかな浮腫)3 完
全に閉眼 3 著しい(極めて著明な浮腫) このデータは統計学的有意性を決定するために対応試料
ウィルコクスン符号付順位検定(pairedsamp
le Wilcoxen signed−rank t
est)を用いて分析した。
によって無作為に行なった。採点を実行する人はどの眼
が被験製剤を受は入れたのか知らなかった。使用した採
点方法は以下の通りである眼瞼の閉鎖 結膜
浮腫(結膜の浮腫)0 開眼 Oなし 1 1/3閉眼 l わずか(かろうじて認識で
きる) 22/3閉眼 2 中等度(明らかな浮腫)3 完
全に閉眼 3 著しい(極めて著明な浮腫) このデータは統計学的有意性を決定するために対応試料
ウィルコクスン符号付順位検定(pairedsamp
le Wilcoxen signed−rank t
est)を用いて分析した。
眼瞼閉鎖
製 剤 平均値上標準誤差
媒質 3.0±0.00.5%KT*
/S** 、4時間 1.3±02注1)媒質
3.0±0.0結膜浮腫 平均埴土標準誤差 2.7±02 1.5±02注1) 18±03 0.5%KT*/S** 、24時間 1.2±0.3
注1) 1.2±0媒質 2.7
±0.2 2.0±00.5SKT*/V***
、24時間 1.5+0.2 1.7+0注1)
対応する媒質/対照の平均値に比較してpく0.05の
平均値(ウィルコクスン統計)* KT−ケトロラク・
トロメタミン;実施例1に従って製造された製剤 ** S=シミツトS(商標)コラーゲンゲル化物質 ***V=ビトロゲン+00(商標)コラーゲンゲル化
物質 本発明をその特定の態様について記載してきたが、本発
明の真の精神および範囲を逸脱することなく種々の変化
を施しかつ同等の物で置換することができることが当業
者により理解されるべきである。
/S** 、4時間 1.3±02注1)媒質
3.0±0.0結膜浮腫 平均埴土標準誤差 2.7±02 1.5±02注1) 18±03 0.5%KT*/S** 、24時間 1.2±0.3
注1) 1.2±0媒質 2.7
±0.2 2.0±00.5SKT*/V***
、24時間 1.5+0.2 1.7+0注1)
対応する媒質/対照の平均値に比較してpく0.05の
平均値(ウィルコクスン統計)* KT−ケトロラク・
トロメタミン;実施例1に従って製造された製剤 ** S=シミツトS(商標)コラーゲンゲル化物質 ***V=ビトロゲン+00(商標)コラーゲンゲル化
物質 本発明をその特定の態様について記載してきたが、本発
明の真の精神および範囲を逸脱することなく種々の変化
を施しかつ同等の物で置換することができることが当業
者により理解されるべきである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、眼科的処置に有効な量の薬学上許容し得る非ステロ
イド系抗炎症薬、四級アンモニウム系保存剤、安定化量
の非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系界面活性
剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、キレート試薬、所望による
賦形剤、および水性媒質からなる眼科学的に許容し得る
薬剤において、当該製剤が哺乳類の眼の温度(32℃〜
42℃)より低い温度では流動可能な液体であり、哺乳
類の眼への投与後にはゲル化した持続放出性マトリック
スへの変化を受けるような量でコラーゲンが存在する、
コラーゲンゲル化物質を含むことからなる改善。 2、非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系界面活
性剤がオクトキシノール40である請求項1に記載の眼
科学的に許容し得る水性製剤。 3、四級アンモニウム系保存剤が塩化ベンザルコニウム
である請求項1に記載の眼科学的に許容し得る水性製剤
。 4、薬学的に活性な非ステロイド系抗炎症薬が、ケトロ
ラク、インドメタシン、フラルビプロフェン、ジクロフ
ェナク、およびスプロフェン、ならびにそれらの異性体
、エステル、ならびに薬学上許容し得る塩からなる群よ
り選ばれる請求項1に記載の眼科学的に許容し得る水性
製剤。 5、当該非ステロイド系抗炎症薬がケトロラク・トロメ
タミンである請求項4に記載の眼科学的に許容し得る水
性製剤。 6、コラーゲンゲル化物質がビトロゲン100(商標)
およびシミッドS(商標)から選ばれる請求項1に記載
の眼科学的に許容し得る水性製剤。 7、コラーゲンゲル化物質がビトロゲン100(商標)
である請求項6に記載の眼科学的に許容し得る水性製剤
。 8、NSAID0.001%〜10.0%重量/容量、
コラーゲンゲル化物質0.1%〜20.0%重量/容量
、四級アンモニウム系保存剤0.001%〜1.0%重
量/容量、非イオン性エトキシ化アルキルフェノール系
界面活性剤0.001%〜1.0%重量/容量、エデト
酸二ナトリウム0.05%〜0.2%重量/容量、塩化
ナトリウム0.035〜3.0%重量/容量、硫酸ナト
リウム(無水)0.07%〜7.0%重量/容量、リン
酸ナトリウム(二塩基)0.03%〜3.0%重量/容
量、1NNaOHまたはHCl溶液pH7.4±0.5
に調節するのに適当な量、 精製水100%とするのに適当な量、 からなる眼科学的に許容し得る水性持続放出性製剤。 9、当該コラーゲンゲル化物質がビトロゲン100(商
標)である請求項8に記載の眼科学的に許容し得る水性
持続放出性製剤。 10、ケトロラク・トロメタミン0.50%重量/容量
、ビトロゲン100(商標)0.21%重量/容量、塩
化ベンザルコニウム(50%水溶液) 0.02%重量/容量、 オクトキシノール40(70%水溶液)0.01%重量
/容量、エデト酸二ナトリウム0.10%重量/容量、
塩化ナトリウム0.3%重量/容量、 硫酸ナトリウム(無水)0.7%重量/容量、リン酸ナ
トリウム(二塩基)0.3%重量/容量、1NNaOH
またはHCl溶液pH7.4±0.5に調節するのに適
当な量、 精製水100%とするのに適当な量、 からなる請求項9に記載の眼科学的に許容し得る水性持
続放出性製剤。 11、眼科疾病に罹患する哺乳類に請求項1に記載の製
剤の有効量を投与することからなる眼科疾病の処置方法
。 12、当該製剤が、 ケトロラク・トロメタミン0.50%重量/容量、ビト
ロゲン100(商標)0.21%重量/容量、塩化ベン
ザルコニウム(50%水溶液)0.02%重量/容量、
オクトキシノール40(70%水溶液)0.01%重量
/容量、エデト酸二ナトリウム0.10%重量/容量、
塩化ナトリウム0.3%重量/容量、 硫酸ナトリウム(無水)0.71%重量/容量、リン酸
ナトリウム(二塩基)0.286%重量/容量、1NN
aOHまたはHCl溶液pH7.4±0.5に調節する
のに適当な量、 精製水100%とするのに適当な量、 からなる請求項11に記載の眼科疾病を処置する方法。 13、系が哺乳類の眼の温度(32℃〜42℃)より低
い温度では流動可能な液体であり哺乳類の眼に投与され
た後にはゲル化した持続放出性マトリックスであるよう
な濃度のコラーゲンゲル化物質、四級アンモニウム系保
存剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、キレート試薬、所望によ
る賦形剤、および安定化する量の非イオン性エトキシ化
アルキルフェノール系界面活性剤を含む、非ステロイド
系抗炎症薬のための眼科用温度感受性ゲル化可能な系。 14、製剤が哺乳類の眼の温度(32℃〜42℃)より
低い温度では流動可能な液体であり、眼への投与後には
ゲル化した持続放出性マトリックスへの変化を受けるよ
うな量でコラーゲンが存在する、眼の疾病の処置におけ
る使用のための非ステロイド系抗炎症薬を含有する持続
放出性眼科製剤の製造のためのコラーゲンゲル化物質の
用途。
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