CN104829652A - 近红外光光控释放一氧化氮的纳米体系及其制法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种近红外光光控释放一氧化氮的纳米体系及其制法和应用，具体地所述纳米体系包含：1)含式II所示化合物的纳米粒子；和2)任选的用于承载所述纳米粒子的介质。所述纳米体系的制备方法简单，在近红外光照射下可有效地实现即时、定点、可控释放合适浓度一氧化氮，有望应用于加速伤口愈合及抗肿瘤治疗，故非常适于临床应用，尤其是与癌症治疗有关的光动力学疗法等领域。[(L1)M(L2)(NO)]-linker-[X-TiO2] (II)。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域，具体地涉及一种近红外光光控释放一氧化氮的纳米体系及其制法和应用。
背景技术
一氧化氮在生物体的生理过程中起着非常重要的作用，如调节血压、调控免疫反应、神经传递、癌细胞死亡、血管新生等。具体地，不同浓度的一氧化氮对生理过程的调节机制也是不同的，如低浓度的一氧化氮可促进细胞生长，而高浓度的一氧化氮则会导致细胞程序性死亡。
由于一氧化氮性质不稳定，故其很难直接应用到生物体系中。一氧化氮供体具有存储和提供一氧化氮的功能，具有广泛的应用和研究价值。目前，科学家们已经研究制备出大量的一氧化氮供体，其大致可以分为四类：二醇二氮烯翁类、亚硝基硫醇类、硝基苯类衍生物和金属亚硝酰配合物。其中，二醇二氮烯翁类供体的最大优点是不需要考虑任何的代谢物，但是，其性质不稳定，在到达目标点之前，就可能在血液循环过程中分解释放大量的一氧化氮。亚硝基硫醇类供体稳定性欠佳。硝基苯类在生理条件下热力学性质稳定且在光激发下可释放一氧化氮，但是，其需要高能紫外光激发才能释放一氧化氮。铁金属亚硝酰化合物如鲁森盐(Roussin's black salt[Fe4S3(NO)7]-，Roussin's red salt[Fe2S2(NO)4]2-)和硝普化钠(Na2[Fe(NO)(CN)5]，SNP)等具有光照释放一氧化氮的性能，但是其稳定性较差，在生理条件溶液中易发生水解，且此类供体具有毒性(如辅助配体氰根的毒性)，这极大地限制了其使用范围。
此外，为了定向可控地治疗癌症，还需将一氧化氮供体负载到合适的纳米材料上，以通过纳米载药平台将其定向运输到靶体肿瘤细胞进而实现癌症的定向治疗。目前，作为一氧化氮传递平台的纳米粒子主要有胶束、脂质体、无机二氧化硅纳米粒子和无机功能化纳米粒子。
虽然科学家们已经研究制备出多类一氧化氮供体及其投递平台并通过外界条件的改变/刺激实现了一氧化氮在生物体内的释放，但是仍存在供体稳定性差、生物相容性差、有毒等不足之处。具体地，现有的一氧化氮供体和纳米载体所组合形成的一氧化氮投递体系大多需要紫外-可见光的激发才能释放一氧化氮，而紫外-可见光对生物组织穿透力差，且紫外光对生物体伤害大。而现有报道的少数几例近红外光光控NO投递体系大多采用具有潜在毒性的稀土金属上转换材料或有毒的金属量子点，其为了达到有效释放的目的，大多利用高强度的近红外光(W/cm-2)照射，其产生的强热效应对正常生物组织带来严重损伤。因此，现有的一氧化氮投递体系均不利于临床应用。
综上所述，本领域迫切需要开发一种可使用对生物体伤害较小且在生物体内具有优异穿透性的近红外光激发的稳定性好、生物相容性好、无毒性、释放量可控的一氧化氮供体材料，并将其与适当的纳米载体粒子复合，以制备一种可有效地实现即时定点可控释放合适浓度一氧化氮的纳米体系。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可使用对生物体伤害较小且在生物体内具有优异穿透性的近红外光激发的稳定性好、生物相容性好、无毒性、释放量可控的一氧化氮供体材料。
本发明的目的还在于提供一种可有效地实现即时定点可控释放合适浓度一氧化氮的纳米体系。
本发明的第一方面，提供了一种配位化合物，所述配位化合物具有式I所示结构：
[(L1)M(L2)(NO)]A (I)
其中，L1为三齿含氮配体，选自下组：三联吡啶及其衍生物、二吡唑吡啶及其衍生物；
M为金属离子，选自下组：Ru2+、Mn2+；
L2为二齿配体，选自下组：邻苯二胺及其衍生物、邻苯二酚及其衍生物、邻二氮杂菲及其衍生物、联吡啶及其衍生物；
L1或L2上含有一个羧基基团；
A为阴离子，选自下组：PF6 －、Cl－、NO3 －。
本发明的第二方面，提供了一种纳米体系，所述纳米体系包含：
1)含式II所示化合物的纳米粒子；
[(L1)M(L2)(NO)]-linker-[X-TiO2] (II)
式中，
L1、M、L2如本发明第一方面所定义；
linker为
X-TiO2为掺杂X的TiO2，X选自下组：C、F、B、或其组合；
2)任选的用于承载所述纳米粒子的介质。
在另一优选例中，所述“介质”包含本发明第一方面所述的配位化合物以及负载所述配位化合物的纳米载体。
在另一优选例中，以X-TiO2的总重量计，X的重量百分比为10－30wt％，较佳地为15－28wt％，更佳地为20－25wt％。
在另一优选例中，所述介质为膜，优选为聚合物膜。
在另一优选例中，所述聚合物膜由选自下组的成膜聚合物形成：壳聚糖、聚(乙二醇)双丙烯酸酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、或其组合。
在另一优选例中，所述纳米粒子具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述纳米粒子基本由式II所示化合物构成，较佳地，在所述纳米粒子中，式II所示化合物的含量为10-50wt％；
2)所述纳米粒子的粒径为2-30nm；
在另一优选例中，所述纳米粒子的粒径为2-25nm，较佳地为5-20nm，更佳地为8-15nm。
在另一优选例中，所述纳米粒子为颗粒状、片状、球状、管状。
3)100mg所述纳米粒子在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射30－60min后释放的一氧化氮的总量为30－100微摩尔。
在另一优选例中，100mg所述纳米粒子在光强为200－500mW/cm-2波长为800-980nm的近红外光照射40－60min后释放的一氧化氮的总量为30－80微摩尔。
在另一优选例中，100mg所述纳米粒子在光强为300－400mW/cm-2波长为808-900nm的近红外光照射40－60min后释放的一氧化氮的总量为30－40微摩尔。
4)所述纳米粒子在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下可瞬时释放出一氧化氮；
在另一优选例中，所述“瞬时”或“即时”指≤5s，较佳地≤1s，更佳地≤0.5s。
在另一优选例中，当处于静置避光状态时，所述纳米粒子不释放一氧化氮。
在另一优选例中，100mg所述纳米粒子在光强为100－300mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下释放一氧化氮的时间可持续60－120min。
在另一优选例中，所述含介质的纳米体系具有选自下组的一个或多个特征：
1)在所述纳米体系中，所述纳米粒子与所述介质的重量比为1－10：1-1000；
在另一优选例中，在所述纳米体系中，所述纳米粒子与所述介质的重量比为1－8：1，较佳地为2－6：1，更佳地为3－4：1。
在另一优选例中，所述纳米粒子在所述介质中均匀分布。
在另一优选例中，所述“均匀分布”指所述纳米粒子在所述介质中任意单位面积内的体积浓度与所述纳米粒子在所述介质中的平均体积浓度的比为0.5-1.5，较佳地为0.8-1.3，更佳地为0.9-1.2。
在另一优选例中，所述介质的厚度为100－600μm，较佳地为200－500μm，更佳地为300－400μm。
2)100mg所述纳米体系在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射50－90min后释放的一氧化氮的总量为30－100微摩尔；
在另一优选例中，100mg所述纳米体系在光强为200－500mW/cm-2波长为800-980nm的近红外光照射60－80min后释放的一氧化氮的总量为30－80微摩尔。
在另一优选例中，100mg所述纳米体系在光强为300－400mW/cm-2波长为808-900nm的近红外光照射70－80min后释放的一氧化氮的总量为30－50微摩尔。
3)所述纳米体系在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下可瞬时释放出一氧化氮。
在另一优选例中，当处于静置避光状态时，所述纳米体系不释放一氧化氮。
在另一优选例中，100mg所述纳米体系在光强为100－400mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下释放一氧化氮的时间可持续60－90min。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述配位化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a-1)提供式III所示化合物，
L1MCl3 (III)
式中，
L1、M如本发明第一方面所定义；
a-2)在惰性气氛下，在第一溶液中，将式III所示化合物与化合物C1反应得到式IV所示化合物，
[(L1)M(L2)]Cl (IV)
式中，L1、M、L2如本发明第一方面所定义；
所述第一溶液选自下组：水、乙醇、LiCl、三乙胺、或其组合；
所述化合物C1选自下组：邻苯二胺及其衍生物、邻苯二酚及其衍生物、邻二氮杂菲及其衍生物、联吡啶及其衍生物、或其组合；
在另一优选例中，在步骤a-2)中，式III所示化合物与化合物C1的摩尔比为1：1-1.5，较佳地为1：1-1.3，更佳地为1：1-1.1。
在另一优选例中，在步骤a-2)之后还包括如下步骤：使用六氟磷酸铵处理所得产物，和/或冷冻所得产物，和/或过滤所得产物。
a-3)在惰性气氛下，在第二溶剂中，将式IV所示化合物与化合物C2反应得到本发明第一方面所述的配位化合物；
所述第二溶剂选自下组：水、乙腈、乙醇、或其组合；
所述化合物C2选自下组：硝酸盐、亚硝酸盐、硝酸、或其组合。
在另一优选例中，所述硝酸盐为硝酸银。
在另一优选例中，所述亚硝酸盐选自下组：亚硝酸钠、亚硝酸钾、或其组合。
在另一优选例中，在步骤a-3)中，式IV所示化合物与化合物C2的摩尔比为1：1－20，较佳地为1：3－15，更佳地为1：5-10。
在另一优选例中，在步骤a-3)之后还包括如下步骤：使用六氟磷酸铵处理所得产物，和/或冷冻所得产物，和/或过滤所得产物，和/或清洗所得产物，和/或干燥所得产物。
在另一优选例中，所述惰性气氛为：氮气、氩气。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第二方面所述的纳米体系的制备方法，所述方法包括如下步骤：
b-1)提供本发明第一方面所述的配位化合物和式V所示纳米材料，
linker’-(X-TiO2) (V)
式中，X-TiO2如本发明第二方面所定义；
linker’为4-氨基苯甲基磷酸或其衍生物；
b-2)在有机溶剂中，在偶联剂存在下，将本发明第一方面所述的配位化合物与式V所示纳米材料进行偶联反应，得到本发明第二方面所述的纳米体系。
在另一优选例中，在步骤b-1)之前还包括如下步骤：靶向官能团修饰式V所示化合物，所述靶向官能团选自下组：叶酸、半乳糖。
在另一优选例中，在步骤b-2)之前还包括如下步骤：活化本发明第一方面所述的配位化合物。
在另一优选例中，所述活化处理时间为0.1-5h，优选为0.3-3h，更优选为0.5-1.5h。
在另一优选例中，在步骤b-2)之后还包括如下步骤：将步骤b-2)所得产物进行离心和/或清洗和/或干燥，制得本发明第二方面所述的纳米体系。
在另一优选例中，在步骤b-2)之后还任选地包括如下步骤：
b-3)提供第一混合液，所述第一混合液包含惰性溶剂、成膜聚合物和步骤b-2)所得产物；
b-4)将所述第一混合液制膜，获得本发明第二方面所述的纳米体系。
在另一优选例中，在步骤b-4)之前还包括如下步骤：对所述第一混合液进行超声和/或消泡处理。
在另一优选例中，在步骤b-4)之后还包括如下步骤：使用氢氧化钠溶液脱膜，和/或清洗和/或干燥所得纳米体系。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：DMF、DMSO、或其组合。
在另一优选例中，所述偶联剂选自下组：EDC、NHS、DCC、或其组合。
在另一优选例中，所述清洗所用的溶剂选自下组：DMF、水、乙醇、甲醇、或其组合。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：水、冰醋酸、甘油、环氧丙烷、丙酮、或其组合。
在另一优选例中，所述成膜聚合物选自下组：壳聚糖、聚(乙二醇)双丙烯酸酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物。
在另一优选例中，所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠的摩尔浓度为1-10％。
在另一优选例中，在步骤b-2)中，所述偶联剂、本发明第一方面所述的配位化合物、式V所示纳米材料的重量比为0.5－2：0.7－1.5：0.7－1.5，较佳地为0.8－1.5：0.8－1.1：0.8－1.1，更佳地为1.0－1.1：0.9－1.0：0.9－1.0。
在另一优选例中，在步骤b-3)中，所述成膜聚合物与步骤b-2)所得产物的重量比为1：1－8，较佳地为1：2－6，更佳地为1：3－4。
本发明的第五方面，提供了一种组合物，所述组合物包含本发明第一方面所述的配位化合物或本发明第二方面所述的纳米体系；和
药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物，尤其是治疗用药物组合物。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体是生理盐水。
在另一优选例中，所述药物的施用对象为哺乳动物，优选人类。
在另一优选例中，所述药物的剂型为贴剂、气雾剂，优选为贴剂。
在另一优选例中，所述药物组合物的给药方式包括：经皮给药、瘤内给药、优选为经皮给药。
本发明的第六方面，提供了一种本发明第一方面所述的配位化合物或本发明第二方面所述的纳米体系的用途，用于制备药物或医疗器械，所述药物或医疗器械在近红外光照射下可释放一氧化氮。
在另一优选例中，所述释放是即时的、定点的、定量的且可控的。
在另一优选例中，所述医疗器械选自下组：光动力治疗仪、红外线治疗仪。
本发明的第七方面，提供了一种释放一氧化氮的方法，所述方法包括：对本发明第一方面所述的配位化合物或本发明第二方面所述的纳米体系或本发明第五方面所述的组合物进行近红外光照射。
在另一优选例中，所述近红外光照射的光强为50－900mW/cm-2，较佳地为100-800mW/cm-2，更佳地为200-700mW/cm-2，最佳地为300-600mW/cm-2。
在另一优选例中，所述近红外光照射的波长为780-2000nm，较佳地为800-1000nm，更佳地为800-980nm，最佳地为808nm。
在另一优选例中，所述方法为非治疗性、非诊断性的方法。
本发明的第八方面，提供了一种非治疗性地体外抑制细胞的方法，所述方法包括步骤：将本发明第一方面所述的配位化合物或本发明第二方面所述的纳米体系施用于待抑制的细胞后，对所述配位化合物或所述纳米体系进行近红外光照射。
在另一优选例中，所述待抑制的细胞为癌细胞。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明实施例4所制备的纳米体系1的漫反射紫外可见光谱图，其中内插图a为纳米体系1的透射电镜图。
图2是本发明实施例4所制备的纳米体系1在300mW/cm-2波长为808nm的近红外光长时间光照下释放一氧化氮的测试结果，其中内插图b为纳米体系1在200mW/cm-2波长为808nm的脉冲近红外光激发下释放一氧化氮的测试结果。
图3是本发明实施例5所制备的纳米体系2在300mW/cm-2波长为808nm的近红外光长时间光照下释放一氧化氮的测试结果，其中内插图c为纳米体系2的照片。
图4是本发明实施例5所制备的纳米体系2释放单线态氧的测试数据图，其中内插图d为纳米体系2的照片。
图5是本发明对比例1所制备的纳米体系D1在300mW/cm-2波长为808nm的近红外光长时间光照下释放一氧化氮的测试结果。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种新型的一氧化氮供体材料，并将其与经掺杂改性的纳米载体粒子复合，获得了一种可实现即时定点可控释放合适浓度一氧化氮的纳米体系。具体地，所述一氧化氮供体材料可使用对生物体伤害较小且在生物体内具有优异穿透性的近红外光激发以释放一氧化氮，同时，所述一氧化氮供体材料还具有稳定性好、生物相容性好、无毒性、一氧化氮释放量可控等特点。所述纳米体系的制备方法简单，可有效地实现即时定点可控释放合适浓度一氧化氮，且在近红外光照射下有望应用于加速伤口愈合及抗肿瘤治疗，故非常适于临床应用，尤其是与癌症治疗有关的光动力学疗法等领域。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“用于提供一氧化氮的配位化合物”、“配位化合物”、“所述配位化合物”、“一氧化氮供体材料”或者“供体材料”可互换使用，均指具有式I所示结构的化合物：
[(L1)M(L2)(NO)]A (I)
其中，L1为三齿含氮配体，选自下组：三联吡啶及其衍生物、二吡唑吡啶及其衍生物；
M为金属离子，选自下组：Ru2+、Mn2+；
L2为二齿配体，选自下组：邻苯二胺及其衍生物、邻苯二酚及其衍生物、邻二氮杂菲及其衍生物、联吡啶及其衍生物；
L1或L2上含有一个羧基基团；
A为阴离子，选自下组：PF6 －、Cl－、NO3 －。
如本文所用，术语“本发明近红外光光控释放一氧化氮纳米体系”、“近红外光光控释放一氧化氮纳米体系”、“纳米体系”或者“纳米产品”可互换使用，均指包含：
1)含式II所示化合物的纳米粒子；
[(L1)M(L2)(NO)]-linker-[X-TiO2] (II)
式中，
L1、M、L2如上文所定义；
linker为
X-TiO2为掺杂X的TiO2，X选自下组：C、F、B、或其组合；
2)任选的用于承载所述纳米粒子的介质。
如本文所用，术语“EDC”指1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳化二亚胺盐酸化物。
如本文所用，术语“NHS”指N-羟基琥珀酰亚胺。
供体材料
本发明提供了一种配位化合物，所述配位化合物可用于提供一氧化氮。
具体地，所述配位化合物具有式I所示结构：
[(L1)M(L2)(NO)]A (I)
其中，L1为三齿含氮配体，包括(但并不限于)：三联吡啶及其衍生物、二吡唑吡啶及其衍生物；
M为金属离子，包括(但并不限于)：Ru2+、Mn2+；
L2为二齿配体，包括(但并不限于)：邻苯二胺及其衍生物、邻苯二酚及其衍生物、邻二氮杂菲及其衍生物、联吡啶及其衍生物；
L1或L2上含有一个羧基基团；
A为阴离子，包括(但并不限于)：PF6 －、Cl－、NO3 －。
本发明所述供体材料在水溶液或生理溶液中热力学稳定性好、生物相容性好，且基本无毒性。所述供体材料在近红外光激发下可瞬时释放出一氧化氮，且释放一氧化氮持续时间大于40分钟，每100mg供体材料的释放总量约为40-100微摩尔。此外，所述供体材料光照释放一氧化氮后没有更进一步的分解或其它配位键的断裂。
纳米体系
本发明还提供了一种纳米体系，所述纳米体系可用于将所述一氧化氮供体材料定向运载到待治疗区域，并在近红外光照射下对待治疗癌细胞进行治疗。
具体地，所述纳米体系包含：
1)含式II所示化合物的纳米粒子；
[(L1)M(L2)(NO)]-linker-[X-TiO2] (II)
式中，
L1、M、L2如上文所定义；
linker为
X-TiO2为掺杂X的TiO2，X包括(但并不限于)：C、F、B、或其组合；
2)任选的用于承载所述纳米粒子的介质。
在本发明中，X-TiO2中X的掺杂量没有特别限制，可根据需要在很大范围内变化。
代表性地，以X-TiO2的总重量计，X的重量百分比为10－30wt％，较佳地为15－28wt％，更佳地为20－25wt％。
在本发明中，所述介质的形状没有特别限制，可依据应用场合作适应性的调整。
典型地，所述介质为膜，优选为聚合物膜。
代表性地，所述聚合物膜由包括(但并不限于)的成膜聚合物形成：壳聚糖、聚(乙二醇)双丙烯酸酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、或其组合。
在本发明中，所述纳米粒子中式II所示化合物的含量、所述纳米粒子的粒径和形状没有特别限制，可依据需要作适应性的调整。
典型地，所述纳米粒子具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述纳米粒子基本由式II所示化合物构成，较佳地，在所述纳米粒子中，式II所示化合物的含量为10-50wt％；
2)所述纳米粒子的粒径为2-30nm；
在另一优选例中，所述纳米粒子的粒径为2-25nm，较佳地为5-20nm，更佳地为8-15nm。
在另一优选例中，所述纳米粒子为颗粒状、片状、球状、管状。
3)100mg所述纳米粒子在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射30－60min后释放的一氧化氮的总量为30－100微摩尔；
在另一优选例中，100mg所述纳米粒子在光强为200－500mW/cm-2波长为800-980nm的近红外光照射40－60min后释放的一氧化氮的总量为30－80微摩尔。
在另一优选例中，100mg所述纳米粒子在光强为300－400mW/cm-2波长为808-900nm的近红外光照射40－60min后释放的一氧化氮的总量为30－40微摩尔。
4)所述纳米粒子在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下可瞬时释放出一氧化氮；
在另一优选例中，当处于静置避光状态时，所述纳米粒子不释放一氧化氮。
在另一优选例中，100mg所述纳米粒子在光强为100－300mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下释放一氧化氮的时间可持续60－120min。
在本发明中，所述纳米粒子与所述介质的重量比、所述介质的厚度没有特别限制，可依据需要作适应性的调整。
典型地，所述含介质的纳米体系具有选自下组的一个或多个特征：
1)在所述纳米体系中，所述纳米粒子与所述介质的重量比为1－10：1-1000；
在另一优选例中，在所述纳米体系中，所述纳米粒子与所述介质的重量比为1－8：1，较佳地为2－6：1，更佳地为3－4：1。
在另一优选例中，所述纳米粒子在所述介质中均匀分布。
在另一优选例中，所述“均匀分布”指所述纳米粒子在所述介质中任意单位面积内的体积浓度与所述纳米粒子在所述介质中的平均体积浓度的比为0.5-1.5，较佳地为0.8-1.3，更佳地为0.9-1.2。
在另一优选例中，所述介质的厚度为100－600μm，较佳地为200－500μm，更佳地为300－400μm。
2)100mg所述纳米体系在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射50－90min后释放的一氧化氮的总量为30－100微摩尔；
在另一优选例中，100mg所述纳米体系在光强为200－500mW/cm-2波长为800-980nm的近红外光照射60－80min后释放的一氧化氮的总量为30－80微摩尔。
在另一优选例中，100mg所述纳米体系在光强为300－400mW/cm-2波长为808-900nm的近红外光照射70－80min后释放的一氧化氮的总量为30－50微摩尔。
3)所述纳米体系在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下可瞬时释放出一氧化氮；
在另一优选例中，当处于静置避光状态时，所述纳米体系不释放一氧化氮。
在另一优选例中，100mg所述纳米体系在光强为100－400mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下释放一氧化氮的时间可持续60－90min。
供体材料制法
本发明还提供了一种所述配位化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a-1)提供式III所示化合物，
L1MCl3 (III)
式中，
L1、M如上文所定义；
a-2)在惰性气氛下，在第一溶液中，将式III所示化合物与化合物C1反应得到式IV所示化合物，
[(L1)M(L2)]Cl (IV)
式中，L1、M、L2如上文所定义；
所述第一溶液包括(但并不限于)：水、乙醇、LiCl、三乙胺、或其组合；
所述化合物C1包括(但并不限于)：邻苯二胺及其衍生物、邻苯二酚及其衍生物、邻二氮杂菲及其衍生物、联吡啶及其衍生物、或其组合；
在另一优选例中，在步骤a-2)中，式III所示化合物与化合物C1的摩尔比为1：1-1.5，较佳地为1：1-1.3，更佳地为1：1-1.1。
在另一优选例中，在步骤a-2)之后还包括如下步骤：使用六氟磷酸铵处理所得产物，和/或冷冻所得产物，和/或过滤所得产物。
a-3)在惰性气氛下，在第二溶剂中，将式IV所示化合物与化合物C2反应得到所述的配位化合物；
所述第二溶剂包括(但并不限于)：水、乙腈、乙醇、或其组合；
所述化合物C2包括(但并不限于)：硝酸盐、亚硝酸盐、硝酸、或其组合。
在另一优选例中，所述硝酸盐包括(但并不限于)硝酸银。
在另一优选例中，所述亚硝酸盐包括(但并不限于)：亚硝酸钠、亚硝酸钾、或其组合。
在另一优选例中，在步骤a-3)中，式IV所示化合物与化合物C2的摩尔比为1：1－20，较佳地为1：3－15，更佳地为1：5-10。
在另一优选例中，在步骤a-3)之后还包括如下步骤：使用六氟磷酸铵处理所得产物，和/或冷冻所得产物，和/或过滤所得产物，和/或清洗所得产物，和/或干燥所得产物。
代表性地，所述惰性气氛包括(但并不限于)：氮气、氩气。
纳米体系制法
本发明还提供了一种所述的纳米体系的制备方法，所述方法包括如下步骤：
b-1)提供所述的配位化合物和式V所示纳米材料，
linker’-(X-TiO2) (V)
式中，X-TiO2如上文所定义；
linker’包括(但并不限于)4-氨基苯甲基磷酸或其衍生物；
b-2)在有机溶剂中，在偶联剂存在下，将所述的配位化合物与式V所示纳米材料进行偶联反应，得到所述的纳米体系。
在另一优选例中，在步骤b-1)之前还包括如下步骤：靶向官能团修饰式V所示化合物，所述靶向官能团包括(但并不限于)：叶酸、半乳糖。
在另一优选例中，在步骤b-2)之前还包括如下步骤：活化所述的配位化合物。
在本发明中，所述活化时间没有特别限制，可根据需要适当调整。
在另一优选例中，所述活化处理时间为0.1-5h，优选为0.3-3h，更优选为0.5-1.5h。
在另一优选例中，在步骤b-2)之后还包括如下步骤：将步骤b-2)所得产物进行离心和/或清洗和/或干燥，制得所述的纳米体系。
在另一优选例中，在步骤b-2)之后还任选地包括如下步骤：
b-3)提供第一混合液，所述第一混合液包含惰性溶剂、成膜聚合物和步骤b-2)所得产物；
b-4)将所述第一混合液制膜，获得所述的纳米体系。
在另一优选例中，在步骤b-4)之前还包括如下步骤：对所述第一混合液进行超声和/或消泡处理。
在另一优选例中，在步骤b-4)之后还包括如下步骤：使用氢氧化钠溶液脱膜，和/或清洗和/或干燥所得纳米体系。
在本发明中，所述有机溶剂、偶联剂、清洗溶剂、惰性溶剂、成膜聚合物没有特别限制，其成分和含量可以依据需要作适应性调整。
代表性地，所述有机溶剂包括(但并不限于)：DMF、DMSO、或其组合。
代表性地，所述偶联剂包括(但并不限于)：EDC、NHS、DCC、或其组合。
代表性地，所述清洗所用的溶剂包括(但并不限于)：DMF、水、乙醇、甲醇、或其组合。
代表性地，所述惰性溶剂包括(但并不限于)：水、冰醋酸、甘油、环氧丙烷、丙酮、或其组合。
代表性地，所述成膜聚合物包括(但并不限于)：壳聚糖、聚(乙二醇)双丙烯酸酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物。
在另一优选例中，所述氢氧化钠溶液中氢氧化钠的摩尔浓度为1-10％。
在另一优选例中，在步骤b-2)中，所述偶联剂、所述的配位化合物、式V所示纳米材料的重量比为0.5－2：0.7－1.5：0.7－1.5，较佳地为0.8－1.5：0.8－1.1：0.8－1.1，更佳地为1.0－1.1：0.9－1.0：0.9－1.0。
在另一优选例中，在步骤b-3)中，所述成膜聚合物与步骤b-2)所得产物的重量比为1：1－8，较佳地为1：2－6，更佳地为1：3－4。
组合物
本发明还提供了一种组合物，所述组合物包含所述的配位化合物或所述的纳米体系；和
药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物，尤其是治疗用药物组合物。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体是生理盐水。
在另一优选例中，所述药物的施用对象为哺乳动物，优选人类。
在另一优选例中，所述药物的剂型为贴剂、气雾剂，优选为贴剂。
在另一优选例中，所述药物组合物的给药方式包括：经皮给药、瘤内给药、优选为经皮给药。
本发明中，所述的组合物含有有效量的所述的配位化合物或所述的纳米体系，药学上可接受的载体或赋性剂。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。
在本发明的另一个优选例中，每天一次或多次施用本发明的药物或组合物，例如1、2、3、4、5或6次。其中给药途径主要包括但并不限于经皮给药。在施用本发明的药物或组合物时，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。
应用
本发明还提供了一种所述的配位化合物或所述的纳米体系的用途，用于制备药物或医疗器械，所述药物或医疗器械在近红外光照射下可即时定点定量可控释放一氧化氮。
代表性地，所述医疗器械包括(但并不限于)：光动力治疗仪、红外线治疗仪。
本发明还提供了一种释放一氧化氮的方法，所述方法包括：对所述的配位化合物或所述的纳米体系或所述的组合物进行近红外光照射。
在另一优选例中，所述近红外光照射的光强为50－900mW/cm-2，较佳地为100-800mW/cm-2，更佳地为200-700mW/cm-2，最佳地为300-600mW/cm-2。
在另一优选例中，所述近红外光照射的波长为780-2000nm，较佳地为800-1000nm，更佳地为800-980nm，最佳地为808nm。
本发明还提供了一种非治疗性地体外抑制细胞的方法，所述方法包括步骤：将所述的配位化合物或所述的纳米体系施用于待抑制的细胞后，对所述配位化合物或所述纳米体系进行近红外光照射。
在另一优选例中，所述待抑制的细胞为癌细胞。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述供体材料稳定性好，易于保存，且一氧化氮释放量高；
(2)所述供体材料生物相容性好，基本无毒性；
(3)所述供体材料在对生物体伤害较小且在生物体内具有优异穿透性的近红外光激发下可定量可控长时间释放一氧化氮；
(4)所述纳米体系可同时释放具有抗癌和抗菌效果的一氧化氮和单线态氧活性组分；
(5)所述纳米体系在低强度近红外光照射下可实现对一氧化氮和单线态氧的即时定点定量可控释放，避免了局部热效应的副作用；
(6)所述含介质的纳米体系，由于介质及释放的一氧化氮的存在可加速伤口愈合；
(7)所述纳米体系制备方法简单，成本低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1制备配位化合物Ru-NO
Ru(COOHtpy)Cl3(0.330g)溶于乙醇(600mL)和水(20mL)中，加入LiCl(60mg)、邻苯二胺(0.09g)和三乙胺(1.0mL)。在氮气保护下，加热回流10小时，反应结束。过滤，收集母液，减压蒸馏出三分之二溶液，加入六氟磷酸铵。冷冻1天，过滤，得棕色固体(Ru-Cl)。
Ru-Cl(0.156g)加入到乙腈(8mL)和水(40mL)的混合溶剂中，氮气保护下加热回流5min，加入过量的硝酸银(0.506g)，氮气保护下加热回流1h，冷却，过滤出AgCl沉淀。母液加入亚硝酸钠(0.47g)，氩气保护下加热回流2h，冷却，减压蒸馏至溶液剩5mL，把剩下的溶液放入冰水中，在273K条件下，缓慢加入浓硝酸(4mL)，搅拌1h，加入六氟磷酸铵，冷冻一夜，过滤，用水洗三次，真空干燥后得深棕色固体(Ru-NO)。
实施例2制备碳掺杂二氧化钛C-TiO2
反应釜中加入60mL乙醇、1mL醋酸、0.14g葡萄糖、1.5mL钛酸正丁酯，常温搅拌均匀，然后把反应釜放入马弗炉中，200℃反应12h。结束后用水和乙醇洗涤，干燥得碳掺杂二氧化钛(C-TiO2)。
实施例3制备氨基化碳掺杂二氧化钛
4-氨基苯甲基磷酸(0.708g)加入到2mL的碱性水溶液中至完全溶解，加入C-TiO2(100mg)，室温搅拌24h。反应结束后，离心分离，用水洗涤三次，干燥得氨基化碳掺杂二氧化钛。
实施例4制备纳米体系1
Ru-NO(100mg)溶于DMF(2mL)，加入EDC(120mg)水溶液，活化0.5h，然后加入氨基化碳掺杂二氧化钛(100mg)，搅拌12h。反应结束后离心分离，分别用DMF和水洗涤三次，干燥得纳米体系1。
结果
对所制得的纳米体系1进行漫反射紫外可见光谱、透射电镜、近红外光照、单线态氧含量等测试。
图1是实施例4所制备的纳米体系1的漫反射紫外可见光谱图，其中线1为未掺杂碳的二氧化钛纳米粒子的漫反射紫外可见光谱吸收曲线，线2为纳米体系1的漫反射紫外可见光谱吸收曲线。从图1中可以看出，实施例4所制备的纳米体系1在可见-近红外区有较强的吸收。
内插图a为纳米体系1的透射电镜图，从内插图a中可以看出，纳米体系1中纳米粒子的平均粒径约9nm。
图2是实施例4所制备的纳米体系1在300mW/cm-2波长为808nm的近红外光长时间光照下释放一氧化氮的测试结果。从图2可以看出，纳米体系1可长时间释放一氧化氮，且释放浓度维持到1.1μM左右达40min以上。
内插图b为纳米体系1在200mW/cm-2波长为808nm的脉冲近红外光激发下释放一氧化氮的测试结果，从内插图b中可以看出，纳米体系1在5秒照射释放一氧化氮的即时浓度为40nM，10秒照射释放一氧化氮的即时浓度为50nM，15秒照射释放一氧化氮的即时浓度为68nM，20秒照射释放一氧化氮的即时浓度为82nM，即本发明制备的纳米体系1可实现在近红外光激发下可控释放一氧化氮。
实施例5制备纳米体系2
5mL的烧瓶中加入壳聚糖(30mg)、去离子水(1mL)，边搅拌边加入冰醋酸(20uL)，然后加入甘油10uL，室温搅拌5分钟，加入实施例4制备的纳米体系1(100mg)，搅拌8h。反应结束后，超声10min，静置消泡，制膜，室温干燥。用1％氢氧化钠溶液揭膜，蒸馏水洗至中性，干燥，得到纳米体系2。
结果
图3是实施例5所制备的纳米体系2在300mW/cm-2波长为808nm的近红外光长时间光照下释放一氧化氮的测试结果。从图3中可以看出，纳米体系2可长时间释放一氧化氮，且释放浓度维持到0.65μM左右长达45min。
内插图c为纳米体系2的照片。
图4是实施例5所制备的纳米体系2在近红外光光照下释放单线态氧的测试数据图，其中拟合线表示单线态氧探针CHDDE吸光度曲线，从图4中可以看出，随着照射时间的推移，单线态氧探针CHDDE吸光度呈近似线性降低。由于产生的单线态氧与CHDDE反应，CHDDE消耗越多其吸光度降低越多，因此该结果表明释放的单线态氧的含量逐渐增多。
对比例1制备纳米体系D1
同实施例4，区别在于：直接物理混合配位化合物Ru-NO和氨基化碳掺杂二氧化钛。
结果
图5是本发明对比例1所制备的纳米体系D1在300mW/cm-2波长为808nm的近红外光长时间光照下释放一氧化氮的测试结果。
从图5可以看出，经简单物理混合所得纳米体系D1释放一氧化氮的浓度最高仅为550nM，远小于实施例4所制备的纳米体系1的一氧化氮释放浓度(1.1μM)。这表明，对配位化合物Ru-NO和氨基化碳掺杂二氧化钛仅进行简单的物理混合是无法制备出可高性能释放一氧化氮的纳米体系的。
综上所述，本发明提供了一种新型的性能优异的一氧化氮供体材料，所述供体材料可在近红外光照射下通过调节照射光的强度、波长和时间等参数来调控一氧化氮的释放量和释放速度。发明人将所述供体材料与经掺杂改性的纳米载体粒子复合后，获得了一种在近红外光照射下可实现即时定点可控释放合适浓度一氧化氮的纳米体系。
所述一氧化氮供体材料具有可在对生物体伤害较小且在生物体内具有优异穿透性的近红外光激发下可控释放一氧化氮，同时还具有稳定性好、生物相容性好、无毒性等特点。故以所述一氧化氮供体材料为主体制备的所述纳米体系非常适于临床应用，特别是适于伤口愈合、杀菌及与癌症治疗有关的光动力学疗法等领域。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种配位化合物，其特征在于，所述配位化合物具有式I所示结构：
[(L1)M(L2)(NO)]A (I)
其中，L1为三齿含氮配体，选自下组：三联吡啶及其衍生物、二吡唑吡啶及其衍生物；
M为金属离子，选自下组：Ru2+、Mn2+；
L2为二齿配体，选自下组：邻苯二胺及其衍生物、邻苯二酚及其衍生物、邻二氮杂菲及其衍生物、联吡啶及其衍生物；
L1或L2上含有一个羧基基团；
A为阴离子，选自下组：PF6 －、Cl－、NO3 －。
2.一种纳米体系，其特征在于，所述纳米体系包含：
1)含式II所示化合物的纳米粒子；
[(L1)M(L2)(NO)]-linker-[X-TiO2] (II)
式中，
L1、M、L2如权利要求1所定义；
linker为
X-TiO2为掺杂X的TiO2，X选自下组：C、F、B、或其组合；
2)任选的用于承载所述纳米粒子的介质。
3.如权利要求2所述的纳米体系，其特征在于，所述纳米粒子具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述纳米粒子基本由式II所示化合物构成，较佳地，在所述纳米粒子中，式II所示化合物的含量为10-50wt％；
2)所述纳米粒子的粒径为2-30nm；
3)100mg所述纳米粒子在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射30－60min后释放的一氧化氮的总量为30－100微摩尔；
4)所述纳米粒子在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下可瞬时释放出一氧化氮。
4.如权利要求2所述的纳米体系，其特征在于，所述含介质的纳米体系具有选自下组的一个或多个特征：
1)在所述纳米体系中，所述纳米粒子与所述介质的重量比为1－10：1-1000；
2)100mg所述纳米体系在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射50－90min后释放的一氧化氮的总量为30－100微摩尔；
3)所述纳米体系在光强为100－600mW/cm-2波长为800-1000nm的近红外光照射下可瞬时释放出一氧化氮。
5.一种权利要求1所述配位化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
a-1)提供式III所示化合物，
L1MCl3 (III)
式中，
L1、M如权利要求1所定义；
a-2)在惰性气氛下，在第一溶液中，将式III所示化合物与化合物C1反应得到式IV所示化合物，
[(L1)M(L2)]Cl (IV)
式中，L1、M、L2如权利要求1所定义；
所述第一溶液选自下组：水、乙醇、LiCl、三乙胺、或其组合；
所述化合物C1选自下组：邻苯二胺及其衍生物、邻苯二酚及其衍生物、邻二氮杂菲及其衍生物、联吡啶及其衍生物、或其组合；
a-3)在惰性气氛下，在第二溶剂中，将式IV所示化合物与化合物C2反应得到权利要求1所述的配位化合物；
所述第二溶剂选自下组：水、乙腈、乙醇、或其组合；
所述化合物C2选自下组：硝酸盐、亚硝酸盐、硝酸、或其组合。
6.一种权利要求2所述的纳米体系的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
b-1)提供权利要求1所述的配位化合物和式V所示纳米材料，
linker’-(X-TiO2) (V)
式中，X-TiO2如权利要求2所定义；
linker’为4-氨基苯甲基磷酸或其衍生物；
b-2)在有机溶剂中，在偶联剂存在下，将权利要求1所述的配位化合物与式V所示纳米材料进行偶联反应，得到权利要求2所述的纳米体系。
7.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1所述的配位化合物或权利要求2所述的纳米体系；和
药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1所述的配位化合物或权利要求2所述的纳米体系的用途，其特征在于，用于制备药物或医疗器械，所述药物或医疗器械在近红外光照射下可释放一氧化氮。
9.一种释放一氧化氮的方法，其特征在于，所述方法包括：对权利要求1所述的配位化合物或权利要求2所述的纳米体系或权利要求7所述的组合物进行近红外光照射。
10.一种非治疗性地体外抑制细胞的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将权利要求1所述的配位化合物或权利要求2所述的纳米体系施用于待抑制的细胞后，对所述配位化合物或所述纳米体系进行近红外光照射。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107961375A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-04-27 | 中国科学院高能物理研究所 | 一种金属硫化物纳米材料及其制备方法和应用 |
| CN108567980A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-09-25 | 南京工业大学 | 光动力诱导的co释放方法、co可控递送系统及其构建方法 |
| CN111110636A (zh) * | 2018-11-01 | 2020-05-08 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 | 使用纳米介孔氧化硅高效负载及缓释抗青光眼药物 |
| CN111481737A (zh) * | 2020-05-07 | 2020-08-04 | 华东理工大学 | 近红外光控释放一氧化氮的磁性温敏性水凝胶及其制备和应用 |
| CN112266396A (zh) * | 2020-10-10 | 2021-01-26 | 中国药科大学 | 一种基于生物正交化学的整合型前药、制备方法及其医药用途 |
| CN114249773A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-03-29 | 苏州大学 | 释放一氧化氮的四价铂类化合物及其制备和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101215298A (zh) * | 2007-12-29 | 2008-07-09 | 清华大学 | 钌多吡啶配合物及其衍生物的合成方法 |
| US20100247611A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-09-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Titanium dioxide nanotubes for production and delivery of nitric oxide and methods for production thereof |
| CN102167405A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-08-31 | 昆明贵金属研究所 | 一种制备固体亚硝酰硝酸钌的新方法 |
| CN103520720A (zh) * | 2013-10-18 | 2014-01-22 | 上海交通大学 | 叶酸偶联羧甲基壳聚糖纳米粒作为光控释放no载体的制法 |
| CN104188910A (zh) * | 2014-06-20 | 2014-12-10 | 华东理工大学 | 靶向性光控释放一氧化氮纳米复合材料药物体系及其制备方法 |
-
2015
- 2015-03-31 CN CN201510149111.3A patent/CN104829652A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101215298A (zh) * | 2007-12-29 | 2008-07-09 | 清华大学 | 钌多吡啶配合物及其衍生物的合成方法 |
| US20100247611A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-09-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Titanium dioxide nanotubes for production and delivery of nitric oxide and methods for production thereof |
| CN102167405A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-08-31 | 昆明贵金属研究所 | 一种制备固体亚硝酰硝酸钌的新方法 |
| CN103520720A (zh) * | 2013-10-18 | 2014-01-22 | 上海交通大学 | 叶酸偶联羧甲基壳聚糖纳米粒作为光控释放no载体的制法 |
| CN104188910A (zh) * | 2014-06-20 | 2014-12-10 | 华东理工大学 | 靶向性光控释放一氧化氮纳米复合材料药物体系及其制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| JOëLLE AKL等: "Comparative photo-release of nitric oxide from isomers of substituted terpyridinenitrosyl- ruthenium(Ⅱ) complexes: experimental and computational investigations", 《DALTON TRANSACTIONS》 * |
| MARILIA GAMA SAUAIA等: "Control of NO release by light irradiation from nitrosyl-ruthenium complexes containing polypyridyl ligands", 《INORGANICA CHIMICA ACTA》 * |
| MARÍLIA GAMA SAUAIA等: "Syntheses, characterization and photochemical properties of new NO"-ruthenium(II) complexes", 《INORGANIC CHEMISTRY COMMUNICATIONS》 * |
| 刘洋等: "钉配合物用作一氧化氮调节剂的研究概况", 《药学进展》 * |
| 张金龙等: "《光催化》", 31 August 2012 * |
| 王兰等: "抗肿瘤一氧化氮供体药物研究进展", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107961375A (zh) * | 2017-10-24 | 2018-04-27 | 中国科学院高能物理研究所 | 一种金属硫化物纳米材料及其制备方法和应用 |
| CN108567980A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-09-25 | 南京工业大学 | 光动力诱导的co释放方法、co可控递送系统及其构建方法 |
| CN108567980B (zh) * | 2018-07-24 | 2019-05-28 | 南京工业大学 | 光动力诱导的co可控递送系统及其构建方法 |
| CN111110636A (zh) * | 2018-11-01 | 2020-05-08 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 | 使用纳米介孔氧化硅高效负载及缓释抗青光眼药物 |
| CN111110636B (zh) * | 2018-11-01 | 2022-09-27 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 | 使用纳米介孔氧化硅高效负载及缓释抗青光眼药物 |
| CN111481737A (zh) * | 2020-05-07 | 2020-08-04 | 华东理工大学 | 近红外光控释放一氧化氮的磁性温敏性水凝胶及其制备和应用 |
| CN112266396A (zh) * | 2020-10-10 | 2021-01-26 | 中国药科大学 | 一种基于生物正交化学的整合型前药、制备方法及其医药用途 |
| CN112266396B (zh) * | 2020-10-10 | 2021-08-20 | 中国药科大学 | 一种基于生物正交化学的整合型前药、制备方法及其医药用途 |
| CN114249773A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-03-29 | 苏州大学 | 释放一氧化氮的四价铂类化合物及其制备和应用 |
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