CN107019806A - 一种双重载药的自愈合水凝胶体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种双重载药的自愈合水凝胶体系及其制备方法，其是以氧化普鲁兰多糖、ε‑聚赖氨酸、低分子量聚乙烯亚胺为原料，在制备水凝胶的同时加入两种抗癌药物顺铂与盐酸阿霉素，通过席夫碱反应生成动态亚胺键并进行交联，制得所述双重载药的自愈合水凝胶体系。本发明操作简单，制备周期短，且制得的水凝胶体系具有生物相容性、可注射性和自愈合性，并同时载有两种药物，可通过瘤周注射给药对恶性肿瘤进行联合化疗，使药物间发挥协同作用，增加疗效，降低药物毒性和耐药性。

Description

一种双重载药的自愈合水凝胶体系及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子药物载体领域，具体涉及一种双重载药的自愈合水凝胶体系及其制备方法。
背景技术
肿瘤的发生和发展是一个多步骤、多因素共同参与的复杂过程。目前对恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗为主要策略，同时，免疫治疗和基因治疗等生物治疗正在兴起，使用小分子药物杀死肿瘤细胞的化疗正逐步成为恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。然而，化疗的耐药性是当今恶性肿瘤治疗的一大难题，也是综合治疗失败的一个重要原因。在所有可用作化疗的治疗剂中，蒽环类和铂基类药物被应用的最为广泛。盐酸阿霉素是一种蒽环霉素类抗生素，是细胞周期非特异性药物，可用于胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、胃癌、软组织肿瘤、骨肉瘤等的治疗，但它对正常细胞(例如心肌细胞)也有毒性，因此在临床应用中存在一定的局限性。顺铂是过渡金属元素铂的配合物，也是细胞周期非特异性药物，对细胞繁殖有明显的抑制作用，是一种广谱的抗癌药物，但其水溶性差、口服活性低，特别是毒副作用较强，致使在临床使用上大大受到限制。
高分子载体给药系统可促进化疗药物的渗透和滞留效应，使药物越过正常细胞在肿瘤位点选择性积累，减小药物的副作用，同时可保证药物的有效载荷，避免药物被过早清除排泄。因此，如果将盐酸阿霉素与顺铂设计于一个药物投递体系，可减少投递药物的剂量和副作用，增强肿瘤的治疗效果。水凝胶因其优异的仿生性能、生物相容性、生物可降解性以及可作为多种活性物质的贮库等特性，在高分子载体领域备受关注。近年来，基于动态共价键形成的自愈合水凝胶是一类近年来发展起来的新型水凝胶，其独特的自愈合性在生物医疗、药物缓释等领域具有巨大的潜在用途。
普鲁兰多糖是一种水溶性中性大分子粘质真菌多糖，具有良好的生物相容性，抗氧化性，能够被体内酶降解，是一种良好的天然高分子载体材料。普鲁兰多糖富含羟基，易被氧化剂氧化形成富含醛基的氧化普鲁兰多糖。选取富含氨基的聚合物与氧化普鲁兰多糖上的醛基发生席夫碱反应生成动态亚胺键，通过动态亚胺键使大分子链间相互交联制备自愈合水凝胶是一种简单快捷的制备方法。ε-聚赖氨酸是一种富含氨基的生物可降解高分子材料，由于ε-聚赖氨酸在降解过程中能释放出天然的小分子氨基酸，因此具有良好的生物相容性，在药物载体及药物控制释放等方面受到广泛关注。枝化聚乙烯亚胺是一种阳离子型水溶性聚胺，其分子链中含有大量的氨基N原子，被广泛应用于高分子载体的改性。利用氧化普鲁兰多糖、ε-聚赖氨酸和枝化聚乙烯亚胺制备动态亚胺键交联的自愈合水凝胶，并负载两种小分子药物形成水凝胶给药体系，能够缓慢并长期释放药物，降低药物的毒副反应，提高其肿瘤治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双重载药的自愈合水凝胶体系及其制备方法，其制备方法简单，且制得的水凝胶体系具有生物相容性，并可通过瘤周注射给药对恶性肿瘤进行联合化疗，达到增加疗效，降低药物毒性和耐药性的效果。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种双重载药的自愈合水凝胶体系，其是由氧化普鲁兰多糖、ε-聚赖氨酸、聚乙烯亚胺及抗癌药物顺铂与盐酸阿霉素构成，其质量比为：1:0.025~0.225:0.0026~0.013:0.03:0.04；其中，顺铂与盐酸阿霉素一部分通过其分子上的氨基与氧化普鲁兰多糖上的醛基发生席夫碱反应负载到水凝胶网络中，另一部分通过氢键等吸附作用进行负载，其负载方式稳定，不易发生突释。
所述双重载药的自愈合水凝胶体系是将天然微生物多糖-普鲁兰多糖氧化成富含醛基的氧化普鲁兰多糖，再以氧化普鲁兰多糖、ε-聚赖氨酸、聚乙烯亚胺为原料，在制备水凝胶的同时加入两种抗癌药物顺铂与盐酸阿霉素，通过席夫碱反应生成动态亚胺键制得所述双重载药的自愈合水凝胶体系；其具体包括以下步骤：
1）按质量体积比1:40 g/mL将普鲁兰多糖溶于双蒸水中，加入高碘酸钾，反应1.5 h；
2）在步骤1）所得溶液中加入丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
3）将步骤2）所得溶液置于截留分子量（MWCO）为6000Da的透析袋中，于4℃条件下透析3d，期间每隔6~8 h换一次水；
4）将透析后的溶液真空冷冻干燥3d，得到纯净的氧化普鲁兰多糖；
5）在37℃下，将氧化普鲁兰多糖溶于双蒸水中，然后加入顺铂与盐酸阿霉素，使其充分溶解；
6）在步骤5）所得溶液中加入ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀，再加入聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应45~120 s；
7）将步骤6）所得产物于双蒸水中冲洗3次，然后于-20℃冰箱预冻，再经冷冻干燥3 d，得到干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
其中，普鲁兰多糖的重复单元与所用高碘酸钾、丙三醇的摩尔比为1:1:1。
步骤5）所得溶液中氧化普鲁兰多糖的浓度为0.05 g/mL，顺铂的浓度为1.5 mg/mL，盐酸阿霉素的浓度为2 mg/mL。
步骤6）中，ε-聚赖氨酸水溶液的浓度为0.5 g/mL，其中，ε-聚赖氨酸的分子量为4000 Da；聚乙烯亚胺水溶液的浓度为0.26 g/mL，其中，聚乙烯亚胺的分子量为600 Da。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明制备工艺纯熟，制备周期短，易于操作，不需要昂贵的仪器。
（2）本发明双重载药的自愈合水凝胶体系是由氧化普鲁兰多糖、ε-聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、顺铂与盐酸阿霉素组成的，其中，顺铂与盐酸阿霉素一部分通过其分子上的氨基与氧化普鲁兰多糖上的醛基发生席夫碱反应负载到水凝胶网络中，另一部分通过氢键等吸附作用进行负载，其负载方式稳定，不易发生突释。同时，负载的两种药物在体内可发挥协同作用，避免了单一药物的耐药性。
（3）本发明双重载药水凝胶体系生物相容性好，对药物具有缓释作用，且具有自愈合与可注射性，可以进行瘤周注射给药，不需要外科植入手术，减轻了病人的痛苦，减少了药物的毒副作用。
附图说明
图1为本发明同时负载有顺铂及盐酸阿霉素的水凝胶体系的模型图，其中，1为水凝胶网络，2为顺铂药物分子，3为盐酸阿霉素药物分子。
图2为实施例5所制备的双重载药的自愈合水凝胶体系横截面的扫描电镜图。
图3为实施例5所制备的双重载药的自愈合水凝胶体系中顺铂（CDDP）与盐酸阿霉素（DOX）的体外累积释放曲线图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
所用ε-聚赖氨酸的分子量为4000 Da，聚乙烯亚胺的分子量为600 Da。
实施例1
1）于400 mL双蒸水中溶解10.000 g普鲁兰多糖，磁力搅拌使其充分溶解；
2）将10 mL 232 mg/mL的氧化剂高碘酸钾溶液加入步骤1）所得溶液中，反应1.5 h；
3）在步骤2）所得溶液中加入0.72 mL丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）所得溶液置于MWCO 6000的透析袋中，于4℃下透析3天，期间每隔6~8 h换一次水；
5）将透析后的溶液真空冷冻干燥3天，得到纯净的固体状的氧化普鲁兰多糖；
6）精确称取所得氧化普鲁兰多糖1.000 g，加入20 mL双蒸水，于37℃条件下溶解；
7）在步骤6）所得溶液中加入30 mg顺铂、40 mg盐酸阿霉素，于37℃充分溶解；
8）在步骤7）所得溶液中加入250 μL 0.5 g/mL的ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀；
9）在步骤8）所得溶液中加入20 μL 0.26 g/mL的聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应120 s；
10）将制得的载药水凝胶放入双蒸水中冲洗3次，以去除表面附着的药物，然后于-20℃预冻，再真空冷冻干燥3天，得干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
将所得水凝胶分两组，分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞，将注射器中两种染色的水凝胶同时从注射器针头部位推出，经过10min后观察，水凝胶已经重新交联成为一个整体，证实所得水凝胶不仅具有可注射性，也具有自愈合性能。
实施例2
1）于400 mL双蒸水中溶解10.000 g普鲁兰多糖，磁力搅拌使其充分溶解；
2）将10 mL 232 mg/mL的氧化剂高碘酸钾溶液加入步骤1）所得溶液中，反应1.5 h；
3）在步骤2）所得溶液中加入0.72 mL丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）所得溶液置于MWCO 6000的透析袋中，于4℃下透析3天，期间每隔6~8 h换一次水；
5）将透析后的溶液真空冷冻干燥3天，得到纯净的固体状的氧化普鲁兰多糖；
6）精确称取所得氧化普鲁兰多糖1.000 g，加入20 mL双蒸水，于37℃条件下溶解；
7）在步骤6）所得溶液中加入30 mg顺铂、40 mg盐酸阿霉素，于37℃充分溶解；
8）在步骤7）所得溶液中加入350 μL 0.5 g/mL的ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀；
9）在步骤8）所得溶液中加入30 μL 0.26 g/mL的聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应80 s；
10）将制得的载药水凝胶放入双蒸水中冲洗3次，以去除表面附着的药物，然后于-20℃预冻，再真空冷冻干燥3天，得干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
将所得水凝胶分两组，分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞，将注射器中两种染色的水凝胶同时从注射器针头部位推出，经过15min后观察，水凝胶已经重新交联成为一个整体，证实所得水凝胶不仅具有可注射性，也具有自愈合性能。
实施例3
1）于400 mL双蒸水中溶解10.000 g普鲁兰多糖，磁力搅拌使其充分溶解；
2）将10 mL 232 mg/mL的氧化剂高碘酸钾溶液加入步骤1）所得溶液中，反应1.5 h；
3）在步骤2）所得溶液中加入0.72 mL丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）所得溶液置于MWCO 6000的透析袋中，于4℃下透析3天，期间每隔6~8 h换一次水；
5）将透析后的溶液真空冷冻干燥3天，得到纯净的固体状的氧化普鲁兰多糖；
6）精确称取所得氧化普鲁兰多糖1.000 g，加入20 mL双蒸水，于37℃条件下溶解；
7）在步骤6）所得溶液中加入30 mg顺铂、40 mg盐酸阿霉素，于37℃充分溶解；
8）在步骤7）所得溶液中加入50 μL 0.5 g/mL的ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀；
9）在步骤8）所得溶液中加入10 μL 0.26 g/mL的聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应85 s；
10）将制得的载药水凝胶放入双蒸水中冲洗3次，以去除表面附着的药物，然后于-20℃预冻，再真空冷冻干燥3天，得干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
将所得水凝胶分两组，分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞，将注射器中两种染色的水凝胶同时从注射器针头部位推出，经过12min后观察，水凝胶已经重新交联成为一个整体，证实所得水凝胶不仅具有可注射性，也具有自愈合性能。
实施例4
1）于400 mL双蒸水中溶解10.000 g普鲁兰多糖，磁力搅拌使其充分溶解；
2）将10 mL 232 mg/mL的氧化剂高碘酸钾溶液加入步骤1）所得溶液中，反应1.5 h；
3）在步骤2）所得溶液中加入0.72 mL丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）所得溶液置于MWCO 6000的透析袋中，于4℃下透析3天，期间每隔6~8 h换一次水；
6）精确称取所得氧化普鲁兰多糖1.000 g，加入20 mL双蒸水，于37℃条件下溶解；
7）在步骤6）所得溶液中加入30 mg顺铂、40 mg盐酸阿霉素，于37℃充分溶解；
8）在步骤7）所得溶液中加入450 μL 0.5 g/mL的ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀；
9）在步骤8）所得溶液中加入30 μL 0.26 g/mL的聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应60 s；
10）将制得的载药水凝胶放入双蒸水中冲洗3次，以去除表面附着的药物，然后于-20℃预冻，再真空冷冻干燥3天，得干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
将所得水凝胶分两组，分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞，将注射器中两种染色的水凝胶同时从注射器针头部位推出，经过15min后观察，水凝胶已经重新交联成为一个整体，证实所得水凝胶不仅具有可注射性，也具有自愈合性能。
实施例5
1）于400 mL双蒸水中溶解10.000 g普鲁兰多糖，磁力搅拌使其充分溶解；
2）将10 mL 232 mg/mL的氧化剂高碘酸钾溶液加入步骤1）所得溶液中，反应1.5 h；
3）在步骤2）所得溶液中加入0.72 mL丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）所得溶液置于MWCO 6000的透析袋中，于4℃下透析3天，期间每隔6~8 h换一次水；
5）将透析后的溶液真空冷冻干燥3天，得到纯净的固体状的氧化普鲁兰多糖；
6）精确称取所得氧化普鲁兰多糖1.000 g，加入20 mL双蒸水，于37℃条件下溶解；
7）在步骤6）所得溶液中加入30 mg顺铂、40 mg盐酸阿霉素，于37℃充分溶解；
8）在步骤7）所得溶液中加入450 μL 0.5 g/mL的ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀；
9）在步骤8）所得溶液中加入40 μL 0.26 g/mL的聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应45 s；
10）将制得的载药水凝胶放入双蒸水中冲洗3次，以去除表面附着的药物，然后于-20℃预冻，再真空冷冻干燥3天，得干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
将所得水凝胶分两组，分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞，将注射器中两种染色的水凝胶同时从注射器针头部位推出，经过20min后观察，水凝胶已经重新交联成为一个整体，证实所得水凝胶不仅具有可注射性，也具有自愈合性能。
实施例6
1）于400 mL双蒸水中溶解10.000 g普鲁兰多糖，磁力搅拌使其充分溶解；
2）将10 mL 232 mg/mL的氧化剂高碘酸钾溶液加入步骤1）所得溶液中，反应1.5 h；
3）在步骤2）所得溶液中加入0.72 mL丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
4）将步骤3）所得溶液置于MWCO 6000的透析袋中，于4℃下透析3天，期间每隔6~8 h换一次水；
5）将透析后的溶液真空冷冻干燥3天，得到纯净的固体状的氧化普鲁兰多糖；
6）精确称取所得氧化普鲁兰多糖1.000 g，加入20 mL双蒸水，于37℃条件下溶解；
7）在步骤6）所得溶液中加入30 mg顺铂、40 mg盐酸阿霉素，于37℃充分溶解；
8）在步骤7）所得溶液中加入450 μL 0.5 g/mL的ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀；
9）在步骤8）所得溶液中加入50 μL 0.26 g/mL的聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应45 s；
10）将制得的载药水凝胶放入双蒸水中冲洗3次，以去除表面附着的药物，然后于-20℃预冻，再真空冷冻干燥3天，得干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
将所得水凝胶分两组，分别用甲基橙、罗丹明B染色，然后分别置于5 mL注射器中。推动注射器的活塞，将注射器中两种染色的水凝胶同时从注射器针头部位推出，经过20min后观察，水凝胶已经重新交联成为一个整体，证实所得水凝胶不仅具有可注射性，也具有自愈合性能。
图1为同时负载有顺铂及盐酸阿霉素的水凝胶体系的模型图，其中，1为水凝胶网络，2为顺铂药物分子，3为盐酸阿霉素药物分子。
图2为实施例5所制备的双重载药的自愈合水凝胶体系横截面的扫描电镜图。由图2可见，所得水凝胶体系的横截面呈现均匀的网孔结构，其不仅有利于药物的吸附和包埋，可增加载药量，还有利于水凝胶中药物的均匀释放。
图3为实施例5所制备的双重载药的自愈合水凝胶体系中顺铂（CDDP）与盐酸阿霉素（DOX）的体外累积释放曲线图。由图3可见，所得水凝胶体系具有良好的缓释性能，其药物持续释放效果长达12d左右，这不仅可以提高药物的利用率，还可以降低药物的毒副作用，且两种药物的释放量约90%，有利于充分发挥药物的作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (10)

1.一种双重载药的自愈合水凝胶体系，其特征在于：该水凝胶体系由氧化普鲁兰多糖、ε-聚赖氨酸、聚乙烯亚胺及抗癌药物顺铂与盐酸阿霉素构成。
2.根据权利要求1所述的双重载药的自愈合水凝胶体系，其特征在于：水凝胶体系中氧化普鲁兰多糖、ε-聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、顺铂、盐酸阿霉素的质量比为：1:0.025~0.225:0.0026~0.013:0.03:0.04。
3.一种制备如权利要求1所述双重载药的自愈合水凝胶体系的方法，其特征在于：将普鲁兰多糖氧化成富含醛基的氧化普鲁兰多糖，再以氧化普鲁兰多糖、ε-聚赖氨酸、聚乙烯亚胺为原料，在制备水凝胶的同时加入顺铂与盐酸阿霉素，通过席夫碱反应制得所述双重载药的自愈合水凝胶体系。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将普鲁兰多糖溶于双蒸水中，加入高碘酸钾，反应1.5 h；
2）在步骤1）所得溶液中加入丙三醇，反应15 min，以终止氧化反应；
3）将步骤2）所得溶液置于透析袋中，于4℃条件下透析3 d，期间每隔6~8 h换一次水；
4）将透析后的溶液真空冷冻干燥3d，得到纯净的氧化普鲁兰多糖；
5）在37℃下，将氧化普鲁兰多糖溶于双蒸水中，然后加入顺铂与盐酸阿霉素，使其充分溶解；
6）在步骤5）所得溶液中加入ε-聚赖氨酸水溶液，充分混匀，再加入聚乙烯亚胺水溶液，迅速混合均匀，室温下反应45~120 s；
7）将步骤6）所得产物于双蒸水中冲洗3次，然后于-20℃预冻，再经冷冻干燥3 d，得到干燥的双重载药的自愈合水凝胶体系。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤1）中普鲁兰多糖与双蒸水的质量体积比为1:40 g/mL。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：普鲁兰多糖的重复单元与所用高碘酸钾、丙三醇的摩尔比为1:1:1。
7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤3）中所用透析袋的截留分子量为6000 Da。
8. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤5）所得溶液中氧化普鲁兰多糖的浓度为0.05 g/mL，顺铂的浓度为1.5 mg/mL，盐酸阿霉素的浓度为2 mg/mL。
9. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤6）中，ε-聚赖氨酸水溶液的浓度为0.5 g/mL，其中，ε-聚赖氨酸的分子量为4000 Da。
10. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤6）中聚乙烯亚胺水溶液的浓度为0.26 g/mL，其中，聚乙烯亚胺的分子量为600 Da。
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