CN114939163A - 一种用于多方式协同肿瘤治疗的复合凝胶体系的制备方法和应用 - Google Patents

一种用于多方式协同肿瘤治疗的复合凝胶体系的制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种用于多方式协同肿瘤治疗的复合凝胶体系的制备方法和应用。制备方法为：首先通过水热法合成CuS纳米粒子、通过一锅法合成DOX@ZIF‑8纳米粒子，之后利用MC‑CHO和CMC之间的席夫碱键形成可注射自愈合的水凝胶，并将上述两种纳米粒子均匀地负载进水凝胶形成复合凝胶体系。使用时将该复合凝胶体系直接注射至肿瘤部位，并在特定的时间施加近红外光照，可以实现良好的化疗、光热和光动力协同治疗效果。其中ZIF‑8粒子由于具有高孔隙率及pH响应分解，可以很好地兼顾高载药量和肿瘤微环境中的酸性pH响应性释药。CuS可以在近红外光照射下同时起到光热和光动力治疗两方面作用。可注射自愈合水凝胶作为载体则以简单高效的方式融合了两种治疗剂，使他们能稳定地在肿瘤原位进行缓释。同时整个体系具有原料低成本、合成过程快速简便的优势，具有较大的应用前景。

Description

一种用于多方式协同肿瘤治疗的复合凝胶体系的制备方法和 应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种可实现化疗、光热和光动力协同治疗的复合凝胶体系的制备方法及其应用。
背景技术
随着人类健康水平的提高及寿命的延长，癌症这一多因素长期累积型疾病的发病率也在呈现逐年升高的趋势，人们对癌症治疗的关注度也在不断提升。在各种治疗方法中，化疗是临床上广泛使用且有效的方法。但目前的化疗主要是通过静脉注射、皮下注射和介入灌注等方式进行，在治疗上存在明显的局限性，如毒副作用强、无靶向性、药物利用率低等。近年来，为了实现化疗药物的控释，人们进行了许多关于药物输送系统(DDS)的研究，特别是利用纳米自组装来提高化疗的靶向性和治疗效果。虽然纳米级载药系统可以减少药物的毒副作用，提高药物的利用率，但其较差的体内长循环稳定性、释药稳定性和受体内清除机制的影响等问题很难得到解决。此外，由于尺寸小，纳米级药物载体中装载的药物分子数量有限。过多的药物或功能分子的装载会破坏其稳定性并导致聚集。因此，研究和探索药物分子与功能纳米颗粒相结合的新型载体材料，实现化疗与其他治疗多方式协同治疗有着广泛的应用前景。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种可实现化疗、光热和光动力协同治疗的复合凝胶体系的制备方法，该复合体系的主要由天然多糖高分子水凝胶、无机纳米粒子、金属有机框架纳米粒子、有机小分子药物组成。主要亮点为首次制备了具有可注射和自愈合性的醛基化甲基纤维素/羧甲基壳聚糖水凝胶、将水凝胶同时负载多种纳米粒子实现多方式协同肿瘤治疗并实现了良好的治疗效果。本发明以甲基纤维素、羧甲基壳聚糖、2-甲基咪唑、六水合硝酸锌、阿霉素、二水合氯化铜、硫化铵为主要原料制备了复合凝胶体系，具体来说，首先通过两种改性后的天然多糖高分子：MC-CHO(醛基化的甲基纤维素)和CMC(羧甲基壳聚糖)之间形成的席夫碱键制备可注射自愈合的水凝胶。之后通过水热法合成CuS(硫化铜)纳米粒子、通过一锅法合成DOX@ZIF-8(负载化疗药物阿霉素的沸石咪唑框架)纳米粒子，并将上述两种纳米粒子均匀地负载进水凝胶形成复合凝胶体系。使用时将该复合凝胶体系直接注射至肿瘤部位，并在特定的时间施加近红外光照，可以实现良好的化疗、光热和光动力协同治疗效果。其中ZIF-8粒子由于具有高孔隙率及pH响应分解，可以很好地兼顾高载药量和肿瘤微环境中的酸性pH响应性释药。CuS可以在近红外光照射下同时起到光热和光动力治疗两方面作用。可注射自愈合水凝胶作为载体则以简单高效的方式融合了两种治疗剂，使他们能稳定地在肿瘤原位进行缓释。整个体系可以很方便地对肿瘤进行多方式协同治疗，取得良好的治疗效果的同时可以减少每种单一治疗的副作用。
技术方案：
一种可实现化疗、光热和光动力协同治疗的复合凝胶体系的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)将一定量的甲基纤维素加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，搅拌溶解，之后加入一定量的对甲酰基苯甲酸、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在氮气保护下搅拌反应一定时间，反应完成后经过沉淀透析冻干等后处理得到醛基修饰的甲基纤维素(MC-CHO)。
(2)将一定量的六水合硝酸锌加入甲醇中，搅拌溶解，向其中滴加一定量的阿霉素(DOX)的甲醇溶液，再滴加一定量的2-甲基咪唑的甲醇溶液，持续搅拌反应一定时间，反应结束后洗涤干燥得到负载DOX的沸石咪唑框架纳米粒子(DOX@ZIF-8)。
(3)将一定量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和二水合氯化铜加入去离子水中，搅拌溶解，随后加入一定量的硫化铵溶液，搅拌均匀后转移至水热反应釜中进行水热反应一定时间，反应结束后冷却至室温，产物洗涤干燥，得到硫化铜纳米粒子(CuS)。
(4)将一定量的醛基化的甲基纤维素(MC-CHO)和羧甲基壳聚糖(CMC)分别溶于去离子水中形成均匀溶液，然后将一定量CuS纳米粒子溶于MC-CHO水溶液中，将一定量的DOX@ZIF-8纳米粒子溶于CMC水溶液中，超声后搅拌过夜形成均匀分散体系。使用时将两种负载粒子的溶液按一定比例混合后震荡混匀，便得到了所述复合凝胶体系，吸入注射器内即可进行肿瘤部位的注射治疗。
步骤(1)所述DMF的量为10-100mL，甲基纤维素的量为1-10g，对甲酰基苯甲酸、DCC、DMAP的量均为0.1-10g，反应时间为10-24h。
步骤(2)所述六水合硝酸锌的量为0.1-10g，甲醇的量为1-100mL，DOX的甲醇溶液浓度为0.01-1mg/mL，量为1-10mL，2-甲基咪唑的甲醇溶液浓度为0.1-10g/mL，量为1-10mL，反应时间为0.1-10h。
步骤(3)所述PVP的量为1-10g，二水合氯化铜的量为0.1-1g，水热反应时间为1-24h。
步骤(4)所述MC-CHO和CMC溶液的浓度均为1-100mg/mL，CuS纳米粒子和DOX@ZIF-8纳米粒子的浓度均为0.1-10mg/mL，一定的比例为0.1-10:1。
所述的方法得到的复合凝胶体系的用途，主要应用领域为肿瘤治疗、药物递送等。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
1)制备了一种具有良好可注射和自愈合性能的水凝胶，并将多种纳米粒子负载在其中，实现了多方式协同肿瘤治疗并通过细胞和动物实验证实取得了良好的治疗效果。
2)本发明所述的复合凝胶体系应用于肿瘤治疗相较于传统的化疗可以降低药物对身体正常组织的生理毒性；相较于研究较多的静脉注射纳米载药体系，可以实现肿瘤部位直接注射，提高药物利用率和有效治疗时间，同时不参与体循环可以降低对人体的损伤。
3)多方式协同肿瘤治疗可以减少每种单一治疗的副作用，具有更好的安全性。
4)本发明所使用的原料廉价易得，制备和使用过程简便。
附图说明
图1为本发明的实施例1制备和使用过程的简要示意图。
图2为本发明的实施例1中所得的复合凝胶体系的宏观照片及可注射和自愈合性能展示。
图3为本发明实施例1所得的复合凝胶体系在裸鼠肿瘤上的治疗效果展示。
具体实施方式
一种用于多方式协同肿瘤治疗的复合凝胶体系的制备方法和应用。该体系的简要制备方法为：首先通过水热法合成CuS(硫化铜)纳米粒子、通过一锅法合成DOX@ZIF-8(负载化疗药物阿霉素的沸石咪唑框架)纳米粒子，之后利用MC-CHO(醛基化的甲基纤维素)和CMC(羧甲基壳聚糖)之间的席夫碱键形成可注射自愈合的水凝胶，并将上述两种纳米粒子均匀地负载进水凝胶形成复合凝胶体系。使用时将该复合凝胶体系直接注射至肿瘤部位，并在特定的时间施加近红外光照，可以实现良好的化疗、光热和光动力协同治疗效果。其中ZIF-8粒子由于具有高孔隙率及pH响应分解，可以很好地兼顾高载药量和肿瘤微环境中的酸性pH响应性释药。CuS可以在近红外光照射下同时起到光热和光动力治疗两方面作用。可注射自愈合水凝胶作为载体则以简单高效的方式融合了两种治疗剂，使他们能稳定地在肿瘤原位进行缓释。同时整个体系具有原料低成本、合成过程快速简便的优势，具有较大的应用前景。
本发明下面将通过具体的实施例进行更详细的描述。但本发明的保护范围并不受限于这些实施例。
实施例1
一种可实现化疗、光热和光动力协同治疗的复合凝胶体系的制备步骤：
(1)首先向100mL圆底烧瓶中加入50mL N,N-二甲基甲酰胺，开启磁力搅拌，之后向其中加入甲基纤维素(3.4g)，搅拌溶解。完全溶解后，向溶液中加入对甲酰基苯甲酸(0.38g)、DCC(0.5g)、DMAP(0.3g)，然后抽真空充入氮气，在室温下反应20h。产物用乙醚沉淀后，过滤取所得固体重新溶解在DMF中，用去离子水透析3d(透析袋截留分子量7000，每隔4h换一次水)，最后冻干得到醛基修饰的甲基纤维素。
(2)室温条件下，在25mL圆底烧瓶中将六水合硝酸锌(0.2g)溶解在4mL甲醇中，向其中滴加4mL含有10mg DOX的甲醇溶液；另取烧杯将2-甲基咪唑(2g)溶解在8mL甲醇中。之后在磁力搅拌情况下下将烧杯中的溶液滴加入圆底烧瓶中，继续搅拌反应20min。将所得溶液离心，弃去上清液，用甲醇和去离子水洗涤离心2-3次，最后离心的沉淀真空干燥得DOX@ZIF-8纳米粒子。
(3)室温条件下，在100mL烧杯中，将PVP(2.0g)和CuCl2·2H2O(0.5mmol)加入去离子水(30ml)中。随后，将(NH4)2S溶液(0.5ml，17wt％)滴入上述溶液中再搅拌30min。将溶液转移到水热反应釜中，在180℃下进行12h的水热处理。冷却至室温后，将溶液离心并用去离子水洗涤2-3次得CuS纳米粒子。
(4)将醛基化的甲基纤维素(MC-CHO)和羧甲基壳聚糖(CMC)分别溶于去离子水中形成2％的溶液，然后将0.25％的CuS纳米粒子溶于2％MC-CHO水溶液中，将0.25％的DOX@ZIF-8纳米粒子溶于2％CMC水溶液中，超声后搅拌过夜形成均匀分散体系。使用时将两种负载粒子的溶液按1：1的比例混合后震荡混匀，之后吸入注射器内，即可进行肿瘤部位的注射治疗。
实验与数据
本发明提供的可实现化疗、光热和光动力协同治疗的复合凝胶体系的使用效果展示如下：
图2为本发明中的复合凝胶体系宏观照片及可注射和自愈合性能展示，a显示该复合凝胶体系可以从注射器中以凝胶的状态连续挤出不断裂；b显示将凝胶切开后重新贴在一起后经过一定时间可以重回一个整体。图中可以看出该复合凝胶体系可以从注射器中以凝胶的状态连续挤出不断裂，具有良好的可注射性；同时将凝胶切开后重新贴在一起后经过一定时间可以重回一个整体，显示出良好的自愈合性。
图3为本发明中的复合凝胶体系在裸鼠肿瘤治疗中的实际应用效果，具体实验步骤为将种有4T1癌细胞的BALB/c裸鼠随机分为7组，每组5只，分别注射一定剂量(150μL)的治疗剂，其中“NIR+”表示在治疗的第1、3、5、7天对注射部位施加5min，1W/cm-2的808nm波长的近红外光照，治疗过程中对每组裸鼠肿瘤的大小进行测量和记录，可以看出使用本发明中复合凝胶体系的裸鼠肿瘤生长相较于其他组得到了较好的抑制。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但是应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。

Claims (7)

1.一种用于多方式协同肿瘤治疗的复合凝胶体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)首先向N,N-二甲基甲酰胺DMF溶液中加入甲基纤维素，搅拌溶解，之后加入对甲酰基苯甲酸、N,N-二环己基碳二亚胺DCC、4-二甲氨基吡啶DMAP，在氮气保护下搅拌反应，反应完成后经过沉淀透析冻干等后处理得到醛基修饰的甲基纤维素MC-CHO；
(2)将六水合硝酸锌加入甲醇中，搅拌溶解，向其中滴加阿霉素DOX的甲醇溶液，再滴加2-甲基咪唑的甲醇溶液，持续搅拌反应，反应结束后洗涤干燥得到负载DOX的沸石咪唑框架纳米粒子DOX@ZIF-8；
(3)将聚乙烯吡咯烷酮PVP和二水合氯化铜加入去离子水中，搅拌溶解，随后加入硫化铵溶液，搅拌均匀后转移至水热反应釜中进行水热反应，反应结束后冷却至室温，产物洗涤干燥，得到硫化铜纳米粒子CuS；
(4)将醛基化的甲基纤维素MC-CHO和羧甲基壳聚糖CMC分别溶于去离子水中形成均匀溶液，然后将CuS纳米粒子溶于MC-CHO水溶液中，将DOX@ZIF-8纳米粒子溶于CMC水溶液中，超声后搅拌过夜形成均匀分散体系。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述DMF的量为10-100mL，甲基纤维素的量为1-10g，对甲酰基苯甲酸、DCC、DMAP的量均为0.1-10g，反应时间为10-24h。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述六水合硝酸锌的量为0.1-10g，甲醇的量为1-100mL，DOX的甲醇溶液浓度为0.01-1mg/mL，量为1-10mL，2-甲基咪唑的甲醇溶液浓度为0.1-10g/mL，量为1-10mL，反应时间为0.1-10h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述PVP的量为1-10g，二水合氯化铜的量为0.1-1g，水热反应时间为1-24h。
5.如上述权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述MC-CHO和CMC溶液的浓度均为1-100mg/mL，CuS纳米粒子和DOX@ZIF-8纳米粒子的浓度均为0.1-10mg/mL，一定的比例为0.1-10:1。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法得到的复合凝胶体系。
7.如权利要求1-5任一项所述的方法得到的复合凝胶体系的用途，应用领域为肿瘤治疗、药物递送。
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