CN107349177A - 一种壳聚糖抗肿瘤水凝胶及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种壳聚糖抗肿瘤水凝胶及应用，由水溶性壳聚糖、交联剂及水溶性抗肿瘤药物反应得到。本发明的壳聚糖抗肿瘤水凝胶，安全性高，抑制肿瘤效果明显，水凝胶强度可根据所需释放时间调节，同时具有一定的抗菌抑菌特征，可有效防止植入局部感染。

Description

一种壳聚糖抗肿瘤水凝胶及应用
技术领域
本发明属于生物材料及水凝胶制备技术领域，涉及一种壳聚糖抗肿瘤水凝胶及其应用。
背景技术
化疗作为治疗方式，被广泛应用于初期肿瘤治疗中。但经静脉注射的传统化疗方法具有药物递送效率低、毒性高、需要多次注射等弊端。近年来，瘤内注射作为一种新的肿瘤治疗的方式，受到了科研工作者广泛的关注。瘤内注射是指将抗癌药物直接注射到肿瘤内部，避免因体内长循环对药物的稀释，减少药物正常组织的影响。直接在肿瘤原位注射抗肿瘤药物的溶液，因流失或吸收较快无法有效提高给药效率降低毒性减少注射。提高瘤内注射治疗效率，需要一种可注射并能对于抗肿瘤药物进行原位的长效缓释载体。
水凝胶是一种高分子经过交联形成的具有空间网状结构的材料。具有极高的含水量和优秀的生物相容性，被广泛应用于生物医用领域。水凝胶可以作为一种药物载体，负载药物并被植入患者病灶处，对药物进行长期的缓释，提高药物递送效率、降低高浓度药物带来的生理毒性同时通过缓释减少注射次数。是一种较为理想的瘤内注射、缓释载体。
申请号为201610070277.0的发明公开了一种纳米凝胶搭载顺铂进行肿瘤治疗，使其能够在生物体内保持良好的稳定性，微球在瘤细胞内部降解，释药。同时降低了药物的生理毒性。在人卵巢癌细胞SKOV-3模型试验中，有较好的抑癌效果。
申请号为201210121288.9的发明公开了一种基于环糊精及聚乙二醇单甲醚构建的可降解超分子水凝胶，并搭载紫杉醇、喜树碱等抗癌药物构建抗肿瘤水凝胶。增长了药物的缓释时间。增强抗肿瘤药物药效。并观测了凝胶缓释效果。
然而，在制备壳聚糖基抗肿瘤水凝胶方面，仍然存在一定的难度。
发明内容
本发明针对目前化疗靶向效率低、毒副作用大等问题，提供一种壳聚糖基抗肿瘤水凝胶，该水凝胶由交联剂与壳聚糖发生反应负载抗肿瘤药物得到。
本发明还提供该材料的制备方法，具体包括如下步骤：
壳聚糖水凝胶的制备：取浓度为0.03g/mL的壳聚糖溶液，加入0.005-0.015g/mL的交联剂溶液，并加入10mg/mL-40mg/mL阿霉素，其中壳聚糖溶液、交联剂溶液与阿霉素的体积比为5:4:1，在室温下混合反应0.5-5min，得到可注射的抗肿瘤水凝胶。
优选的，所述的壳聚糖的脱乙酰度在85%-99.9%之间，重均分子量在10,000-100,000之间，具有水溶性。
优选的，壳聚糖溶液的浓度为0.03g/mL，交联剂的浓度为0.005-0.5g/mL。
优选的溶剂包括但不限与水、生理盐水、磷酸缓冲溶液。
本发明的有益效果在于，该壳聚糖水凝胶各组分均由FDA批准，具有良好的生物相容性；采用本发明特定的交联剂，使得壳聚糖水凝胶在经注射器挤压破损后能够自发的自愈和，防止药物因凝胶破碎突释；水凝胶可通过注射后在肿瘤内部自愈并长效缓释，在具有高效的靶向性同时降低了抗肿瘤药物对人体正常组织的毒性也减少了多次给药为患者带来的疼痛；该水凝胶在荷瘤裸鼠的抑瘤试验中，治疗效果较直接注射阿霉素溶液、负载阿霉素的传统水凝胶相比，具有明显优势。
附图说明
图1：本发明所制备的水凝胶经注射器挤出后自愈的照片；
图2：本发明所制备的水凝胶及对照传统水凝胶的阿霉素释放曲线；
图3：本发明所制备的水凝胶及个对照组材料在荷瘤裸鼠肿瘤治疗实验后的裸鼠照片（全部小鼠选取同一生长阶段的Balb/c-Nu 雌性裸鼠以便平行观测）；
图4：本发明所制备的水凝胶及个对照组材料在荷瘤裸鼠肿瘤治疗实验后的肿瘤照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
取5体积浓度为0.03g/mL的壳聚糖溶液溶液，加入4体积浓度为0.125g /mL的交联剂溶液（二4-醛基苯甲酸聚乙二醇酯），1体积浓度为40mg/mL的阿霉素水溶液，在室温下混合反应0.5min，得到抗肿瘤的水凝胶。
实施例2
取1体积浓度为0.03g/mL的壳聚糖溶液，加入4体积浓度为0.125g /mL的交联剂溶液（二4-醛基苯甲酸聚乙二醇酯），1体积浓度为20mg/mL的阿霉素水溶液，在室温下混合反应0.5min，得到抗肿瘤的水凝胶。
实施例3
取1体积浓度为0.03g/mL的壳聚糖溶液，加入4体积浓度为0.125g /mL的交联剂溶液，1体积浓度为10mg/mL的阿霉素水溶液，在室温下混合反应0.5min，得到抗肿瘤的水凝胶。
采用上述实施例制得的水凝胶样品可实现从高剂量药物到低剂量药物过度，针对不同时期的肿瘤进行治疗。
该水凝胶具有可注射的特点，将抗肿瘤水凝胶经注射直接植入体内，实现微创肿瘤治疗。
实施例 4
将按制备好的抗肿瘤水凝胶1mL置于4mL离心管中，并在水凝胶上覆盖1mL生理盐水作为释放环境，每天定时取出上层生理盐水测量阿霉素含量（紫外/可见光分光光度计，480nm），并加盖新的生理盐水，计算7天内的累计释放。
实施例5
将制备好的抗肿瘤水凝胶注射到荷瘤裸鼠的肿瘤内部，进行抑瘤评估（定期活体肿瘤体积记录、解剖后肿瘤体积记录）。选取同等药物浓度的阿霉素溶液及负载阿霉素的F127水凝胶作为对照试验。经18天的治疗发现，该抗肿瘤水凝胶较对照组具有明显治疗优势，具体体现于：
1）在荷瘤裸鼠照片中可以看到该水凝胶组肿瘤体积最小；
2）在解剖肿瘤体积中可以看到该水凝胶组肿瘤体积最小。
以上实施例显示并描述了本发明的基本原理、制备方法。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，而不是以任何方式限制本发明的范围，在不脱离本发明范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的范围内。

Claims (8)

1.一种壳聚糖抗肿瘤水凝胶，其特征在于含有水溶性抗肿瘤药物、交联剂和壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖抗肿瘤水凝胶，其特征在于所述交联剂为二4-醛基苯甲酸聚乙二醇酯。
3.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤水凝胶，其特征在于，所述的壳聚糖包括羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、羟丁基壳聚糖、羟戊基壳聚糖中的一种或多种的混合物；优选的，所述壳聚糖的脱乙酰度在85%-99.9%之间，重均分子量在5,000-1,000,000之间。
4.根据权利要求2所述的抗肿瘤水凝胶，其特征在于，所述的交联剂的重均分子量在100-10,000之间。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤水凝胶，其特征在于，由交联剂与水溶性阿霉素混合后，再与壳聚糖发生反应得到水凝胶；优选的，所述反应是在室温下进行，成胶反应时间10s~1min。
6.根据权利要求1所述的抗肿瘤水凝胶，其特征在于，所述水溶性抗肿瘤药物包括阿霉素。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤水凝胶在制备适用于阿霉素可治疗的广谱性肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤水凝胶的用途，其特征在于，所述的抗肿瘤水凝胶为注射剂。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108142935A (zh) * 2018-01-24 2018-06-12 上海市第十人民医院 一种基于动态化学键可控构筑天然高分子基凝胶内核材料的减肥胶囊
CN108743401A (zh) * 2018-05-03 2018-11-06 北京大学口腔医学院 一种口腔根管封药及其制备方法、使用方法
CN113318275A (zh) * 2021-08-03 2021-08-31 首都医科大学附属北京口腔医院 用于牙髓牙本质再生的可降解水凝胶
CN114404676A (zh) * 2022-01-21 2022-04-29 北京化工大学 具有隔热功能的自愈性水凝胶及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050208122A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Christine Allen Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same
CN105520906A (zh) * 2015-12-24 2016-04-27 中国药科大学 一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050208122A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Christine Allen Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same
CN105520906A (zh) * 2015-12-24 2016-04-27 中国药科大学 一种载有盐酸阿霉素的温敏自愈水凝胶及其制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YALING ZHANG ET AL.: "Synthesis of Multiresponsive and Dynamic Chitosan-Based Hydrogels for Controlled Release of Bioactive Molecules", 《BIOMACROMOLECULES》 *
朱婉萍: "《甲壳素及其衍生物的研究与应用》", 30 November 2014, 浙江大学出版社 *
李保强: "《壳聚糖生物材料》", 30 June 2017, 哈尔滨：哈尔滨工业大学出版社 *
段久芳: "《天然高分子材料》", 30 September 2016, 武汉：华中科技大学出版社 *
水谷久一等: "《聚合与解聚合反应》", 30 November 1964, 上海：上海科学技术出版社 *
黄方言: "《现代实用中药新剂型新技术》", 30 April 2001, 北京：人民卫生出版社 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108142935A (zh) * 2018-01-24 2018-06-12 上海市第十人民医院 一种基于动态化学键可控构筑天然高分子基凝胶内核材料的减肥胶囊
CN108743401A (zh) * 2018-05-03 2018-11-06 北京大学口腔医学院 一种口腔根管封药及其制备方法、使用方法
CN113318275A (zh) * 2021-08-03 2021-08-31 首都医科大学附属北京口腔医院 用于牙髓牙本质再生的可降解水凝胶
CN113318275B (zh) * 2021-08-03 2021-11-02 首都医科大学附属北京口腔医院 用于牙髓牙本质再生的可降解水凝胶
CN114404676A (zh) * 2022-01-21 2022-04-29 北京化工大学 具有隔热功能的自愈性水凝胶及其应用
CN114404676B (zh) * 2022-01-21 2022-12-27 北京化工大学 具有隔热功能的自愈性水凝胶及其应用

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