CN110384799A - 基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料、制备及其在治疗癌症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料，所述复合纳米材料的结构为：内核为中空介孔状硫化铜纳米颗粒；中空介孔状硫化铜纳米颗粒外通过静电吸附钌配合物，形成负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。其制备方法，包括：中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备；负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备；聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备；负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备。该复合纳米材料能够实现荧光成像，光动力疗法，光热疗法，化学疗法以及pH响应性药物释放的功能。该纳米材料可应用于治疗癌症的药物中。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料及医学领域，涉及基于中空硫化铜和钌配合物的pH(potential of hydrogen)响应性复合纳米材料及其制备方法，以及该纳米材料在癌症治疗中的应用。
背景技术
近年来，癌症的发病率日益增高。传统的癌症治疗方法包括手术切除，化学药物治疗，放射治疗，然而这些方法会对人体的免疫系统或者正常组织产生副作用乃至毒性。随着技术的迅速发展，人们正在探索各种诊断和治疗技术，渴望寻求到最佳的治疗癌症的方案。
光照疗法(Phototherapy)由于其治疗温和性，对人体相对无侵害，近年来在癌症治疗中得到了越来越多的关注。光照疗法包括光动力学疗法(Photodynamic therapy,PDT)和光热疗法(Photothermal therapy,PTT)。
光动力学疗法是通过特定波长照射病变部位，使选择性聚集在病变细胞或组织的光敏剂(photosensitizers)活化，释放活性氧(Reactive oxygen species，ROS),如单线态氧，超氧化物，过氧化氢和羟基自由基，活性氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。
光热治疗法利用具有近红外吸收和光热转化特性的无机纳米粒子作为治疗剂，通过靶向性识别聚集在肿瘤组织附近，并在外部光源(一般是近红外光，600-900nm)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法。
近年来，硫化铜纳米粒子(CuS NPs)因其独特的近红外局域表面等离子体共振(LSPR)特性而受到广泛关注。不同于其他近红外共振材料，产生大量的热或者单线态氧杀死癌细胞，多功能的CuS NPs可以同时产生热和单线态氧，进行光热和光动力的协同治疗。在目前报道的众多的铜纳米材料中，中空介孔硫化铜纳米材料(HMCuS)由于具有均匀的孔状结构和较高的药物包封表面积，被认为是一种有潜力的智能药物递送载体。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料及其在治疗癌症药物中的应用。
本发明的基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料，其结构为：内核为中空介孔状硫化铜纳米颗粒(HMCuS)；HMCuS外通过静电吸附钌配合物(Ru-hpip)，形成负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip)；HMCuS@Ru-hpip外包覆pH响应性的聚丙烯酸(PAA)，形成聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip@PAA)；HMCuS@Ru-hpip@PAA外层通过静电吸附化疗药物阿霉素(DOX)，形成负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX)。
所述中空介孔状硫化铜纳米颗粒(HMCuS)的直径为100nm。
所述中空介孔状硫化铜纳米颗粒(HMCuS)为中空介孔结构。所述介孔直径为2nm-50nm。
所述中空介孔状硫化铜纳米颗粒(HMCuS)的边缘为壳层。所述壳层厚度为20nm。
所述钌配合物为Ru(bpy)2hpip](PF6)2。
所述Ru(bpy)2hpip](PF6)2为：双(联吡啶)-2-(2-羟基-苯基)咪唑[4,5-f]1,10-邻菲咯啉双六氟磷酸酯。
本发明的基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料的制备可以通过以下技术方案来实现：
1.中空介孔硫化铜纳米颗粒(HMCuS)的制备：
(1)称取氯化铜、聚乙烯吡咯烷酮K-30，量取水合肼，将所述三种物质溶解在溶剂中。
所述氯化铜、聚乙烯吡咯烷酮K-30和水合肼的摩尔比为10：1：40。
所述溶剂为去离子水。
(2)称取九水硫化钠，立即加入步骤1所述溶液中。
(3)将步骤2所述溶液转移至油浴加热，混合溶液升温至60℃，保持2小时，反应结束。
(4)自然冷却溶液至室温后用去离子水离心洗涤数次，冷冻干燥，即得到中空介孔硫化铜纳米颗粒。
2.负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip)的制备
(1)称取中空介孔硫化铜纳米颗粒，加溶剂超声分散，形成分散液。
所述溶剂为去离子水。
(2)称取钌配合物(Ru-hpip)，加入二甲基亚砜(DMSO)使其先溶解，再加入去离子水，形成溶液。
所述步骤(1)中硫化铜纳米颗粒和步骤(2)中钌配合物的物质的量浓度比为1：3。
(3)在搅拌下将钌配合物溶液加入硫化铜分散液中，室温下搅拌24小时。
(4)将所述反应液使用去离子水离心洗涤数次，直至上清液无色，真空干燥，即得到负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
3.聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip@PAA)的制备
(1)称取负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料，加溶剂超声分散，超声状态下向分散液中依次加入聚丙烯酸溶液和氨水溶液，超声分散30分钟。
所述溶剂为去离子水。
(2)搅拌状态下，向所述溶液中逐滴滴加异丙醇。
所述滴加速率为2.4毫升/分钟。
(3)将步骤(2)所述溶液低转速离心，分散于异丙醇中，即得到pH响应性聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
所述离心转速为7000-8000转/分钟。
4.负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX)的制备
(1)将聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料溶解在溶剂中，稀释形成溶液。
所述溶剂为去离子水。
(2)配制阿霉素溶液。
所述阿霉素溶液与步骤(1)中的聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料溶液浓度比为1:125；质量比为2:5。
(3)将步骤1所述溶液与步骤2所述阿霉素溶液混合，室温下搅拌24小时。
(4)将步骤(3)所述溶液低速离心即可得到负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
所述离心转速为7000-8000转/分钟。
本申请复合纳米材料能够实现荧光成像，光动力疗法，光热疗法，化学疗法以及pH响应性药物释放的功能。该复合纳米材料在450nm激光器照射下产生大量的单线态氧；在近红外光808nm照射下温度迅速上升，5分钟内由25℃升至50℃，具有良好的光热转换效率，因此本发明的功能复合纳米材料在癌症治疗中有望实现荧光成像指导下光动力/光热/化学疗法的协同治疗。
以下实验表明本发明的复合纳米材料在体外实验中表现出良好的抗癌效果：
示例1(检测光动力效果)
1.配制浓度为2mM的2’，7’-二氯荧光素(DCFH)溶液。
2.将本发明复合材料分散于水中，形成浓度为100ug/mL的分散液，取2mL分散液与20uL的DCFH溶液混合，转移至比色皿，用450nm的激光器以1W/cm2的功率密度照射5分钟，以1分钟为间隔测试荧光，激发波长为488nm，发射为520nm。
如图9所示，在5min光照后，光照前后荧光强度显著升高，说明复合材料在光照下产生单线态氧，单线态氧与DCFH反应，荧光强度升高，证明了复合材料的光动力效果。
示例2(检测光热效果)
将本发明复合材料分散于水中，形成浓度为100ug/mL的分散液，取200uL转移至2mL离心管，用808nm的激光器以2W/cm2的功率密度照射5分钟，以1分钟为时间间隔用LTX3-Pinfrared Imaging观察并记录溶液温度变化。相同实验条件下同等体积的去离子水和硫化铜分散液(100ug/mL)的温度变化作为实验对照。
如图10所示，与对照组-水相比，经过5min光照后，硫化铜和复合纳米材料的温度显著升高，分别升高至60℃和53℃，这一温度对杀死肿瘤是足够的，肿瘤承受温度为43-44℃，证明了复合材料的光热效果。
附图说明
图1为本发明的设计路线示意图。
图2为中空介孔硫化铜纳米颗粒的透射电镜图。
图3为负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的透射电镜图。
图4为聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的透射电镜图。
图5为负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的透射电镜图。
图6为中空介孔硫化铜纳米颗粒的X射线衍射图。
图7为负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的紫外吸收图。其中，左图为HMCuS@Ru-hpip的紫外吸收图；右图为HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX的紫外吸收图。
图8为本发明各个步骤的Zeta电位图。
图9为负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的光动力效果图。
图10为负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的光热效果图。
图11为负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的光热升温曲线。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
实施例一
1.中空介孔硫化铜纳米颗粒(HMCuS)的制备：
称取17mg氯化铜，480mg聚乙烯吡咯烷酮K-30，量取12.8uL水合肼，将上述三种物质溶解在100mL水溶液中，称取128mg九水硫化钠迅速加入上述溶液，转移至油浴中，混合溶液升温至60℃，保持2小时，反应结束，溶液冷却至室温后用去离子水离心洗涤数次，冷冻干燥，即得到中空介孔硫化铜纳米颗粒。
图1即为复合纳米材料的合成流程示意图。
对制备出的中空介孔硫化铜纳米颗粒做透射电镜表征，如图2所示，图中硫化铜纳米颗粒的尺寸约为100nm，介孔直径为2-50nm，壳层厚度为20nm，结构呈中空结构。图2的标尺为50nm。
图6为硫化铜纳米颗粒的X射线粉末衍射谱图。纵坐标为强度，横坐标为角度。该图说明合成的硫化铜纳米颗粒具有三个强峰，分别是(102),(103)和(110)，未见其他杂质峰，表明结晶度较高。
图8中是各个阶段产物的电位值。硫化铜电位值为-13mv，说明其表面带负电。
2.负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip)的制备
称取3mg上述合成的中空介孔硫化铜纳米颗粒，加1mL去离子水超声分散，形成浓度为1mg/mL的分散液；称取3mg钌配合物(Ru-hpip)，加10uLDMSO使其先溶解，再加入去离子水，形成3mg/mL的溶液。在搅拌下将钌配合物溶液加入硫化铜分散液中，室温下搅拌24小时，反应结束后用去离子水离心洗涤数次，直至上清无色，真空干燥，即得到负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
对制备出的HMCuS@Ru-hpip纳米颗粒做透射电镜表征，如图3所示，其形貌与中空介孔硫化铜相似，但是内腔的中空结构被钌配合物填满，说明了钌配合物的成功负载。图3的标尺为50nm。
图7左图是HMCuS与HMCuS@Ru-hpip紫外吸收强度的对比。纵坐标是紫外吸收强度，横坐标是波长。该图表明与HMCuS相比，HMCuS@Ru-hpip在450nm处有明显的紫外吸收，450nm是Ru-hpip的特征峰，说明钌配合物成功负载到中空介孔硫化铜纳米材料上。
图8显示与HMCuS相比，HMCuS@Ru-hpip的电位明显增加，从-13mv增加到大约20mv左右，因为Ru-hpip在水溶液中带正电，进一步得验证了钌配合物的成功负载。
3.聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip@PAA)的制备
称取3.5mg上述负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料，加10mL去离子水超声分散，超声下向分散液中加入浓度为200ug/mL的聚丙烯酸溶液50uL,2M的氨水溶液75uL，超声分散30分钟；均匀搅拌下，向上述溶液中逐滴滴加异丙醇，直至50mL异丙醇全部滴加完毕，低转速离心，分散于1mL异丙醇中，即得到pH响应性聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
对制备出的HMCuS@Ru-hpip@PAA纳米颗粒做透射电镜表征，如图4所示，与HMCuS@Ru-hpip的形貌相比，HMCuS@Ru-hpip@PAA的尺寸增加，外侧有一层大约10nm的聚丙烯酸外壳，说明聚丙烯酸成功黏附在HMCuS@Ru-hpip表面。图4的标尺为20nm。
4.负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料(HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX)的制备
取上述聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料溶液，稀释至0.08mg/mL,配制浓度为10mg/mL的阿霉素溶液，将4mL，0.08mg/mL的分散液与80uL,10mg/mL的阿霉素溶液混合，室温下搅拌24小时，反应结束后低速离心即可得到负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
对制备出的HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX纳米颗粒做透射电镜表征，如图5所示，与HMCuS@Ru-hpip@PAA的形貌相比，HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX的形貌无明显变化，但是外层的聚丙烯酸壳层有少许程度的降解，这与实验过程中使用少量的水有关系。图5的标尺为20nm。
图7右图是HMCuS@Ru-hpip与HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX紫外吸收强度的对比。纵坐标是紫外吸收强度，横坐标是波长。该图表明与HMCuS@Ru-hpip相比，HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX在254nm处有明显的紫外吸收，254nm为阿霉素的特征峰之一，说明阿霉素成功负载到pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料上。
图8中HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX的电位为1mV左右，相比负载钌配合物的纳米粒子，电位有明显的下降，是因为聚丙烯酸包覆在外侧，而聚丙烯酸带负电荷，所以使HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX表面电荷有明显的下降。
HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX的光动力检测
配制浓度为2mM的2’，7’-二氯荧光素(DCFH)溶液。将本发明复合材料分散于水中，形成浓度为100ug/mL的分散液，取2mL分散液与20uL的DCFH溶液混合，转移至比色皿，用450nm的激光器以1W/cm2的功率密度照射5分钟，以1分钟为间隔测试荧光，激发波长为488nm，发射为520nm。如图9所示，在5min光照后，光照前后荧光强度显著升高，说明复合材料在光照下产生单线态氧，单线态氧与DCFH反应，荧光强度升高，证明了复合材料的光动力效果。
HMCuS@Ru-hpip@PAA@DOX的光热检测
将本发明复合材料分散于水中，形成浓度为100ug/mL的分散液，取200uL转移至2mL离心管，用808nm的激光器以2W/cm2的功率密度照射5分钟，以1分钟为时间间隔用LTX3-Pinfrared Imaging观察并记录溶液温度变化。相同实验条件下同等体积的去离子水和硫化铜分散液(100ug/mL)的温度变化作为实验对照。如图10与图11所示，与对照组-水相比，经过5min光照后，硫化铜和复合纳米材料的温度显著升高，分别升高至60℃和53℃，这一温度对杀死肿瘤是足够的，肿瘤承受温度为43-44℃，证明了复合材料的光热效果。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.一种基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料，其特征在于，所述复合纳米材料的结构为：
内核为中空介孔状硫化铜纳米颗粒；
中空介孔状硫化铜纳米颗粒外通过静电吸附钌配合物，形成负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
2.根据权利要求1所述的基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料，其特征在于：负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料外包覆pH响应性的聚丙烯酸，形成聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
3.根据权利要求2所述的基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料，其特征在于：聚丙烯包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料外层通过静电吸附化疗药物阿霉素，形成负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
4.根据权利要求1所述的基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料，其特征在于：所述中空介孔状硫化铜纳米颗粒的直径为100nm；和/或，所述中空介孔状硫化铜纳米颗粒的介孔直径为2nm-50nm；和/或，所述中空介孔状硫化铜纳米颗粒的边缘为壳层，所述壳层厚度为20nm。
5.根据权利要求1所述的基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料，其特征在于：所述钌配合物为双(联吡啶)-2-(2-羟基-苯基)咪唑[4,5-f]1,10-邻菲咯啉双六氟磷酸酯。
6.权利要求1所述基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备；
(2)负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备。
7.权利要求2所述基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备；
(2)负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备。
(3)聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备。
8.权利要求3所述基于中空硫化铜和钌配合物的pH响应性复合纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备；
(2)负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备。
(3)聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备；
(4)负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备。
9.根据权利要求6至8中任一所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于：所述中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备，包括以下步骤：
(1)称取氯化铜、聚乙烯吡咯烷酮K-30，量取水合肼，将所述三种物质溶解在溶剂中；
(2)称取九水硫化钠，立即加入步骤1所述溶液中；
(3)将步骤2所述溶液转移至油浴加热，混合溶液升温至60℃，保持2小时，反应结束。
(4)自然冷却溶液至室温后用去离子水离心洗涤数次，冷冻干燥，即得到中空介孔硫化铜纳米颗粒。
10.根据权利要求9所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氯化铜、聚乙烯吡咯烷酮K-30和水合肼的摩尔比为10:1:40；所述步骤(1)中溶剂为去离子水。
11.根据权利要求6至8中任一所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于：所述负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备，包括以下步骤：
(1)称取中空介孔硫化铜纳米颗粒，加溶剂超声分散，形成分散液；
(2)称取钌配合物，加入二甲基亚砜使其先溶解，再加入去离子水，形成溶液；
(3)在搅拌下将钌配合物溶液加入硫化铜分散液中，室温下搅拌24小时；
(4)将所述反应液使用去离子水离心洗涤数次，直至上清液无色，真空干燥，即得到负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
12.根据权利要求9所述的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为去离子水；所述步骤(1)中硫化铜纳米颗粒和步骤(2)中钌配合物的物质的量浓度比为1:3。
13.根据权利要求7或8所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于：所述聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备，包括以下步骤：
(1)称取负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料，加溶剂超声分散，超声状态下向分散液中依次加入聚丙烯酸溶液和氨水溶液，超声分散；
(2)搅拌状态下，向所述溶液中逐滴滴加异丙醇；
(3)将步骤(2)所述溶液低转速离心，分散于异丙醇中，即得到pH响应性聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
14.根据权利要求13所述的聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为去离子水；所述步骤(2)中滴加速率为2.4毫升/分钟；所述步骤(3)中离心转速为7000-8000转/分钟。
15.根据权利要求8所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于：所述负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备，包括以下步骤：
(1)将聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料溶解在溶剂中，稀释形成溶液；
(2)配制阿霉素溶液；
(3)将步骤1所述溶液与步骤2所述阿霉素溶液混合，室温下搅拌24小时；
(4)将步骤(3)所述溶液低速离心即可得到负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料。
16.根据权利要求15所述的负载阿霉素的pH响应性的中空介孔硫化铜复合纳米材料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为去离子水；所述步骤(2)中的阿霉素溶液与步骤(1)中的聚丙烯酸包覆的负载钌配合物的中空介孔硫化铜复合纳米材料溶液浓度比为1:125；所述质量比为2:5；所述步骤(4)中的离心转速为7000-8000转/分钟。
17.根据权利要求1所述的复合纳米材料在治疗癌症药物中的应用。
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