CN114831930B - 一种胶原蛋白组装眼药、制备方法及应用 - Google Patents

一种胶原蛋白组装眼药、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种胶原蛋白组装眼药及其制备方法，包括胶原蛋白溶液和眼部药物，其制备方法为将胶原蛋白溶液与眼部药物加入到超临界反应釜中，且在超临界二氧化碳中充分混合反应得到。该眼药疗效好、稳定性好、病人依从性好。

Description

一种胶原蛋白组装眼药、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种胶原蛋白组装眼药、制备方法及应用，属于医药技术 领域。
背景技术
在临床上，眼部疾病如角膜上皮损伤、感染性眼病和干眼病等多发常 发。
角膜上皮损伤是指由于各种因素导致的角膜上皮屏障功能与完整性被 破坏，引起角膜上皮细胞层部分或全层缺失的病理状态。临床上可表现为 角膜上皮弥漫性点状脱失或糜烂，角膜上皮的反复剥脱与缺损，并伴有不 同程度的眼表炎性反应，严重者可导致角膜基质病变，影响视功能。
感染性眼病是细菌感染眼部致使的眼病，如细菌性角膜炎和结膜炎。 细菌性角膜炎往往较严重，疾病早期临床症状为眼周围组织水肿、睫状肌 充血，如不及时治疗，随着病情进展可引起角膜穿孔，造成剧烈疼痛和房 水流出。细菌性结膜炎的临床症状主要是异物感、烧灼感、畏光和结膜充 血等，眼部还会伴有脓性分泌物。
干眼病是一种多因素的眼表疾病，其特点是泪膜稳态失衡并伴有眼部 不适症状。干眼症状明显，多表现为干眼、眼痒、红肿、流泪、刺痛、异 物感、视疲劳、视力模糊等。中重度干眼还会伴有明显疼痛，患者会出现 社交障碍，甚至严重的心理问题。
目前，对这些眼部疾病的治疗往往是通过眼部用药进行治疗。例如， 感染性眼病的治疗主要是利用抗生素类滴眼液和类固醇类消炎药等，干眼 病的治疗主要是应用“人工眼泪”。但是，临床实践发现这些药物存在以下缺 点：由于难以在眼部富集，其效果难以达到临床预期；或者只是减缓疾病 发展，效果欠佳；或者药物稳定性差导致需要反复给药，病人依从性较差，很难进行长时间治疗等。
因此，急需开发一种疗效好、稳定性好、病人依从性好的眼药。
发明内容
本发明提供了一种胶原蛋白组装眼药、制备方法及应用，可以有效解 决上述问题。
本发明是这样实现的：
一种胶原蛋白组装眼药，包括胶原蛋白溶液和眼部药物，其制备方法 为将胶原蛋白溶液与眼部药物加入到超临界反应釜中，且在超临界二氧化 碳中充分混合反应得到。
作为进一步改进的，所述眼部药物为二甲双胍、非诺贝特、更昔洛韦、 环孢素A、那他霉素中的一种或者多种。
作为进一步改进的，所述胶原蛋白和眼部药物的质量比为1～20:1。
作为进一步改进的，所述胶原蛋白组装眼药中眼部药物的浓度为 0.1～10mg/mL。
作为进一步改进的，所述胶原蛋白组装眼药的颗粒直径为30～150nm。
一种上述的胶原蛋白组装眼药的制备方法，将胶原蛋白溶液与眼部药 物加入到超临界反应釜中，且在超临界二氧化碳中充分混合反应，得到胶 原蛋白组装眼药。
作为进一步改进的，所述眼部药物为二甲双胍、非诺贝特、更昔洛韦、 环孢素A、那他霉素中的一种或者多种。
作为进一步改进的，所述胶原蛋白和眼部药物的质量比为1～20:1。
作为进一步改进的，所述超临界反应釜中压力为20～30Mpa，温度为 30～60℃；反应时间为1～4h。
一种上述的胶原蛋白组装眼药在制备治疗眼部疾病的的药物中的应 用。
本发明的有益效果是：
本发明利用胶原蛋白为载体制备纳米眼药能够提升眼部药物在角膜表 面的富集，眼部药物在局部区域的缓释能够实现较长时间的药效。同时， 降低了药物对眼部的刺激作用，能够提升药物的病人依从性。
本发明的制备方法在超临界二氧化碳中进行，没有破坏胶原蛋白质结 构，能够实现组装制剂长期的稳定性。本发明中能够实现高浓度药物的装 载，为一次滴眼的药效提供了保障。
本发明中利用超稳定均相制备法进行胶原蛋白/眼部药物组装制剂的制 备，超临界二氧化碳安全无残留，能够为眼药的安全性提供保障。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中 所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的 某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员 来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关 的附图。
图1是本发明实施例1提供的药物制备图及TEM图。(A)胶原蛋白 /二甲双胍组装药剂制备过程；(B)胶原蛋白/二甲双胍TEM图。
图2是本发明对比例提供的胶原蛋白和二甲双胍超声制备后的药剂图 和TEM图。
图3是本发明实施例2和3提供的药物TEM图。(A)胶原蛋白/环孢 素A TEM图；(B)胶原蛋白/那他霉素TEM图。
图4是本发明实施例提供的胶原蛋白/二甲双胍组装药剂对人脐静脉 内皮细胞(HUVEC)的细胞增值的影响图。
图5是本发明实施例提供的胶原蛋白/二甲双胍组装药剂在大鼠角膜 上皮损伤模型中的治疗效果评价图。
图6是本发明实施例提供的胶原蛋白/二甲双胍组装药剂在大鼠角膜 上活体共聚焦图。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合 本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全 部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作 出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范 围。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基 于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提 下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解 为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此， 限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特 征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具 体的限定。
本发明实施例提供一种胶原蛋白组装眼药，包括胶原蛋白溶液和眼部 药物，其制备方法为将胶原蛋白溶液与眼部药物加入到超临界反应釜中，且在超临界二氧化碳中充分混合反应得到。此时胶原蛋白结构展开和眼部 药物充分混合吸附，在减压后眼部药物包裹进胶原蛋白中。其中，眼部药 物分子通过物理作用装载在胶原蛋白分子内部，眼部药物分子和胶原蛋白 分子之间无化学键连。胶原蛋白能够提升眼部药物在角膜表面的富集，眼部药物在局部区域的缓释能够实现较长时间的药效，同时，胶原蛋白能够 降低了药物对眼部的刺激作用，能够提升药物的病人依从性。
所述眼部药物为二甲双胍、非诺贝特、更昔洛韦、环孢素A、那他霉 素中的一种或者多种，但不限于此，常见的具有良好疗效的治疗各种眼病 的眼部药物并且能够包裹进胶原蛋白中即可。
在一实施例中，所述胶原蛋白和眼部药物的质量比为1～20:1。优选为 1:1、2:1、4:1、10:1。
在一实施例中，所述胶原蛋白组装眼药中眼部药物的浓度为0.1～10 mg/mL。优选为5mg/mL、2.5mg/mL、2mg/mL、1mg/mL。
在一实施例中，所述胶原蛋白组装眼药的颗粒直径为30～150nm。优选 为50～100nm。
本发明实施例提供一种上述的胶原蛋白组装眼药的制备方法，将胶原 蛋白溶液与眼部药物加入到超临界反应釜中，且在超临界二氧化碳中充分 混合反应，得到胶原蛋白组装眼药。所述超临界反应釜中压力为20～30Mpa，温度为30～60℃；反应时间为1～4h，优选为3h；减压以后，从超临界反应 釜中收集制备的胶原蛋白组装眼药。该制备在超临界二氧化碳中进行，制 成稳定的纳米结构，实现高浓度药物的在角膜处富集；同时也没有破坏胶 原蛋白质结构，能够实现组装制剂长期的稳定性。
所述眼部药物为二甲双胍、非诺贝特、更昔洛韦、环孢素A、那他霉 素中的一种或者多种。但不限于此，常见的具有良好疗效的治疗各种眼病 的眼部药物并且能够包裹进胶原蛋白中即可。
在一实施例中，所述胶原蛋白和眼部药物的质量比为1～20:1。优选为 1:1、2:1、4:1、10:1。
本发明实施例还提供一种上述的胶原蛋白组装眼药在制备治疗眼部疾 病的药物中的应用，比如角膜上皮损伤、感染性眼病惠或干眼病的药物中 的应用。此胶原蛋白组装眼药可以根据需要制备成滴眼液、眼部注射剂等 眼药，例如均匀分散在水或者饱和氯化钠溶液中成透明滴眼液。
以下通过具体实施例进行说明。
实施例1
胶原蛋白/二甲双胍组装制剂的制备(图1A)：
(1)将10mL胶原蛋白水溶液(10mg/mL)和50mg二甲双胍加入 到超稳定均相制备装置超临界反应釜中；
(2)加压至25Mpa，温度控制在40℃，待温度压力稳定后，搅拌2h；
(3)减压以后，从超临界反应釜中收集制备的胶原蛋白/二甲双胍组装 制剂。
实施例2
胶原蛋白/环孢素A组装制剂的制备：
(1)将10mL胶原蛋白水溶液(10mg/mL)和25mg环孢素A加入 到超稳定均相制备装置高压釜中；
(2)加压至30Mpa，温度控制在30℃，待温度压力稳定后，搅拌3h；
(3)减压以后，从高压釜中收集制备的胶原蛋白/环孢素A组装制剂。
实施例3
胶原蛋白/那他霉素组装制剂的制备：
(1)将10mL胶原蛋白水溶液(10mg/mL)和20mg那他霉素加入 到超稳定均相制备装置高压釜中；
(2)加压至30Mpa，温度控制在50℃，待温度压力稳定后，搅拌3h；
(3)减压以后，从高压釜中收集制备的胶原蛋白/那他霉素组装制剂。
对比例1
(1)将10mL胶原蛋白水溶液(10mg/mL)和50mg二甲双胍加入 到烧杯中；
(2)温度控制在40℃，利用超声波仪器超声30min。
试验效果
如图1A所示，本发明实施例1中制备的胶原蛋白/二甲双胍组装制剂 是均匀分散溶液。并且，胶原蛋白/二甲双胍纳米颗粒的直径为50-100nm (图1B)。通过该尺度的纳米药物能够富集在疾病区域，为治疗效果提供 了保障。
利用常规超声波装载进行药物混合(对比例1)作为对照。如图2所示， 利用超声波处理后的溶液为絮状悬浮液，并且通过TEM研究超声波处理药 剂无明显纳米结构。通过对比可以表明实施例1中制备的胶原蛋白/二甲双 胍组装制剂在药物分散性、稳定性上都具有明显的效果提升。
如图3所示，制备的胶原蛋白/环孢素A为块状纳米结构，尺度在80-120 nm(图3A)；制备的胶原蛋白/那他霉素为球形纳米颗粒，尺度在30-50nm (图3B)。胶原蛋白/环孢素A和胶原蛋白/那他霉素由于其较小的尺度和 稳定的结构也能够实现在眼表相关疾病中取得较好的治疗效果。
利用实施例1制备的胶原蛋白/二甲双胍组装制剂作用于人脐静脉内皮 细胞(HUVEC)，观察其增值情况。实验结果如图4所示。如图4所示， 制备得到的胶原蛋白/二甲双胍组装制剂能够促进HUVEC的增值。
利用实施例1制备的胶原蛋白/二甲双胍组装制剂进行大鼠角膜上皮损 伤模型的治疗。大鼠角膜上皮损伤模型的建立：将SD大鼠麻醉后，用上皮 刮刀刮除双眼的中央角膜上皮，刮除直径2mm。为排除大鼠的个体差异对 治疗效果的影响，本实验随机抽取每只大鼠的左右眼为实验组和空白对照组。用药：实验组滴加10μL眼药，每天滴加1次，空白对照组在相同时 间点滴加等量的生理盐水作对照。用裂隙灯的拍照观察角膜上皮的损伤修 复情况，对角膜上皮损伤进行跟踪研究，实验结果如图5所示。如图5所 示，在大鼠角膜上皮损伤模型上展示了优异的治疗效果(图5)。
此外，通过活体共聚焦进行药物角膜安全性考察，本发明实施例1中 制备的胶原蛋白/二甲双胍组装制剂对角膜正常组织没有明显的炎症，具有 较好的使用安全性(图6)。
本发明实施例表明了本发明中提出的胶原蛋白/药物组装制剂具有较好 的眼部疾病应用性，对眼药的研发提供了一种安全、有效的策略。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对 于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的 精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发 明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种胶原蛋白组装眼药，其特征在于，包括胶原蛋白溶液和眼部药物，其制备方法为将胶原蛋白溶液与眼部药物加入到超临界反应釜中，且在超临界二氧化碳中充分混合反应得到；所述眼部药物为二甲双胍；所述胶原蛋白和眼部药物的质量比为1～4:1；所述超临界反应釜中压力为20～30Mpa，温度为30～30℃；反应时间为1～4h；所述胶原蛋白组装眼药中眼部药物的浓度为10mg/mL。
2.根据权利要求1所述的胶原蛋白组装眼药，其特征在于，所述胶原蛋白组装眼药的颗粒直径为30～150nm。
3.一种权利要求1或2所述的胶原蛋白组装眼药的制备方法，其特征在于，将胶原蛋白溶液与眼部药物加入到超临界反应釜中，且在超临界二氧化碳中充分混合反应，得到胶原蛋白组装眼药；所述眼部药物为二甲双胍；所述胶原蛋白和眼部药物的质量比为1～4:1；所述超临界反应釜中压力为20～30Mpa，温度为30～30℃；反应时间为1～4h；所述胶原蛋白组装眼药中眼部药物的浓度为10mg/mL。
4.一种权利要求1或2所述的胶原蛋白组装眼药在制备治疗眼部疾病的药物中的应用。
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