CN107320450A - 一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法 - Google Patents

一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，将姜黄素按比例溶于含有聚合物的有机溶剂中，配置成一定浓度的混合溶液。将液化的CO2泵入高压结晶釜，调节温度和压力至预设值后，通过HPLC泵以一定的流速泵入混合溶液。当混合溶液泵完后，继续通入CO2，并保持温度和压力稳定直至有机溶剂完全被CO2带走后，停止泵入CO2，待压力降至常压后，得到干燥的样品，并于4℃冰箱中保存用于后续检测抗癌效果。本发明具有纳米结构可通过改变参数轻易调控，可制备多种姜黄素纳米体系，包括纳米颗粒和纳米纤维基质；大幅提高姜黄素的抗癌效果；有机试剂残留较低；处理条件温和可控；操作简单，可以实现连续操作，产率高。

Description

一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法
技术领域
本发明涉及生物医学工程技术领域，涉及一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，具体为一种利用超临界二氧化碳技术构建提高姜黄素抗癌效果的纳米体系方法，并用于肿瘤治疗。
背景技术
姜黄素(Curcumin,CM)是从姜科植物的根茎中提取得到的天然二酮类化合物，大量的研究表明其具有广谱抗癌效果，包括抑制结直肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等。但是，由于水不溶性，不稳定性和生物可利用度低等缺陷，限制了其在肿瘤治疗中的应用前景。
为了提高CM的抗癌效果，各种纳米制剂得到发展，其中包括：脂质体、胶束、纳米颗粒和纳米纤维。中国专利CN103550776B公开了一种疏水性药物纳米颗粒、其制备方法和应用，通过溶剂交换法，将姜黄素制备出前驱纳米颗粒混乳液，再将双亲性表面活性剂水溶液加入所诉前驱纳米颗粒混乳液中，超声分散，即得到姜黄素纳米颗粒。但制备过程中使用到丙酮等有机试剂，会造成有机溶剂残留的问题，得到的纳米颗粒粒度不均一，且制备工艺复杂。
超临界流体(Supercritical Fluid,SCF)是指热力学状态处于临界温度(TC)和临界压力(PC)之上的流体。SCF的粘度接近于气体，密度接近于液体，扩散系数介于气体和液体之间，兼具气体、液体的双重特性，具有高扩散性和高溶解性的优点。二氧化碳(CO2)的TC(31.26℃)接近于室温，PC(7.38MPa)处于中等压力，且其性质稳定、无臭、无味、无毒、不易燃易爆、价廉、易于精制，对设备要求不高，可在室温下操作，特别适合于具有生物活的性药物或材料，因此超临界二氧化碳(SC-CO2)成为最常用的“溶剂”。中国专利CN102697738A公开了一种二氧化碳流体抗溶剂法制备多孔微球的方法，先依次制备油相及油包水乳液，然后将制备的油包水乳液通过高压泵泵入高压釜中，使包埋有碳酸氢铵颗粒的聚合物微球析出；当乳液喷完后，维持高压釜内压力和温度不变，继续通入CO2淋洗以清除残留的溶剂。其优点在于：操作过程简单、有机溶剂残留较低、粒径均一。
本专利采用的溶液强制分散法(Solution enhanced dispersion bysupercritical CO2,SEDS)利用特殊定制的同轴喷嘴，使从中快速泵出的CO2既充当抗溶剂也充当分散剂，有效地将从喷嘴喷出的液滴迅速分散为更小的液滴，有助于形成更小粒径的纳米颗粒。目前，利用SEDS技术构建提高姜黄素抗癌效果的纳米体系方法报道较少，不同的纳米制剂形态(如纳米颗粒和纳米纤维基质)对于同一种药物用于不同的病灶部位具有重要意义。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作简单、有机溶剂残留率低、绿色环保的利用超临界二氧化碳技术构建提高姜黄素抗癌效果的纳米制剂体系方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，利用超临界二氧化碳技术构建提高姜黄素抗癌效果；提高姜黄素抗癌效果的纳米体系方法包括以下步骤：
S1：将姜黄素按比例溶于含有聚合物的有机溶剂中，配置成一定浓度的混合溶液；
S2：将液化的CO2泵入高压结晶釜，调节温度和压力至预设值后，通过HPLC泵以一定的流速泵入事先配置好的混合溶液。
S3：当混合溶液泵完后，步骤S2中继续通入CO2，并保持温度和压力稳定直至有机溶剂完全被CO2带走后，停止泵入CO2，待压力降至常压后，得到干燥的样品，并于4℃冰箱中保存用于后续检测抗癌效果。
作为优选的实施方式，采用改进的溶液强制分散技术(Solution EnhancedDispersion by Supercritical CO2,SEDS)，溶液强制分散技术利用特殊定制的同轴喷嘴，从喷嘴中快速泵出的二氧化碳既充当抗溶剂也充当分散剂，通过改变压力、温度、泵速和浓度等参数，可以得到不同粒径大小和形貌的姜黄素纳米制剂。
作为优选的实施方式，所述的聚合物为丝素(Silk fibroin)。
作为优选的实施方式，所述的有机溶剂为六氟异丙醇(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol)。
制备得到姜黄素-丝素纳米颗粒，作为优选的实施方式，所述的工艺参数范围为：压力10-20MPa,温度35℃，泵速0.5ml/min，浓度0.5％，姜黄素/丝素比例1:2。
制备姜黄素-丝素纳米颗粒，作为优选的实施方式，具有窄的粒径分布和可控的粒径大小，其粒径大小可通过优化工艺参数(压力、温度、泵速和浓度等)控制在100nm以下。
制备姜黄素-丝素纳米颗粒，作为优选的实施方式，载药率和包封率最高可分别达到12％±0.62和36％±1.9。
制备姜黄素-丝素纳米颗粒，作为优选的实施方式，负载的姜黄素可在水溶液中缓慢释放，且释放速率可以通过控制丝素的β折叠含量进行调控。
制备姜黄素-丝素纳米颗粒，作为优选的实施方式，具有高效的细胞吸收效率和增强的抗癌效果。
制备得到姜黄素-丝素纳米纤维基质，作为优选的实施方式，所述的工艺参数范围为：压力20MPa,温度35℃，泵速8ml/min，浓度4-6％，姜黄素/丝素比例1:9。
制备姜黄素-丝素纳米纤维基质，作为优选的实施方式，具有相互贯通的纳米孔洞及相互连接的纳米纤维结构，孔洞大小和纤维直径可通过工艺参数(压力、流速和温度)控制在100nm以下。
制备姜黄素-丝素纳米纤维基质，作为优选的实施方式，负载的姜黄素可在水溶液中缓慢释放，且释放速率可以通过乙醇蒸汽进行调控。
制备姜黄素-丝素纳米纤维基质，作为优选的实施方式，具有高效的细胞吸收效率和增强的抗癌效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法具有以下创新点：
1、纳米结构可通过改变参数轻易调控，可制备多种姜黄素纳米体系，包括纳米颗粒和纳米纤维基质。
2、大幅提高姜黄素的抗癌效果。
3、有机溶剂残留较低；
4、制备条件温和可控、制备过程发生在结晶釜内，不受外界环境因素干扰；
5、操作简单，可以实现连续操作，产率高。
附图说明
图1本项目中超临界二氧化碳技术制备姜黄素纳米体系流程图。
图2本发明中超临界二氧化碳装置示意图。
图中：1-溶液泵，2-高压结晶釜，3-控温室，4-CO2罐，5-冷箱，6-CO2泵，7-热交换器，8-同轴喷嘴，9-烧结板，10-水浴箱。
图3本发明实施例一所得的姜黄素-丝素纳米颗粒SEM图片。
图中：制备参数：姜黄素/丝素比例1:2，浓度0.5％，压力10MPa，流速0.5mL/min，温度35℃。
图4本发明实施例二所得的姜黄素-丝素纳米颗粒SEM图片。
图中：制备参数：姜黄素/丝素比例1:2，浓度0.5％，压力20MPa，流速0.5mL/min，温度35℃。
图5姜黄素-丝素纳米颗粒的累计释放曲线。
图中：黑色曲线代表姜黄素原药，红色曲线代表在10MPa压力下制备的姜黄素-丝素纳米颗粒，蓝色曲线代表20MPa压力下制备的姜黄素-丝素纳米颗粒。
图6姜黄素-丝素纳米颗粒的细胞吸收荧光照片。(a)0.5小时，(b)6小时
图7姜黄素-丝素纳米颗粒的体外抗癌效果。(结直肠癌细胞HCT116)
图8姜黄素-丝素纳米颗粒与结直肠癌细胞(HCT116)共培养6天的细胞增殖曲线。
图9姜黄素-丝素纳米颗粒的细胞毒性。(正常细胞NCM460)
图10本发明实施例三所得的姜黄素-丝素纳米纤维基质SEM图片。
图中：制备参数：姜黄素/丝素比例1:9，浓度4％，压力20MPa，流速8mL/min，温度35℃。
图11本发明实施例四所得的姜黄素-丝素纳米纤维基质SEM图片。
图中：制备参数：姜黄素/丝素比例1:9，浓度6％，压力20MPa，流速8mL/min，温度35℃。
图12姜黄素-丝素纳米纤维基质的累积释放曲线。
图13姜黄素-丝素纳米纤维基质的细胞吸收荧光照片。(a)0.5小时，(b)6小时
图14姜黄素-丝素纳米纤维基质的体外抗癌效果。(结直肠癌细胞HCT116)
图15姜黄素-丝素纳米纤维基质与结直肠癌细胞(HCT116)共培养6天的细胞增殖曲线。
图16姜黄素-丝素纳米纤维基质的细胞毒性。(正常细胞NCM460)
图17姜黄素-丝素纳米纤维基质与正常细胞(NCM460)共培养6天的细胞增殖曲线。
图18姜黄素-丝素纳米纤维基质的体内抑瘤效果。
图中：(a)肿瘤体积变化率，(b)小鼠体重变化率，(c)肿瘤重量，(d)经处理并剥离后的肿瘤光学照片(e)肿瘤组织切片H&E染色照片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
首先配置姜黄素-丝素溶液，将姜黄素溶于含有丝素的六氟异丙醇中，姜黄素与丝素比例为1:2，混合溶液总浓度为0.5％。采用附图1所示的超临界装置，打开压力阀门，使结晶釜内的压力达到预定的超临界压力10MPa，温度控制在35℃，打开排气阀，使压力和温度保持恒定。泵入姜黄素-丝素溶液，泵速调整为0.5mL/min。待样品泵完，关闭进样阀门，保持其他条件不变(压力、温度等)至少30分钟以上彻底带走溶剂，并干燥样品。最后关闭进气阀门，待结晶釜中的CO2气体完全排空后，打开结晶釜并于烧结板上收集样品。如附图2所示，制备得到的姜黄素-丝素纳米颗粒粒径为～77nm，载药率和包封率分别为～9.3％和～28％。如附图4所示，负载的姜黄素可在196小时内实现累积释放。
实施例2
制备过程类似于实施例1。首先配置姜黄素-丝素溶液，将姜黄素溶于含有丝素的六氟异丙醇中，姜黄素与丝素比例为1:2，混合溶液总浓度为0.5％。采用附图1所示的超临界装置，打开压力阀门，使结晶釜内的压力达到预定的超临界压力20MPa，温度控制在35℃，打开排气阀，使压力和温度保持恒定。泵入姜黄素-丝素溶液，泵速调整为0.5mL/min。待样品泵完，关闭进样阀门，保持其他条件不变(压力、温度等)至少30分钟以上彻底带走溶剂，并干燥样品。最后关闭进气阀门，待结晶釜中的CO2气体完全排空后，打开结晶釜并于烧结板上收集样品。如附图3所示，制备得到的姜黄素-丝素纳米颗粒粒径为～61nm，载药率和包封率分别为～9.5％和～29％。如附图4所示，负载的姜黄素可在196小时内实现累积释放。随后进行细胞吸收实验，如图5所示，通过本专利方法获得的姜黄素-丝素纳米颗粒，具有高效的细胞吸收效率。细胞实验证实，如图6-8所示，通过本专利方法获得的姜黄素-丝素纳米颗粒，具备增强的体外抗癌效果且减小的毒副作用。
实施例3
首先配置姜黄素-丝素溶液，将姜黄素溶于含有丝素的六氟异丙醇中，姜黄素与丝素比例为1:9，混合溶液总浓度为4％。采用附图1所示的超临界装置，打开压力阀门，使结晶釜内的压力达到预定的超临界压力20MPa，温度控制在35℃，打开排气阀，使压力和温度保持恒定。泵入姜黄素-丝素溶液，泵速调整为8mL/min。待样品泵完，关闭进样阀门，保持其他条件不变(压力、温度等)至少30分钟以上彻底带走溶剂，并干燥样品。最后关闭进气阀门，待结晶釜中的CO2气体完全排空后，打开结晶釜并于烧结板上收集样品。如附图9所示，制备得到的姜黄素-丝素纳米纤维基质的平均纤维直径为～63nm。
实施例4
制备过程类似于实施例3。首先配置姜黄素-丝素溶液，将姜黄素溶于含有丝素的六氟异丙醇中，姜黄素与丝素比例为1:9，混合溶液总浓度为6％。采用附图1所示的超临界装置，打开压力阀门，使结晶釜内的压力达到预定的超临界压力20MPa，温度控制在35℃，打开排气阀，使压力和温度保持恒定。泵入姜黄素-丝素溶液，泵速调整为8mL/min。待样品泵完，关闭进样阀门，保持其他条件不变(压力、温度等)至少30分钟以上彻底带走溶剂，并干燥样品。最后关闭进气阀门，待结晶釜中的CO2气体完全排空后，打开结晶釜并于烧结板上收集样品。如附图10所示，制备得到的姜黄素-丝素纳米纤维基质的平均纤维直径为～47nm。如附图11所示，负载的姜黄素可在96小时内实现累积释放。随后进行细胞吸收实验，如图12所示，通过本专利方法获得的姜黄素-丝素纳米纤维基质，具有高效的细胞吸收效率。细胞实验证实，如图13-16所示，通过本专利方法获得的姜黄素-丝素纳米纤维基质，具备增强的体外抗癌效果且减小的毒副作用。如图17所示，通过本专利方法获得的姜黄素-丝素纳米纤维基质，在实验动物模型体内同样具备增强的抑瘤效果，且不引起明显的急性毒性反应。如图18所示，姜黄素-丝素纳米纤维基质的体内抑瘤效果。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，其特征在于：利用超临界二氧化碳技术构建提高姜黄素抗癌效果；提高姜黄素抗癌效果的纳米体系方法包括以下步骤：
S1：将姜黄素按比例溶于含有聚合物的有机溶剂中，配置成一定浓度的混合溶液；
S2：将液化的CO2泵入高压结晶釜，调节温度和压力至预设值后，通过HPLC泵以一定的流速泵入事先配置好的混合溶液。
S3：当混合溶液泵完后，步骤S2中继续通入CO2，并保持温度和压力稳定直至有机溶剂完全被CO2带走后，停止泵入CO2，待压力降至常压后，得到干燥的样品，并于4℃冰箱中保存用于后续检测抗癌效果。
2.如权利要求1所述的超临界二氧化碳技术，其特征在于，采用改进的溶液强制分散技术(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical CO2,SEDS)，溶液强制分散技术利用特殊定制的同轴喷嘴，从喷嘴中快速泵出的二氧化碳既充当抗溶剂也充当分散剂，通过改变压力、温度、泵速和浓度等参数，可以得到不同粒径大小和形貌的姜黄素纳米制剂。
3.如权利要求1所述的一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，其特征在于，所述的聚合物为丝素(Silk fibroin)。
4.如权利要求1所述的一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，其特征在于，所述的有机溶剂为六氟异丙醇(1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol)。
5.如权利要求1所述的一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，制备得到姜黄素-丝素纳米颗粒，其特征在于，所述的工艺参数范围为：压力10-20MPa,温度35℃，泵速0.5ml/min，浓度0.5％，姜黄素/丝素比例1:2。
6.如权利要求5所述的姜黄素-丝素纳米颗粒，其特征在于，具有窄的粒径分布和可控的粒径大小，其粒径大小可通过优化工艺参数(压力、温度、泵速和浓度等)控制在100nm以下。
7.如权利要求5所述的姜黄素-丝素纳米颗粒，其特征在于，载药率和包封率最高可分别达到12％±0.62和36％±1.9。
8.如权利要求5所述的姜黄素-丝素纳米颗粒，其特征在于，负载的姜黄素可在水溶液中缓慢释放，且释放速率可以通过控制丝素的β折叠含量进行调控。
9.如权利要求1所述的一种基于超临界二氧化碳技术的纳米制剂体系方法，制备得到姜黄素-丝素纳米纤维基质，其特征在于，所述的工艺参数范围为：压力20MPa,温度35℃，泵速8ml/min，浓度4-6％，姜黄素/丝素比例1:9。
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