CN109223708B - 一种交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物及其制备方法和应用，所述药物组合物按重量份计包括以下组分：玻璃酸钠10～50份，乙烯砜10～50份，二巯基聚乙二醇0.1～0.5份，盐酸多柔比星0.02～0.2份，水1000～5000份；本发明提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物，利用交联玻璃酸钠良好的生物降解性能和立体骨架，与抗肿瘤药物形成组合，在注射后可以形成缓释长效作用，作用时间一般可达到180h以上，并且降低抗肿瘤药物的毒性和载药浓度，降低了用药成本，具有良好的应用前景。

Description

一种交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种抗肿瘤药物组合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前市面上的交联玻璃酸钠产品应用以美容填充，防止粘连为主，很少有利用其交联玻璃酸钠进行载药治疗疾病的；玻璃酸钠本身为人体基本成分，具有生物易降解性，交联后形成的交联玻璃酸钠形成立体骨架结构，可作为大多数药物的良好载体。
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目前玻璃酸钠的产品作为载体还较为少见，如何利用玻璃酸钠的立体骨架结构，进一步开发具有长效缓释左右的新型药物，对于提升药物的疗效具有重要的意义，同时具有较高的社会价值，适合推广。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物及其制备方法和应用，以提升药物的药效，达到缓释长效的目的，同时降低抗肿瘤化合物的毒性。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物，所述药物组合物按重量份计包括以下组分：
Figure GDA0002887614880000021
本发明提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物，利用交联玻璃酸钠良好的生物降解性能和立体骨架，与抗肿瘤药物形成组合，在注射后可以形成缓释长效作用，作用时间一般可达到180h以上，并且降低抗肿瘤药物的毒性和载药浓度，降低了用药成本。
在本发明中，所述玻璃酸钠的重量份为10～50份，例如可以是10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份或50份等。
在本发明中，所述乙烯砜的重量份为10～50份，例如可以是10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份或50份等。
在本发明中，药物组合物中玻璃酸钠和乙烯砜的添加量一般是等量的，这样能够使得乙烯砜能够形成均匀的取代位点。
在本发明中，所述二巯基聚乙二醇的重量份为0.1～0.5份，例如可以是0.1份、0.2份、0.3份、0.4份或0.5份等。二巯基聚乙二醇发挥了交联的作用，使得玻璃酸钠形成的立体骨架结构更加稳定。
优选地，所述二巯基聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为3000～4000，例如可以是3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900或4000，优选为3500。
在本发明中，聚乙二醇的分子量指的是数均分子量。
在本发明中，所述盐酸多柔比星的重量份为0.02～0.2份，例如可以是0.02份、0.05份、0.07份、0.09份、0.1份、0.12份、0.16份、0.18份或0.2份等。
盐酸多柔比星的添加量较少，降低了用药量以及用量大所产生的毒性，同时还可以达到缓释长效的作用，相比于现有的给药方式或者其他载体的给药方法，具有更好的效果。
所述水的重量份为1000～5000份，例如可以是1000份、1500份、2000份、2500份、3000份、3500份、4000份、4500份或5000等。
优选地，所述药物组合物还包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
优选地，所述磷酸氢二钠的重量份为1～3份，例如可以是1份、1.5份、2份、2.5份或3份等。
优选地，所述磷酸二氢钠的重量份为0.5～1.3份，例如可以是0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份、1.2份或1.3份等。
在本发明中，通过添加适宜量的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，可以调节pH值在适宜的区间，以保证反应的效果达到最佳。
优选地，所述药物组合物还包括酸0.5～1.2份，例如可以是0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份或1.2份等。
优选地，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的任意一种，优选为盐酸。
优选地，所述药物组合物还包括碱性物质0.5～1.2份，例如可以是0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1份、1.1份或1.2份等。
优选地，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为氢氧化钠。
在本发明中，制备过程中调节玻璃酸钠溶液的pH值，需要用到上述量的酸碱，以保证反应的顺利进行。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合后，调节pH去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到缓冲液中，而后加入二巯基聚乙二醇和盐酸多柔比星，搅拌，保温反应后得到所述交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
本发明所提供的制备方法，简单易行即可将多柔比星负载到玻璃酸钠与乙烯砜所形成的载体上。
优选地，步骤(1)中所述碱性条件由碱性物质提供。
优选地，步骤(1)中所述碱性条件的pH值为12.0～13.5，例如可以是12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4或13.5等。
玻璃酸钠与乙烯砜反应时，需在强碱性条件下进行反应。
优选地，步骤(1)中所述混合的时间为12～30min，例如可以是12min、15min、20min、23min、25min、27min、29min或30min等。
步骤(1)中混合的时间，决定了玻璃酸钠和乙烯砜反应的程度以及改性的效果。
优选地，步骤(1)中所述调节pH值为使用酸调节pH值至5.0～7.0，例如可以是5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、6.0、6.3、6.5、6.8或7.0等。
玻璃酸钠与乙烯砜反应结束后，需要将反应溶液调节到中性或弱酸性，通过切向过滤系统去除游离的乙烯砜。
在步骤(2)中，二巯基聚乙二醇起到了显著的交联作用，使得形成的玻璃酸钠-乙烯砜产物的结构更加稳定。
优选地，步骤(2)中所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
在本发明中，磷酸盐缓冲盐由第一方面所述的磷酸二氢钠和磷酸二氢钠组成。
优选地，步骤(2)中所述搅拌的时间为20～60min，例如可以是20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min或60min等。
优选地，步骤(2)中所述保温反应的温度为42～48℃，例如可以是42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃等。
在本发明中，反应时的温度需要控制在上述范围内，否则会造成药物不能良好的负载到玻璃酸钠所形成的骨架上，降低药物的疗效。
优选地，步骤(2)中所述保温反应的时间为20～36h，例如可以是20h、22h、25h、27h、30h、32h、34h、35h或36h等。
优选地，步骤(2)中所述保温反应后，还包括使用挤出工具将溶液挤出、分装后灭菌得到所述交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
在本发明中，将挤出的溶液分装至预灌封的注射器中，而后进行灭菌，灭菌一般在121℃左右进行灭菌，最终得到合格的产品。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在pH值为12.0～13.5碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合12～30min后，使用酸调节pH值至5.0～7.0，去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到灭菌的磷酸盐缓冲液中，而后加入二巯基聚乙二醇和盐酸多柔比星，搅拌20～60min，在42～48℃下保温反应20～36h，而后使用挤出工具将溶液挤出、分装、灭菌得到所述交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
第三方面，本发明提供了一种如第一方面所述的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物在制备抗肿瘤制剂中的应用。
在本发明中，交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物一般作为注射液的形式使用，注射后具有良好的缓释效果。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物，利用交联玻璃酸钠良好的生物降解性能和立体骨架，与抗肿瘤药物形成组合，在注射后可以形成缓释长效作用，作用时间一般可达到180h以上，最高可达到240h左右，并且降低抗肿瘤药物的毒性和载药浓度，降低了用药成本，具有非常高的应用价值和良好的应用前景，适合推广使用。
附图说明
图1是本发明提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物的示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物按重量份计包括以下组分：
Figure GDA0002887614880000071
制备方法：(1)使用氢氧化钠溶液调节pH值在12.5的碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合15min后，使用盐酸调节pH值至6.5，并使用切向过滤系统去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品(同时可测得冻干后的乙烯砜百分取代率)；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到灭菌的由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液中，搅拌溶液至澄清，而后加入与乙烯砜取代度适配的二巯基聚乙二醇和配比量的盐酸多柔比星，搅拌30min，在45℃下保温反应30h，而后将产物放置室温条件下，使用挤出工具将溶液挤出，分装至预灌封注射器中，经过121℃灭菌得到交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物，具体结构示意图如图1所示。
实施例2
本实施例提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物按重量份计包括以下组分：
Figure GDA0002887614880000081
制备方法：(1)使用氢氧化钠溶液调节pH值在12.0的碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合12min后，使用盐酸调节pH值至5.0，并使用切向过滤系统去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品(同时可测得冻干后的乙烯砜百分取代率)；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到灭菌的由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液中，搅拌溶液至澄清，而后加入与乙烯砜取代度适配的二巯基聚乙二醇和配比量的盐酸多柔比星，搅拌20min，在42℃下保温反应20h，而后将产物放置室温条件下，使用挤出工具将溶液挤出，分装至预灌封注射器中，经过121℃灭菌得到交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
实施例3
本实施例提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物按重量份计包括以下组分：
Figure GDA0002887614880000091
制备方法：(1)使用氢氧化钠溶液调节pH值在13.5的碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合30min后，使用盐酸调节pH值至7.0，并使用切向过滤系统去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品(同时可测得冻干后的乙烯砜百分取代率)；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到灭菌的由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液中，搅拌溶液至澄清，而后加入与乙烯砜取代度适配的二巯基聚乙二醇和配比量的盐酸多柔比星，搅拌60min，在48℃下保温反应36h，而后将产物放置室温条件下，使用挤出工具将溶液挤出，分装至预灌封注射器中，经过121℃灭菌得到交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
实施例4
本实施例提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物按重量份计包括以下组分：
Figure GDA0002887614880000101
制备方法：(1)使用氢氧化钠溶液调节pH值在12.0的碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合12min后，使用盐酸调节pH值至5.0，并使用切向过滤系统去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品(同时可测得冻干后的乙烯砜百分取代率)；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到灭菌的由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液中，搅拌溶液至澄清，而后加入与乙烯砜取代度适配的二巯基聚乙二醇和配比量的盐酸多柔比星，搅拌20min，在42℃下保温反应20h，而后将产物放置室温条件下，使用挤出工具将溶液挤出，分装至预灌封注射器中，经过121℃灭菌得到交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
实施例5
本实施例提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物按重量份计包括以下组分：
Figure GDA0002887614880000111
制备方法：(1)将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合30min后，并使用切向过滤系统去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品(同时可测得冻干后的乙烯砜百分取代率)；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到灭菌的磷酸盐缓冲液中，搅拌溶液至澄清，而后加入与乙烯砜取代度适配的二巯基聚乙二醇和配比量的盐酸多柔比星，搅拌50min，在43℃下保温反应25h，而后将产物放置室温条件下，使用挤出工具将溶液挤出，分装至预灌封注射器中，经过121℃灭菌得到交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例不包括二巯基聚乙二醇，制备得到抗肿瘤药物组合物。
对比例2
本对比例使用单独的盐酸多柔比星注射液。
对比例3
本对比例使用单独的盐酸多柔比星脂质体注射液。该产品是改良过的隐形脂质体。
将上述实施例1-4与对比例1-3提供的抗肿瘤药物进行缓释长效测试实验，具体方法采用直接给药和H3标记后给药，给药动物为健康家兔，取样直接测定药物在血液中的浓度。得到的具体结果如下表1所示。
表1
样例 作用时间(h)
实施例1 213
实施例2 244
实施例3 201
实施例4 193
实施例5 187
对比例1 5.4
对比例2 3.5
对比例3 52
通过实施例1-5与对比例1-3的对比可知，不含有二巯基聚乙二醇或者不含有载体的盐酸多柔比星注射液，其几乎不具有长效缓释作用；而使用脂质体作为载体的盐酸多柔比星注射液，其缓释作用相比于本发明提供的玻璃酸钠作为载体的注射液，缓释效果较差。
通过以上结果可知，本发明提供的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物，具有良好的长效缓释作用。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (24)

1.一种交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按重量份计包括以下组分：
Figure FDA0002887614870000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述磷酸氢二钠的重量份为1～3份。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述磷酸二氢钠的重量份为0.5～1.3份。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括酸0.5～1.2份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述酸为盐酸。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括碱性物质0.5～1.2份。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述二巯基聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为3000～4000。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述二巯基聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为3500。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合后，调节pH去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到缓冲液中，而后加入二巯基聚乙二醇和盐酸多柔比星，搅拌，保温反应后得到所述交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱性条件由碱性物质提供。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱性条件的pH值为12.0～13.5。
16.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述混合的时间为12～30min。
17.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述调节pH值为使用酸调节pH值至5.0～7.0。
18.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
19.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述搅拌的时间为20～60min。
20.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述保温反应的温度为42～48℃。
21.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述保温反应的时间为20～36h。
22.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述保温反应后，还包括使用挤出工具将溶液挤出、分装后灭菌得到所述交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
23.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在pH值为12.0～13.5碱性条件下，将玻璃酸钠与乙烯砜在水中混合12～30min后，使用酸调节pH值至5.0～7.0，去除游离乙烯砜，冻干得到玻璃酸钠-乙烯砜产品；
(2)将步骤(1)得到的玻璃酸钠-乙烯砜产品加入到灭菌的磷酸盐缓冲液中，而后加入二巯基聚乙二醇和盐酸多柔比星，搅拌20～60min，在42～48℃下保温反应20～36h，而后使用挤出工具将溶液挤出、分装、灭菌得到所述交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物。
24.根据权利要求1-12中任一项所述的交联玻璃酸钠的抗肿瘤药物组合物在制备抗肿瘤制剂中的应用。
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