CN108578384A - 一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球及其制备方法 - Google Patents

一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球及其制备方法，所述制备方法包括：采用液滴型微流控技术，以含有可溶性含硫化合物的海藻酸钠水溶液为分散相，以含有表面活性剂的油相为连续相，在微流控芯片中形成液滴，所述液滴随连续相一起导入含有Bi3+的水溶液中，放置至反应完全即得。本发明的制备方法基于液滴型微流控技术，分散相中的含硫化合物提供硫源，当在微通道中遇到连续相时，分散相被剪切成均匀的液滴，液滴再导入含Bi3+的接收液中，一步得到包封原位形成的Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球，工艺简单，微球粒径可控，得到的微球作为介入材料使用，兼具热疗、栓塞、CT成像和增敏化疗的作用。

Description

一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药材料技术领域，尤其涉及一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球及其制备方法。
背景技术
经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)是非手术治疗中晚期肝癌的首选疗法(C.D.Gadaleta,et al.Crit Rev Oncol Hematol,2011,80(1): 40-53)，是通过微导管将载药的栓塞材料选择性地输送到肿瘤供血血管，一方面通过局部的高浓度细胞毒性药物杀死肿瘤细胞，另一方面对肿瘤动脉栓塞，阻断血供，增加肿瘤的缺血坏死程度。TACE结合了经动脉栓塞和局部化疗两种治疗方法，具有创口小、副作用低、疗效高等优点。但肝癌的TACE治疗仍存在一些不足，如肿瘤坏死不完全，需要反复治疗等(J.Y.Huang,etal.FertilSteril,2006,85(1):30-35；E.J. Dorenberg,et al.Acta Radiologica,2016,46(5):547-553)。
热疗作为一种补充治疗手段，是将肿瘤局部温度升高到42℃及以上(肿瘤细胞的杀伤温度)并维持一段时间，利用肿瘤细胞耐热性差来杀死肿瘤细胞，该方法具有靶向性强、微创、快速、高效、副作用小等优点(Y.Shi,et al.J.Mater.Chem.B,2017,5(2):194-206)。另外，热疗还可以使细胞对放射治疗和化疗药物的敏感性增加(X.Han,et al. ACSAppl Mater Interfaces,2016,8(49):33506-33513)。因此，将热疗与TACE联合使用有望具有更好的肿瘤治疗效果(Y.J.Liang,et al.ACS Appl MaterInterfaces,2017,9(50):43478-43489)。但目前这方面的研究和报道极少。
Bi2S3纳米粒是一种很重要的无机直接半导体材料，具有较窄的带隙能(～1.3eV)，对近红外光(700～1100nm)有较强的吸收，并且能够把吸收的近红外光转换为热，因此可用于肿瘤的光热治疗(T.Thongtem,et al.J.Alloy.Comp.,2010,500(2):195-199)。另外由于Bi元素的原子序数较高(83)，还具有不透X-光的特性，可用于CT 成像。已见报道的合成Bi2S3纳米粒的方法有水热法(A.Helal,et al. Mater.Design,2016,102:202-212)、溶剂热法(J.Liu,et al.ACS Nano,2015,9:696-707)和微波法(G.Yu,et al.J.Phys.Chem. C,2018,122(7):3794-3800)等。这些已见报道的Bi2S3纳米粒用于光热治疗均为与系统性化疗联用，与介入治疗联用还未见报道。
而要将Bi2S3纳米粒用于联合介入治疗的光热治疗，需将Bi2S3纳米粒与栓塞材料混合，一起输送到肿瘤的供血血管中。与液体栓塞剂如碘油相比，栓塞微球具有稳定性好、栓塞时间长、载药量高、缓慢释药等优点。海藻酸盐微球是临床上广泛使用的非永久性栓塞材料，将Bi2S3纳米粒包封于其中，得到的包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球具有独特的微包纳结构，可实现热疗与TACE的联合使用，有望增强肿瘤治疗效果。而要得到这样的微包纳微球，一般需要先制备纳米粒，再将纳米粒与微球基质混合，通过乳化技术联合聚合或凝胶化技术而制得。该制备过程繁琐，另外纳米粒的制备条件一般较为苛刻，需要溶剂、高温、反应釜等。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球及其制备方法，该制备方法采用液滴型微流控技术，一步制得包封原位形成的Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球。该包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球用于光热治疗联合介入治疗，以改善肿瘤治疗效果。
本发明提供一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，包括：采用液滴型微流控技术，以含有可溶性含硫化合物的海藻酸钠水溶液为分散相，以含有表面活性剂的油相为连续相，在微流控芯片中形成液滴，所述液滴随连续相一起导入含有Bi3+的水溶液中，放置至反应完全即得。
上述技术方案中，采用液滴型微流控技术，一步制备得到包封原位形成的Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球，制备过程简单可控，可通过调节微通道的内部尺寸、分散相和连续相的流速来调控液滴粒径，最终形成粒径合理且均一的包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球，避免了 Bi2S3纳米粒的预先制备，有效地解决了现有方法制备过程繁琐的问题。
优选地，所述可溶性含硫化合物为硫代硫酸盐、硫脲或硫化物，更优选为硫代硫酸钠、硫脲或硫化钠，所述可溶性含硫化合物的浓度为0.1～0.5mol/L。
上述技术方案中，将含硫化合物浓度控制在0.1～0.5mol/L，既可使微球具有较好的光热效应，又不会因生成的硫化铋纳米粒浓度太高而从微球中泄漏。
优选地，所述海藻酸钠水溶液中海藻酸钠的浓度为1.5～5.0wt％。
上述技术方案中，海藻酸钠浓度太低会导致形成的微球因固含量过低而成球性不好或易于变形；浓度过高会使分散相的黏度过高，影响分散相在微通道中的流动和液滴的形成。
优选地，所述含有表面活性剂的油相还含有水溶性钙盐纳米粒，其制备包括：将含水溶性钙盐的有机溶剂和含表面活性剂的连续相基质均匀混合，得到混合物，再将所述混合物中有机溶剂去除，即得含原位形成的钙盐纳米粒的油相。
上述技术方案中，选择含原位形成的水溶性钙盐纳米粒的油相的优点是，钙盐纳米粒与分散相接触形成的钙离子可使微通道中形成的分散相液滴发生轻度预交联，以抵抗在滴入接收液过程中的重力作用和界面作用等下的变形，使得到的凝胶颗粒球形规整。其中有机溶剂为低沸点有机溶剂，例如乙醇，便于后续有机溶剂的去除。
优选地，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，更优选为Span 80，所述表面活性剂的含量为1.0～5.0wt/V％。上述所选Span 80易溶于油相，且使形成的液滴之间不易发生团聚。
所述连续相基质为高沸点有机溶剂，更优选为液体石蜡、色拉油或硅油。
优选地，所述含有Bi3+的水溶液为还含有Ca2+的酸性水溶液，其制备包括：将可溶性铋盐和可溶性钙盐溶于稀酸中，再加入表面活性剂，搅拌均匀。
所述可溶性铋盐为Bi(NO3)3、BiCl3或Bi2(SO4)3。所述可溶性钙盐为Ca(NO3)2或CaCl2。
优选地，所述酸性水溶液中Bi3+的浓度为0.1～0.5mol/L，Ca2+的浓度为0.05～3.0mol/L。
上述技术方案中，将所述酸性水溶液中Bi3+的浓度控制在 0.1～0.5mol/L，能使分散相中的含硫化合物完全反应；将Ca2+的浓度控制在0.05～3.0mol/L，能使微球交联密度合适，成球性好。
优选地，所述稀酸为稀硝酸、稀硫酸或稀盐酸，浓度为5～20wt％。
上述技术方案中，所选稀酸为无机酸，常见且易于配制；浓度为 5～20wt％的酸所提供的酸性环境有助于避免微球表面附着的Bi3+在后续后处理中发生水解而生成白色絮状物沉积在微球表面，同时该酸性条件下不会破坏微球结构。
所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选为质量比为1:1的 Tween20和Oπ-10，所述表面活性剂的含量为1.5～10wt/V％。
上述技术方案中，所选Tween20和Oπ-10作为表面活性剂，其亲水性较好，使微通道出来的液滴易于与接收液反应，有利于成球。
采用液滴型微流控技术时，所述微流控芯片为T-型、Y-型、流动聚焦型或同向流动型等，优选为流动聚焦型。
优选地，所述微流控芯片的通道内径为150～1000μm，所述连续相和所述分散相的流速比为3～800。该可调的通道内径和流速比用于调控制备的微球的粒径。
优选地，所述放置至反应完全的反应时间为12～36h。
作为一种具体的优选实施方式，一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球(命名为Bi2S3@BCA)的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)配制连续相：将含可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂的连续相基质均匀混合，得到混合物，再将所述混合物中乙醇采用溶剂挥发法除去，制得含原位形成的钙盐纳米粒的连续相(油相)；
(2)配制分散相：将可溶性含硫化合物溶于海藻酸钠水溶液中，室温搅拌混合均匀，所述可溶性含硫化合物的浓度为0.1～0.5mol/L，即为分散相(水相)；
(3)配制含Bi3+和Ca2+的酸性接收液：将一定量的可溶性铋盐和可溶性钙盐溶于浓度为5～20wt％的稀酸中，加入表面活性剂Tween20 和Oπ-10，使Bi3+的浓度为0.1～0.5mol/L，Ca2+的浓度为0.05～3.0mol/L，表面活性剂的含量为1.5～10wt/V％；
(4)微流控法制备微球：分别将上述(1)和(2)中配制的油相和水相用微量注射泵推入微流控芯片的微通道中，形成的液滴导入(3) 中配制的含Bi3+和Ca2+的酸性接收液，放置12～36h后，洗涤微球，分散于水中或干燥备用。
具体地，上述发生的化学反应包括：
(1)Na2S2O3+Bi(NO3)3→NaBiS2+NaNO3
(2)
(3)
本发明还提供上述制备方法制备得到的包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球。所得包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球粒径均一，且在 50～1000μm间可调，功能多样，例如热疗、栓塞和CT成像等，能满足不同应用的实际需要。
本发明另一方面还提供了上述包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球在光热治疗联合介入治疗中的应用。
本发明提供的制备方法基于液滴型微流控技术，分散相中的含硫化合物提供硫源，当在微通道中遇到含有表面活性剂的连续相时，分散相被剪切成均匀的液滴，液滴再导入含Bi3+的接收液中，一步得到包封原位形成的Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球，制备工艺简单，微球粒径可控，无需预先制备Bi2S3纳米粒，实际和理论意义重大；本发明提供的包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球功能多样，应用前景广阔，作为介入材料使用，兼具热疗、栓塞、CT成像和增敏化疗的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中制备包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的流程图；
图2为本发明实施例1和对比例1所制备的海藻酸盐微球的扫描电镜(SEM)照片，其中图2a和2b分别为Bi2S3@BCA微球及表面的纳米粒；图2c和2d分别为BCA微球及其表面微观形貌；
图3为实施例1制备的Bi2S3@BCA微球中包封的Bi2S3纳米粒的 FTEM照片；
图4为本发明实施例1和对比例1所制备的海藻酸盐微球的XPS 图，其中图4a、4b和4c分别为Bi2S3@BCA微球的XPS总谱图、Bi 的4f及S的2p谱图和S的2s谱图；图4d、4e和4f分别为BCA微球的XPS总谱图、Bi的4f谱图和S的2s谱图；
图5为本发明实施例1和对比例1所制备的海藻酸盐微球的紫外- 可见-近红外吸收(UV-vis-NIR)光谱图，其中图5a为用EDTA溶液分别将Bi2S3@BCA和BCA解体后的悬浮液的吸收曲线；图5b为干态Bi2S3@BCA和BCA微球的UV-vis-NIR的吸收曲线；
图6为本发明实施例1所制备的Bi2S3@BCA微球和对比例1制备的BCA微球在不同功率的808nm激光照射下的升温曲线；
图7为本发明实施例1所制备的Bi2S3@BCA微球的光热稳定性实验结果图，图7a是Bi2S3@BCA微球悬浮液(10.0wt％)的光照- 冷却循环曲线图，图7b是Bi2S3@BCA微球光照前后的吸收曲线；
图8为本发明实施例1和对比例1中所制备的海藻酸盐微球和载药后的微球在808nm激光照射下的药物释放曲线图；
图9为本发明实施例1和对比例1中所制备的海藻酸盐微球和载药后的微球的细胞毒性实验结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，其流程图如图1所示，包括以下步骤：
(1)配制油相(连续相)：称取0.008g无水CaCl2加入到4mL 乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到10mL含2.0wt％Span80的液体石蜡中，搅拌3h混匀后，再在60℃水浴中进行磁力搅拌，使乙醇挥发完全直到溶液由混浊变为澄清，后冷却至室温，即制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；
(2)配制水相(分散相)：先配制2.0wt％的海藻酸钠水溶液，再向其中加入Na2S2O3，使Na2S2O3浓度为0.15mol/L，即为水相；
(3)配制含Bi3+和Ca2+的酸性接收液：分别称取一定量的Bi(NO3)3和Ca(NO3)2溶于5.0wt％的稀硝酸中，使Bi3+和Ca2+的最终浓度分别为0.3mol/L和0.1mol/L，再加入Tween20和Oπ-10，使两者最终浓度均为2.0wt/V％；
(4)微流控法制备微球：将步骤(2)配制的水相和步骤(1)配制的油相分别装入2mL注射器(碧迪医疗器械有限公司)和10mL注射器(上海金塔医用器材有限公司)中，在微量注射泵推注下，设置油相流速4800μL/h，水相流速600μL/h，在基于聚二甲基硅氧烷 (PDMS)的流动聚焦型微流控芯片中形成粒径均一的液滴，将所述液滴经导管引流到步骤(3)配制的接收液中。刚开始与接收液反应后所得微球为白色，放置24h使反应完全后，微球变为棕褐色。用10wt％稀硫酸和去离子水洗涤多次后分离得到所述原位包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球，命名为Bi2S3@BCA微球，其湿态微球粒径为150μm，大小均一。所得微球冷冻干燥后保存或分散于纯水中备用。
所述基于PDMS的流动聚焦型微流控芯片，其微管道截面为长方形，连续相通道宽度为200μm，分散相通道宽度为150μm，接口处为20μm，出口通道尺寸为300μm，微通道高度为180μm。
所述微流控芯片，其制备方法如下：采用软刻蚀技术制作(Q. Wang,et al.LabChip,2012,12(22):4781-4786；L.Mazutis,et al.Nat. Protoc.,2013,8:870-891)，具体步骤如下：将PDMS预聚物和交联剂按重量比为10:1的比例混合后倒在已制备好的硅磨具上，真空脱气后在65℃烘箱中固化2h；用打孔器在固化好的PDMS基片的微通道入口和出口处打孔；用等离子体处理PDMS基片和玻璃片，迅速贴合，即得到基于PDMS的微流控装置。
另外，保持设备其他条件不变，仅改变水相中含硫化合物的浓度，即可制得一系列Bi2S3纳米粒含量不同的Bi2S3@BCA微球。
实施例2
本实施例提供一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制油相：称取无水CaCl2溶解到无水乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到含1.0wt％Span 80的硅油中，搅拌混匀后，在60℃水浴中进行磁力搅拌，使乙醇挥发完全直到溶液由混浊变为澄清，后冷却至室温，即可得到油相；
(2)配制水相：先配制1.5wt％的海藻酸钠水溶液，再加入Na2S，使Na2S浓度为0.1mol/L，即得到水相；
(3)配制含Bi3+和Ca2+的酸性接收液：分别称取一定量的BiCl3和CaCl2溶于10wt％稀硫酸中，使Bi3+和Ca2+的最终浓度分别为 0.1mol/L和0.05mol/L，再加入Tween20和Oπ-10，使两者最终浓度均为1.5wt/V％；
(4)微流控法制备微球：采用Y-型微流控芯片，在微量注射泵推注下，设置油相流速8000μL/h，水相流速10μL/h，形成粒径均一的液滴，将所述液滴经导管引流到步骤(3)配制的接收液中，放置 12h使反应完全，用20％稀硫酸和去离子水洗涤多次后分离得到所述Bi2S3@BCA微球。
另外，保持设备和其他实验条件不变，仅改变油相和水相的流速比，即可制得一系列不同粒径的Bi2S3@BCA微球。
实施例3
本实施例提供一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制油相：同实施例1；
(2)配制水相：先配制5.0wt％的海藻酸钠水溶液，再加入硫脲，硫脲最终浓度为0.5mol/L，搅拌均匀后即得水相；
(3)配制含Bi3+和Ca2+的酸性接收液：分别称取一定量的BiCl3和Ca(NO3)2溶于20wt％稀硝酸中，使Bi3+和Ca2+的最终浓度分别为 0.5mol/L和3.0mol/L，再加入Tween20和Oπ-10，使两者最终浓度均为5.0wt/V％；
(4)微流控法制备微球：采用T型微流控芯片，设置油相流速 6000μL/h，水相流速2000μL/h，形成粒径均一的液滴，再导入步骤(3) 配制的接收液中，放置36h使反应完全，用5.0wt％稀硫酸和去离子水洗涤多次后分离得到Bi2S3@BCA微球。
另外，保持设备和其他实验条件不变，仅改变水相中硫脲的浓度，即可制得一系列Bi2S3纳米粒含量不同的Bi2S3@BCA微球。
对比例1
本对比例提供一种不含Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制油相：同实施例1；
(2)配制水相：配制2.0wt％的海藻酸钠水溶液，即为水相；
(3)配制含Bi3+和Ca2+的酸性接收液：同实施例1；
(4)微流控法制备微球：同实施例1，得到Bi3+和Ca2+交联的海藻酸盐微球，命名为BCA微球。
另外，保持设备和其他实验条件不变，仅改变油相和水相的流速比，即可制得一系列不同粒径的BCA微球。
对比例2
本对比例提供一种不含Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制油相：同实施例2；
(2)配制水相：配制1.5wt％的海藻酸钠水溶液，即为水相；
(3)配制含Bi3+和Ca2+的酸性接收液：同实施例2；
(4)微流控法制备微球：同实施例2，得BCA微球。
另外，保持设备和其他实验条件不变，仅改变油相和水相的流速比，即可制得一系列不同粒径的BCA微球。
对比例3
本对比例提供一种不含Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制油相：同实施例3；
(2)配制水相：配制5.0wt％的海藻酸钠水溶液，即为水相；
(3)配制含Bi3+和Ca2+的酸性接收液：同实施例3；
(4)微流控法制备微球：同实施例3，得BCA微球。
另外，保持设备和其他实验条件不变，仅改变油相和水相的流速比，即可制得一系列不同粒径的BCA微球。
试验例1
将实施例1和对比例1所制备的Bi2S3@BCA和BCA湿态微球分散体滴加到粘有导电胶的硅片上，经液氮迅速冷冻后，再真空干燥，进行喷金处理，用场发射扫描电镜在加速电压为10.00KV下观察干态微球的形貌。
结果如图2所示，Bi2S3@BCA和BCA两种干态微球为球形且大小均一，粒径约为100μm。Bi2S3@BCA微球表面局部放大后发现有大量的均匀分散的球形颗粒，粒径约为400～500nm，该颗粒应为原位生成的Bi2S3纳米粒；而BCA微球表面很光滑，无纳米粒存在。
试验例2
将实施例1制备的湿态Bi2S3@BCA微球放入研钵，磨碎后置于离心管中，再加入浓度为0.2mol/L的乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA) 溶液，在超声下使微球解体完全，可游离出纳米粒，后通过高速离心除去其中破碎的高分子链，并将得到的纳米粒用蒸馏水洗涤多次后分散于无水乙醇中，然后滴加到超薄碳膜覆盖的铜网上并室温放置干燥后，用FTEM(TecNaiG2F30,FEI Co.,The Netherlands)观测Bi2S3纳米粒的形貌和尺寸。
结果如图3所示，表明微球中确实有Bi2S3纳米粒存在，其粒径较为均一，约为400～500nm。
试验例3
将实施例1和对比例1所制备的Bi2S3@BCA和BCA微球分别磨成粉末状，均匀铺在铝箔上，盖上一片铝箔后，用液压机压平，进行 X-射线光电子能谱分析(XPS)(5300ESCA，Perkin-Elmer PHICo.,USA) 测试。
Bi2S3@BCA微球的XPS结果如图4a-c所示，其总谱图(图4a) 显示，含有Bi 4f、S 2p、S 2s、C 1s和O 1s吸收峰，表明微球表面含有C、O、Bi、S元素。分别对Bi 4f、S 2p、S 2s的总吸收峰进行分峰、拟合，以做进一步分析。Bi 4f和S 2p的分峰谱图如图4b所示，其中159.1eV和164.7eV处的吸收峰(峰1和峰3)与Bi2S3中Bi元素的 4f双峰(4f7/2和4f5/2)一致(K.Ai,et al.Adv.Mater.,2011, 23(42):4886-4891)，160.5eV和165.9eV处的吸收峰(峰2和峰4) 可归属于与海藻酸根交联的Bi3+的4f7/2和4f5/2峰。169.3eV和161.5eV 处的吸收峰(峰5和峰6)可分别归属于SO4 2-和Bi2S3中S元素的2p 峰(J.Liu,et al.ACS Nano,2015,9(1):696-707)，说明Bi2S3@BCA微球中有Bi2S3NPs存在，而SO4 2-可能是来自于清洗微球时残留在其表面的稀硫酸。
不含Bi2S3NPs的BCA微球的XPS分析结果如图4d-f所示，图 4d为其总谱图，说明微球表面也含有C、O、Bi和S元素，但没有S 的2p峰。将Bi 4f总吸收峰分峰后得到的谱图如图4e所示，说明微球表面只存在与海藻酸根交联的Bi3+的4f7/2(160.5eV，峰1)和4f5/2峰(165.9eV，峰2)，没有Bi2S3中Bi元素的4f双峰，也没有与Bi2S3中S元素对应的2p峰，表明BCA微球中没有Bi2S3存在。另外，在 233.0eV处出现峰(图4c和图4f)对应于硫酸根中S元素的2s吸收峰，也说明两种微球中残留了清洗微球时吸附在微球表面的稀硫酸。
试验例4
将实施例1和对比例1所制备的Bi2S3@BCA和BCA微球冷冻干燥后，称取等质量的两种微球，用0.2mol/L的EDTA溶液超声溶解得悬浮液，在200～1200nm测试悬浮液的UV-vis-NIR光谱，结果如图5a 所示。另外两种微球固态粉末的UV-vis-NIR吸收曲线如图5b所示。可见Bi2S3@BCA微球在NIR区有强的吸收，而BCA微球在NIR区没有吸收，Bi2S3@BCA微球在NIR区的吸收可归结为微球中包封的 Bi2S3纳米粒。
试验例5
将实施例1和对比例1所制备的Bi2S3@BCA和BCA干态微球分别用蒸馏水配制成浓度为10wt％的悬浮液，室温下溶胀3h后在波长为808nm、功率密度分别为0.25、0.5、1.0和1.5W/cm2的激光下照射10min，用红外成像仪记录其温度随时间的变化，所用激光准直器直径为1cm，样品离激光器垂直距离约为10cm。
其实验结果如图6所示，Bi2S3@BCA微球在不同功率密度的激光照射下，温度均随照射时间的增加而升高，说明微球能够将吸收的近红外光转化为热能，使局部温度升高。但所用功率密度不同，其升温速率不同和最高能上升的温度不同，激光功率密度越大，升温越快，最后能达到的温度越高。而对比例1组的BCA微球的相同浓度的悬浮液用实验最大功率密度(1.5W/cm2)的808nm的激光照射的10min 后，温度上升不显著。结果表明Bi2S3@BCA微球具有很好的光热效应，而BCA微球因不含有Bi2S3纳米粒而不具有强的光热效应。
试验例6
将实施例1所制备的干态的Bi2S3@BCA微球配制成浓度为10.0 wt％的微球悬浮液，置于功率密度为1.0W/cm2的808nm激光下照射 5min后，撤去激光，自然冷却到室温，再用同样功率强度密度的808 nm激光照射5min，撤去激光，自然冷却到室温，依次进行激光照射 -自然冷却5个循环周期。整个实验过程的温度变化情况用红外成像仪记录。
其5个升温冷却循环中温度随时间的变化曲线如图7a所示，可以看出，5次循环中温度增量几乎相同。Bi2S3@BCA微球在808nm(1.0 W/cm2)激光照射10分钟前后的吸收光谱如图7b所示，在光照前后Bi2S3@BCA微球的吸收曲线变化不大，这说明Bi2S3@BCA微球具有很好的光热稳定性。
试验例7
将实施例1和对比例1所制备的Bi2S3@BCA和BCA微球冷冻干燥后，采用溶胀吸附平衡法制备载DOX·HCl后的微球，分别命名为 DOX-Bi2S3@BCA和DOX-BCA微球。用紫外-可见-近红外分光光度计(UV-3600型，Shimadzu公司，日本)在480nm处检测DOX的吸光度。计算得到Bi2S3@BCA和BCA微球的载药量分别为22.67％、 21.41％；包封率分别为91.60％、85.13％，说明所制备的微球是良好的药物载体。
试验例8
采用透析法研究DOX-Bi2S3@BCA和DOX-BCA微球的体外药物释放行为。将样品分为4组：DOX-BCA不加NIR激光照射组、 DOX-BCA+NIR激光照射组、DOX-Bi2S3@BCA不加NIR激光照射组以及DOX-Bi2S3@BCA+NIR激光照射组，每组三个平行样。具体为将 5mg的干态载药微球置于截留量分子为100KD的透析袋中，加入 1.0mL PBS缓冲溶液，扎紧袋口，置于含有19.0mL 0.01mol/L、pH＝7.4 的磷酸盐缓冲溶液(PBS)的锥形瓶中，在37℃、转速为100rpm的恒温摇床中进行药物释放实验。定时取样并补充相同体积的释放介质 PBS。对激光照射组，在设定的时间点，用功率密度为1.5W/cm2的 808nm激光照射透析袋中的微球，照射时间为10min，激光头距离透析袋的垂直距离是5cm，所用的激光准直器的直径是2cm。用紫外-可见分光光度计在波长为480nm处测定待测液中DOX·HCl的吸光度，根据标准曲线，计算DOX·HCl的浓度及累积释放率。
其药物释放曲线结果如图8所示，在未进行近红外光照射时， DOX-Bi2S3@BCA和DOX-BCA微球3天的药物累计释放率仅为15％，说明微球具有良好的缓释行为。当对载药微球进行808nm激光照射 10min后，药物释放速率均有所增加。但与不含Bi2S3纳米粒的 DOX-BCA微球相比，Bi2S3@BCA微球中药物的释放速率明显加快，表明除了NIR激光照射本身产生的物理升温外，Bi2S3纳米粒能很好地吸收近红外光并且转换为热，加快DOX·HCl从微球中扩散，从而使得DOX-Bi2S3@BCA微球药物累计释放率明显升高。对 DOX-Bi2S3@BCA微球进行第二次激光照射，可进一步促进药物释放。因此，激光照射能够促进DOX-Bi2S3@BCA微球中的药物释放，可通过NIR激光照射实现微球中药物的可控释放。
试验例9
将实施例1和对比例1所制备的Bi2S3@BCA和Bi/Ca-BCA微球进行细胞毒性实验，选择人肝肿瘤细胞株HepG2细胞，采用Cell Counting Kit-8(CCK-8)试剂盒检测微球对HepG2细胞的杀伤作用。按照DOX浓度为200μg/mL，准确称量DOX·HCl、BCA、Bi2S3@BCA、 DOX-BCA和DOX-Bi2S3@BCA微球，用紫外灯照射30min灭菌后，配制微球悬浮液。
将HepG2细胞用血球计数板进行计数后加入96孔板中，每孔加入100μL细胞悬浮液，保证8000个/孔，然后再将96孔板放入培养箱中预培养24h(在37℃，5％CO2条件下)后按如下的分组情况进行给药。试验分组如下：(a)对照组：100μL细胞培养基；(b)游离药物组：100μL浓度为200μg/mL的DOX·HCl溶液；(c)不加激光照射微球组：BCA微球、Bi2S3@BCA微球、DOX-BCA微球和 DOX-Bi2S3@BCA微球的悬浮液各100μL；(d)激光照射微球组：BCA 微球、Bi2S3@BCA微球、DOX-BCA微球和DOX-Bi2S3@BCA微球的悬浮液各100μL，将微球加入到细胞悬浮液中后立即用808nm激光照射，功率密度为1.5W/cm2，每孔照射5min，激光器与每个样品孔的垂直距离为5cm，然后将96孔板置于37℃培养箱中孵育24小时，再用CCK-8法检测细胞的存活率。
结果如图9所示，空白BCA微球和Bi2S3@BCA微球的细胞存活率分别为90％、86％，说明微球本身细胞毒性较低，有很好的生物相容性；而游离药物DOX·HCl对细胞具有很大的毒性，细胞存活率仅为8％，说明DOX是很好的化疗药物；而载药的DOX-BCA微球和 DOX-Bi2S3@BCA微球的细胞存活率分别为43％、50％，与空白微球相比，细胞毒性明显增强，说明包裹的DOX从微球中释放出来，杀死肿瘤细胞。
用功率密度为1.5W/cm2的808nm近红外激光照射上述微球各5 min，细胞存活率与未激光照射组相比，均有显著的下降。空白 Bi2S3@BCA和BCA微球的细胞存活率分别下降了21％和13％，说明 NIR激光照射本身可产生一定的物理升温，导致细胞毒性增强；另外含Bi2S3纳米粒的微球因Bi2S3纳米粒的近红外光热效应，局部温度升高得更厉害，杀死更多的肿瘤细胞。NIR激光照射载药的 DOX-Bi2S3@BCA微球组具有最低的细胞存活率，仅为12％，说明在近红外光的照射下，化疗和热疗联合治疗能够有效杀死肿瘤细胞，达到很好的治疗效果。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，如采用其他的成球技术如乳化技术、静电纺丝技术等代替微流控技术；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球的制备方法，其特征在于，包括：采用液滴型微流控技术，以含有可溶性含硫化合物的海藻酸钠水溶液为分散相，以含有表面活性剂的油相为连续相，在微流控芯片中形成液滴，所述液滴随连续相一起导入含有Bi3+的水溶液中，放置至反应完全即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性含硫化合物为硫代硫酸盐、硫脲或硫化物，优选为硫代硫酸钠、硫脲或硫化钠，所述可溶性含硫化合物的浓度为0.1～0.5mol/L。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠水溶液中海藻酸钠的浓度为1.5～5.0wt％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有表面活性剂的油相还含有水溶性钙盐纳米粒，其制备包括：将含水溶性钙盐的有机溶剂和含表面活性剂的连续相基质均匀混合，得到混合物，再将所述混合物中有机溶剂去除，即得含原位形成的钙盐纳米粒的油相。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选为Span 80，所述表面活性剂的含量为1.0～5.0wt/V％；
和/或，所述连续相基质为液体石蜡、色拉油或硅油。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有Bi3+的水溶液为还含有Ca2+的酸性水溶液，其制备包括：将可溶性铋盐和可溶性钙盐溶于稀酸中，再加入表面活性剂，搅拌均匀；优选所述酸性水溶液中Bi3+的浓度为0.1～0.5mol/L，Ca2+的浓度为0.05～3.0mol/L。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述稀酸为稀硝酸、稀硫酸或稀盐酸，浓度为5～20wt％；
和/或，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选为质量比为1:1的Tween20和Oπ-10，所述表面活性剂的含量为1.5～10wt/V％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微流控芯片的通道内径为150～1000μm，所述连续相和所述分散相的流速比为3～800。
9.权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球。
10.一种包封Bi2S3纳米粒的海藻酸盐微球在光热治疗联合介入治疗中的应用。
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