CN104367556A - 一种能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法及其应用，有效解决制备能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束，并实现对癌症的综合治疗用药问题，取15-20ml浓硝酸置于烧杯中，加入150-200mg透明质酸，控制温度0℃，反应3-6h，再加入400-500ml冰水沉淀，抽滤，沉淀物用蒸馏水洗涤至pH为6.8-7.0，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯，将10-15mg去氧胆酸钠溶于5-7ml有机溶剂中，加入60-80mg1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺和36-45mg羟基琥珀酰亚胺，室温活化反应15min，将100-150mg透明质酸硝酸酯溶于20-25ml有机溶剂中，将其加入去氧胆酸钠溶液中，室温搅拌反应24-48h，透析48h，冷冻干燥，即得，本发明有效克服难溶性药物的吸收问题，靶向性强，实现对癌症的综合治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法及其应用。
背景技术
到目前为止，肿瘤的治疗主要依靠化学药物治疗、外科手术、放射治疗、免疫治疗及综合治疗，临床上常用的抗肿瘤药物大多是以传统的核酸及蛋白质为靶点的细胞毒性药物，其缺点是选择性差、毒副作用强，作用机制单一，易产生耐药性。一氧化氮(NO)是体内重要的信使物质和效应分子，参与了多种生理和病理反应，具有广泛的生理功能。NO可以增强巨噬细胞对于肿瘤细胞的毒性，抑制肿瘤细胞的增殖，抑制血管生成和转移并加速肿瘤细胞的凋亡。一方面，NO能够抑制线粒体呼吸作用，改变铁的代谢和与一些酶的相互作用来破坏肿瘤细胞生长，从而发挥直接的抗肿瘤作用。另一方面，NO与氧自由基结合，生成一系列活性氮，如N2O3,NO2和ONOO-,破坏肿瘤细胞内的蛋白质、核酸等组分从而发挥间接作用。
由于NO是气体物质，在体内半衰期比较短，在水溶液中不稳定，不方便利用等特点，越来越多的研究集中于NO供体。其中靶向抗肿瘤NO供体药物由于对靶组织特异性的药物传递而逐渐成为研究热点。透明质酸(HA)作为一种天然的高分子酸性黏多糖，广泛分布于人体的各部位，具有良好的生物相容性和生物可降解性；此外，透明质酸与肿瘤细胞表面过度表达的特异性标志物，如CD44具有较高的亲合力，可潜在的增强由受体介导的细胞内吞作用，从而将药物主动靶向于病灶部位，可避免对正常细胞的毒性，提高药物的治疗指数。近年来，以透明质酸作为靴向载体用于传递抗肿瘤药物的研究受到广泛关注。因此，若将透明质酸衍生化形成有机硝酸酯类NO供体，一方面可以在细胞内谷胱甘肽酶、细胞色素P450酶等催化或非酶促作用下释放出NO发挥作用，另一方面还可以实现肿瘤的主动靶向目的。
但是，透明质酸具有很高的亲水性，单纯的HA聚合物不适用于脂溶性抗肿瘤药物的包封及选择性转运，由于HA具有可用于化学修饰的多种官能团，可与疏水性分子共价形成两亲性的嵌段聚合物，在水中自组装形成胶束，实现难溶性药物的靶向转运而引起了广泛的关注。嵌段共聚物胶束作为抗肿瘤药的载体，可以通过增强难溶性药物在水中的溶解性、延长药物血液循环时间、通过EPR效应提高药物在肿瘤部位的选择性蓄积、降低网状内皮系统对抗肿瘤药物的识别和摄取来极大的改善抗癌药物的抗肿瘤效果，是一种长效、高效、安全的抗肿瘤药物载体。
选择具有良好生物相容性、肿瘤细胞靶向性的天然多糖——透明质酸，通过浓硝酸硝化法向HA分子中引入硝基，形成透明质酸硝酸酯，之后通过酰胺反应将硝酸酯化的HA与脱氧胆酸共价相连形成两亲性的二嵌段共聚物，该共聚物在水中可以自组装形成纳米级胶束，从而构建了一种新型的兼具NO供体与肿瘤细胞主动靶向性的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束，并将一种有效的NO供体、强大的胶束负载药物特性、透明质酸独特的肿瘤细胞靶向性、辅助的抗肿瘤活性、良好的生物相容性有机的整合于一体，既可克服难溶性药物的吸收问题，传统化疗技术的非靶向性难题，NO体内半衰期短的问题，又可以实现NO与化疗药协同治疗肿瘤的目的，实现对癌症的综合治疗，但至今未见有能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的制备方法及其应用的公开报道
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法及其应用，可有效解决制备能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束，并实现对癌症的综合治疗用药问题。
本发明解决的技术方案是，将透明质酸分子结构中的羟基通过浓硝酸硝化法化学修饰为透明质酸硝酸酯，然后将透明质酸分子中的氨基与去氧胆酸分子中的羧基进行酰胺化反应共价连接，形成二嵌段共聚物，在水介质中形成胶束，所述透明质酸为分子量等于或低于400kd，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸，具体由以下步骤实现：
(1)、透明质酸硝酸酯的合成：取15-20ml的质量含量≧96％的浓硝酸置于烧杯中，缓慢加入150-200mg的透明质酸，控制温度为0℃，反应3-6h，再加入400-500ml冰水进行沉淀，抽滤得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤至pH为6.8-7.0，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯(NO2-HA)；
(2)、透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的制备：将10-15mg的去氧胆酸钠，溶于5-7ml有机溶剂中，加入60-80mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和36-45mg羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温活化反应15min，成去氧胆酸钠溶液；将步骤(1)制备的100-150mg透明质酸硝酸酯，溶于20-25ml有机溶剂中，搅拌下将其缓慢加入去氧胆酸钠溶液中，再继续室温搅拌反应24-48h，透析48h，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束；
所述的有机溶剂为甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。
上述方法制备的能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束可有效用于制备抗肿瘤药物组合物，该抗肿瘤药物组合物是由透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束和药学 活性或药理活性分子制成载药纳米胶束，所述的药学活性或药理活性分子为脂溶性的药物分子，或青蒿素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱；所述抗肿瘤药物组合物可以用于注射、口服或植入给药。
本发明选择具有良好生物相容性、肿瘤细胞靶向性的天然多糖——透明质酸，通过浓硝酸硝化法向HA分子中引入硝基，形成透明质酸硝酸酯，之后通过酰胺反应将硝酸酯化的HA与脱氧胆酸共价相连形成两亲性的二嵌段共聚物，该共聚物在水中可以自组装形成纳米级胶束，从而构建了一种新型的兼具NO供体与肿瘤细胞主动靶向性的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束，并将一种有效的NO供体、强大的胶束负载药物特性、透明质酸独特的肿瘤细胞靶向性、辅助的抗肿瘤活性、良好的生物相容性有机的整合于一体，既可克服难溶性药物的吸收问题，传统化疗技术的非靶向性难题，NO体内半衰期短的问题，又可以实现NO与化疗药协同治疗肿瘤的目的，实现对癌症的综合治疗，是治疗癌症药物上的一大创新。
附图说明
图1为本发明透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束紫外分光光谱图。
图2为本发明透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束激光粒度分析图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1
本发明在具体实施中，可由以下方法给出：
(1)、透明质酸硝酸酯的合成：取17-18ml的质量含量≧96％的浓硝酸置于烧杯中，缓慢加入170-180mg的透明质酸，控制温度为0℃，反应3-6h，再加入430-470ml冰水进行沉淀，抽滤得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤至pH为6.8-7.0，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯(NO2-HA)；
(2)、透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的制备：将12-13mg的去氧胆酸钠，溶于5.5-6.5ml有机溶剂中，加入65-75mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和39-42mg羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温活化反应15min，成去氧胆酸钠溶液；将步骤(1)制备的120-130mg透明质酸硝酸酯，溶于22-23ml有机溶剂中，搅拌下将其缓慢加入去氧胆酸钠溶液中，再继续室温搅拌反应24-48h，得到的反应液置于透析袋中，在蒸馏水中透析48h，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束。
实施例2
本发明在实施中，也可由以下方法步骤给出：
(1)、透明质酸硝酸酯的合成：取17.5ml的质量含量≧96％的浓硝酸置于烧杯中，缓慢加入175mg的透明质酸，控制温度为0℃，反应3-6h，再加入450ml冰水进行沉淀，抽滤得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤至pH为6.9，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯(NO2-HA)；
(2)、透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的制备：将12.5mg的去氧胆酸钠，溶于6ml有机溶剂中，加入70mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和40.5mg羟基琥珀酰亚胺(NHS)，室温活化反应15min，成去氧胆酸钠溶液；将步骤(1)制备的125mg透明质酸硝酸酯，溶于22.5ml有机溶剂中，搅拌下将其缓慢加入去氧胆酸钠溶液中，再继续室温搅拌反应24-48h，得到的反应液置于透析袋中，在蒸馏水中透析48h，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束。
上述方法制备的能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束可有效用于制备抗肿瘤药物组合物，该抗肿瘤药物组合物是由透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束和药学活性或药理活性分子制成载药纳米胶束，所述的药学活性或药理活性分子为脂溶性的药物分子，或青蒿素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱。
所述的制成载药纳米胶束是，将透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束与水探头超声溶解，与经有机溶剂溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌均匀，用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂及游离药物，冻干成粒径为10～1000nm的纳米胶束。
所述的抗肿瘤药物组合物有效用于制备一氧化氮联合化疗癌症药物，实现对癌症的综合治疗用药问题。
由上述可以看出，本发明是一种兼具NO供体、肿瘤细胞靶向性以及良好生物相容性的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束。该聚合物胶束合成工艺和化学结构均简单，避免了为提高生物相容性、稳定性及靶向性而引入多种分子基团，并保留了透明质酸的肿瘤靶向能力及透明质酸硝酸酯所具有的NO供体特性；此外，可物理负载难溶性抗肿瘤药物，共同达到治疗癌症的效果。
本发明的另一个目的是提供包含上述透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束及包含上述透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束药物组合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束及其药物组合物在治疗肿瘤药物中的应用。
本发明经测试和实验，表明粒径分布均匀，稳定性好，载药效果好，具有靶向肿瘤细胞的NO供体，用于治疗肿瘤，实现对癌症的综合治疗，有关资料如下：
1、对本发明制备的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束进行紫外分光光度法扫谱分析(见图1)、激光粒度仪分析(见图2)，表明透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束成功制备，由图谱和粒度分布可清楚的看出，粒径分布均一，胶束在水溶液中的稳定性好。
2、对透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束在肿瘤细胞中NO生成测定：
NO标准曲线的建立：用细胞培养液稀释标准品NaNO2(1M)，浓度依次为0、1、2、5、10、20、40、60、100uM，在96孔板中每孔加入50ul，然后按50ul每孔，各孔中先后加入室温Griess ReagentⅠ、Ⅱ，避光反应10min，540nm处测定吸光度，根据吸光度值和浓度建立标准曲线。
肿瘤细胞内NO的检测：将人肝癌SMMC-7721细胞以1×104/孔接种到96孔培养板中，24h后按照高、中、低三个不同的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束浓度给予刺激，并设置正常对照组。然后分别于加药后1、2、4、6、8、10、12h，每孔取50ul细胞培养液上清加入96孔板中，室温下先后加入Griess ReagentⅠ、Ⅱ，避光反应10min，540nm处测定吸光度，将吸光度值代入标准曲线计算透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束在肿瘤细胞内生成的NO的浓度。结果显示肿瘤细胞在给予透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束刺激后2-4h时产生NO最多，说明透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束可以作为一种新型的靶向肿瘤细胞的NO供体用于肿瘤治疗。
3、负载药学活性和药理活性分子的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束中药学活性和药理活性分子含量的测定
采用紫外分光光度法，将药学活性和药理活性分子用0.2％氢氧化钠于50±1℃水浴中衍生30min后，于291nm波长处测定药学活性和药理活性分子的含量，以式(1)计算载药量，载药量达到60％。
具体结果如下：
1、负载青蒿素的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束中青蒿素含量的测定
采用紫外分光光度法，将青蒿素用0.2％氢氧化钠于50±1℃水浴中衍生30min后，于291nm波长处测定青蒿素的含量。以公式(1)计算样品的载药量。载药量达到49％。
2、负载多西紫杉醇的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束中多西紫杉醇含量的测定
采用紫外分光光度法，于230nm波长处测定多西紫杉醇的含量。以公式(1)计算样品的载药量。载药量达到40％。
3、负载羟基喜树碱的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束中羟基喜树碱含量的测定
采用紫外分光光度法，于369nm波长处测定羟基喜树碱的含量。以公式(1)计算样品的载药量。载药量达到30％。
实验和测试表明，本发明制备的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束可有效负载治疗癌症的药物，避免了为提高生物相容性、稳定性及靶向性而引入多种分子基团，并保留了透明质酸的肿瘤靶向能力及透明质酸硝酸酯所具有的NO供体特性；此外，可物理负载难溶性抗肿瘤药物，共同达到综合治疗癌症的效果，与现有技术相比，具有以下突出的有益技术效果：
(1)本发明选择具有良好生物相容性、肿瘤细胞靶向性的天然多糖——透明质酸为修饰分子，将透明质酸分子结构中的羟基通过浓硝酸硝化法化学修饰为透明质酸硝酸酯，作为NO供体，然后将透明质酸硝酸酯与去氧胆酸进行酰胺化反应共价连接，形成二嵌段共聚物，在水介质中自组装为胶束，该方法简单经济、条件温和、产率高、容易实现工业化生产；
(2)本发明提供的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束结构较为简单，具有优良的生物相容性、水溶性和稳定性，还能够实现肿瘤特异性靶向，并透明质酸硝酸酯所具有的NO供体特性；
(3)本发明提供的透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束，能够物理包封难溶性药物，实现NO与化疗药协同综合治疗肿瘤的目的，是治疗肿瘤药物上的一大创新。
Claims (6)
1.一种能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法，其特征在于，将透明质酸分子结构中的羟基通过浓硝酸硝化法化学修饰为透明质酸硝酸酯，然后将透明质酸分子中的氨基与去氧胆酸分子中的羧基进行酰胺化反应共价连接，形成二嵌段共聚物，在水介质中形成胶束，所述透明质酸为分子量等于或低于400 kd，并等于或高于600道尔顿的低分子量透明质酸，具体由以下步骤实现：
（1）、透明质酸硝酸酯的合成：取15-20ml的质量含量≧96%的浓硝酸置于烧杯中，缓慢加入150-200mg的透明质酸，控制温度为0℃，反应3-6h，再加入400-500ml冰水进行沉淀，抽滤得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤至pH为6.8-7.0，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯；
（2）、透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的制备：将10-15mg的去氧胆酸钠，溶于5-7ml有机溶剂中，加入60-80mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺和36-45mg 羟基琥珀酰亚胺，室温活化反应15min，成去氧胆酸钠溶液；将步骤（1）制备的100-150mg透明质酸硝酸酯，溶于20-25ml有机溶剂中，搅拌下将其缓慢加入去氧胆酸钠溶液中，再继续室温搅拌反应24-48h，透析48h，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束；
所述的有机溶剂为甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺与甲酰胺的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）、透明质酸硝酸酯的合成：取17-18ml的质量含量≧96%的浓硝酸置于烧杯中，缓慢加入170-180mg的透明质酸，控制温度为0℃，反应3-6h，再加入430-470ml冰水进行沉淀，抽滤得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤至pH为6.8-7.0，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯；
（2）、透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的制备：将12-13mg的去氧胆酸钠，溶于5.5-6.5ml有机溶剂中，加入65-75mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺和39-42mg 羟基琥珀酰亚胺，室温活化反应15min，成去氧胆酸钠溶液；将步骤（1）制备的120-130mg透明质酸硝酸酯，溶于22-23ml有机溶剂中，搅拌下将其缓慢加入去氧胆酸钠溶液中，再继续室温搅拌反应24-48h，得到的反应液置于透析袋中，在蒸馏水中透析48h，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束。
3.根据权利要求1所述的能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束的制备方法，其特征在于，由以下步骤实现：
（1）、透明质酸硝酸酯的合成：取17.5ml的质量含量≧96%的浓硝酸置于烧杯中，缓慢加入175mg的透明质酸，控制温度为0℃，反应3-6h，再加入450ml冰水进行沉淀，抽滤得沉淀物，沉淀物用蒸馏水洗涤至pH为6.9，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯；
（2）、透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束的制备：将12.5mg的去氧胆酸钠，溶于6ml有机溶剂中，加入70mg 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺和40.5mg 羟基琥珀酰亚胺，室温活化反应15min，成去氧胆酸钠溶液；将步骤（1）制备的125mg透明质酸硝酸酯，溶于22.5ml有机溶剂中，搅拌下将其缓慢加入去氧胆酸钠溶液中，再继续室温搅拌反应24-48h，得到的反应液置于透析袋中，在蒸馏水中透析48h，冷冻干燥，得透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束。
4.权利要求1或2-3任一项所述方法制备的能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，该抗肿瘤药物组合物是由透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束和药学活性或药理活性分子制成载药纳米胶束，所述的药学活性或药理活性分子为脂溶性的药物分子，或青蒿素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱。
5.根据权利要求4所述的能提供一氧化氮的透明质酸硝酸酯去氧胆酸聚合物胶束在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，其特征在于，所述的制成载药纳米胶束是，将透明质酸硝酸酯-去氧胆酸聚合物胶束与水探头超声溶解，与经有机溶剂溶解的抗肿瘤药物混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌均匀，用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂及游离药物，冻干成粒径为10~1000 nm的纳米胶束。
6.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物组合物在制备一氧化氮联合化疗癌症药物中的应用。
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