CN102335160B

CN102335160B - 一种光敏药物贴剂及其制备方法

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Publication number: CN102335160B
Application number: CN201010228507.4A
Authority: CN
Inventors: 李峻柏; 武美霞
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 2010-07-14
Filing date: 2010-07-14
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2030-07-14
Also published as: CN102335160A

Abstract

本发明涉及一种光敏药物贴剂，所述贴剂包括隔光保护层、胶布层、膜层和药芯，其特征在于所述药芯以磷脂包封药物形成并附着在膜层上，所述膜层以天然生物材料均质膜构成。根据本发明的光敏药物贴剂，不仅可以满足光敏药物的非肠道用药方式，促进竹红菌素在目标组织的富集，还可防止其在水相中的自聚，从而达到提高光疗活性的目的。另外，所述天然材料均质膜层具有良好的生物可降解性和生物相容性，无毒，无抗原性，加之具有良好的透气性、成膜性、可纺性、抗血凝性、促进伤口愈合和防腐抗菌等功能，在本发明中作为了药物的缓释放载体。

Description

一种光敏药物贴剂及其制备方法

技术领域

本发明的目的是提供一种光敏药物贴剂及其制备方法，更具体的，提供一种竹红菌素贴剂及其制备方法，从而为光动力疗法提供新的复合光疗试剂。

背景技术

光动力疗法(photodynamictherapy，简称PDT)是一种正在研究发展中的新型临床治疗技术。光动力疗法于20世纪70年代末开始用于恶性肿瘤的临床诊断和治疗研究，在抗病毒、光动力农药方面也已有成功的应用，90年代开始向某些常规疗法难以治愈的良性常见病方向发展，如治疗鲜红斑痣、微血管类疾病、视网膜黄斑变性和动脉粥样硬化等，并取得突出进展。然而相对于疗法而言，光动力药物的发展严重滞后，因此，高效、低毒的光敏剂仍是人们大力寻求的目标。

竹红菌素是中国特产的一组非卟啉类光敏物质，对其结构、光敏化性质、结构修饰以及相应的光动力功能已经有大量报道(蒋丽金，何玉英，科学通报(综述)，45(2000)，2019-2032；J.H.Ma，J.Q.Zhao，L.J.Jiang，Photochem.Photobiol.，2001，74，143-148(邀请综述))。它们具有光敏剂三重态产率和单重态氧量子产率高、结构明确、化学修饰性好、易纯化、成本低、暗毒性低、从正常组织的清除速度快等理想光敏剂的特征。竹红菌素包括竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA，分子式C30H26O 16)和竹红菌乙素(HypocrellinB，简称HB，C30H24O9)两种主要成分，均具有光敏产生各种活性氧的能力。目前所得到的大量的实验资料，包括细胞实验、生物体内及临床上的数据都表明竹红菌素是一种最有应用前景的新型光动力光敏剂。但竹红菌素是一类脂溶性的光疗药物，由于竹红菌素的疏水骨架对水分子的排斥作用使其在极性溶剂和血液中倾向于自身聚集而形成毛细血管栓塞，从而影响药物在体内的生物利用度和对光的吸收；而通过化学修饰获得的水溶性衍生物在体内细胞摄取率低而大大降低甚至丧失生物光动力活性。然而，适宜的药物载药体系的运用不仅可以满足竹红菌素的非肠道用药方式，促进竹红菌素在目标组织的富集，还可防止其在水相中的自聚，从而达到提高光疗活性的目的。因此需要寻找优良的药物载体进行药物制剂以使该抗癌药物应用于临床。

目前市售的竹红菌素软膏是一种疗效显著的制剂，已证实其具有调节组织代谢，恢复病灶肤色，促进细胞特性恢复的功效，用于外阴白色病变，瘢痕疙瘩，外阴瘙痒及外阴炎，是治疗外阴白斑的特效药。但是，由于竹红菌素软膏是一种传统的软膏剂，在长期使用过程中，存在一些不足之处，比如其辅料为油性基质和极性有机溶剂，毒性大，产品应用中吸收性能差、皮肤不适感强，无法保证光疗效果，而且患者使用时，每次用量难以掌握，需要薄膜封包。另外，常用的ALA-PDT治疗方法也需要将新鲜配制的ALA霜剂均匀涂于皮损，3小时后揭开封包物用特殊波长的激光进行照射。因此，如何对上述载药体系进行改良以弥补其不足，改善药物应用状况具有十分重要的意义。

用于医药领域的生物活性因子主要有壳聚糖、透明质酸、血浆纤连蛋白、丝氨酸蛋白酶抑制剂或者模拟羊水成分设计的溶液体系等。

壳聚糖是从蟹壳、虾皮或真菌的膜中提取并经脱乙酰化而形成的一种多聚糖胺，易于化学改性，来源丰富，具有优异的生物相容性和生物可降解性，降解时产生氨基葡萄糖，对机体无毒、无害，加之具有良好的透气性、成膜性、可纺性、抗血凝性、促进伤口愈合和防腐抗菌等功能，并可作为药物的缓释放载体，已被广泛应用于生物医学领域。

明胶是动物胶原蛋白部分水解后得到的产物，由18种氨基酸与肽交联形成的直链聚合物，它是非常重要的一种天然高分子载体材料，其最大的特点是具有良好的生物可降解性和生物相容性，无毒，无抗原性，长期以来广泛应用于食品、医药等行业。

透明质酸是一种独特的线性聚糖，是细胞外基质氨基聚糖中的重要成分，它可以调控细胞生长因子和细胞因子的分泌，可由天然资源提取或由微生物发酵制备，其羟基可以酯化，且与蛋白质在交联剂的作用下生成网络凝胶。透明质酸为非抗原性，不会引发炎症和异体排异反应，其生物降解产物为二糖，对人体无毒副作用。

本发明针对现有技术的缺点，提供了一种光敏的药物贴剂及其制造方法。在贴剂的制备方法中，还提供了一种生物活性因子形成的膜。

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题，本发明的目的是提供一种光敏药物贴剂及其制备方法，更具体的，提供一种竹红菌素贴剂及其制备方法，从而为光动力疗法提供新的复合光疗试剂。

根据本发明的一种光敏药物贴剂，所述贴剂包括隔光保护层、胶布层、膜层和药芯，其特征在于所述药芯以磷脂包封药物形成并附着在膜层上，所述膜层以天然生物材料均质膜构成。

根据本发明的光敏药物贴剂，所述光疗药物载体为天然生物材料，优选壳聚糖膜，但并不限于此。

根据本发明的光敏药物贴剂，所述药物为脂溶性的光敏药物。

根据本发明的光敏药物贴剂，所述药物为竹红菌素光敏药物颗粒。

根据本发明的光敏药物贴剂，所述的磷脂为磷脂酸。

根据本发明的光敏药物贴剂，所述的磷脂为L-α-双十四烷基磷脂酸。

根据本发明的光敏药物贴剂，所述的天然生物材料为成膜性天然生物材料。

根据本发明的光敏药物贴剂，所述的天然生物材料选自壳聚糖、明胶与透明质酸中一种或几种的组合。

根据本发明的一种光敏药物贴剂的制备方法，包括以下步骤：

a.将磷脂和竹红菌素溶解在有机溶剂中；

b.蒸发溶剂真空干燥后，加入PBS缓冲溶液，进行超声处理，获得磷脂/竹红菌素溶液的药芯；

c.配制成膜性天然生物材料水溶液，减压静置脱泡，室温下在制膜底物上流延成膜，干燥后即得天然生物材料膜层；

d.将上述制备好的磷脂/竹红菌素溶液铺在天然生物材料均质膜层上，干燥制得竹红菌素药膜；

e.将药膜，胶布层，隔光保护层按照顺序组合制成光敏药物贴剂。

其中，步骤d中药芯附着在膜上形成药膜。步骤e中将隔光保护层，胶布层，药膜按照顺序组合制成贴剂的方法对于本领域的普通技术人员来说是所熟知的。

根据本发明的制备光敏药物贴剂的方法，所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙二醇、丙二醇、丙三醇、氯仿中一种或几种组合。

根据本发明的光敏药物贴剂，在贴在患处后用特殊波长的光照射，光敏药剂产生的活性氧缓慢释放出来。

根据本发明的光敏药物贴剂，其中，隔光外套膜由隔光材料制成，所述隔光材料对于本领域的普通技术人员来说是已知的。

根据本发明一个替代方式，隔光保护层可以不必紧贴于胶布层和药膜，而是由隔光材料制成本发明的光敏药物贴剂的外包装。

根据本发明的光敏药物贴剂，不仅可以满足光敏药物的非肠道用药方式，促进竹红菌素在目标组织的富集，还可防止其在水相中的自聚，从而达到提高光疗活性的目的。另外，所述天然材料均质膜层具有良好的生物可降解性和生物相容性，无毒，无抗原性，加之具有良好的透气性、成膜性、可纺性、抗血凝性、促进伤口愈合和防腐抗菌等功能，在本发明中作为了药物的缓释放载体。

附图说明

图1本发明实施例的竹红菌素药物贴剂设计示意图(1：隔光保护层；

2：胶布层；3：膜层；4：药芯)；

图2本发明实施例的竹红菌素药物载药膜实物图；

图3本发明实施例的竹红菌素药物载药膜的CCD图。

具体实施方式

实施例1

按照本发明的方法，取10mg的L-α-双十四烷基磷脂酸(DMPA)溶于氯仿和甲醇的混合溶液中(1∶1)，然后加入0.2％摩尔量的竹红乙素(HB)，完全溶解后蒸发溶剂，真空干燥后加入10ml的PBS缓冲溶液，进行超声处理，得到DMPA-HB溶液。

另外，DMPA也可以用DMPC或其它本领域技术人员所熟知的材料来代替。

配制1％的壳聚糖乙酸水溶液搅拌让其完全溶解，铸膜液减压静置脱泡，室温下在培养皿中流延成膜，干燥后将上述制备好的DMPA-HB溶液铺在壳聚糖均质膜上，干燥制得CHIDMPA-HB载药薄膜。如附图所示。

将药膜，胶布层，隔光保护层按照贴剂的生产工艺加工生产。

实施例2

按照本发明的方法，取10mg的L-α-双十四烷基磷脂酸(DMPA)溶于氯仿和甲醇的混合溶液中(1∶1)，然后加入0.5％摩尔量的竹红甲素(HA)，完全溶解后蒸发溶剂，真空干燥后加入10ml的PBS缓冲溶液，进行超声处理，得到DMPA-HA溶液。

配制2％的壳聚糖乙酸水溶液搅拌让其完全溶解，铸膜液减压静置脱泡，室温下在培养皿中流延成膜，干燥后将上述制备好的DMPA-HA溶液铺在壳聚糖均质膜上，干燥制得CHIDMPA-HA载药薄膜。

实施例3

按照本发明的方法，取5mg的L-α-双十四烷基磷脂酸(DMPA)溶于氯仿和乙二醇的混合溶液中(9∶1)，然后加入0.8％摩尔量的5-氨基酮戊酸(ALA)，完全溶解后蒸发溶剂，真空干燥后加入10ml的PBS缓冲溶液，进行超声处理，得到DMPA-ALA溶液。

配制2％的壳聚糖乙酸水溶液搅拌让其完全溶解，铸膜液减压静置脱泡，室温下在培养皿中流延成膜，干燥后将上述制备好的DMPA-ALA溶液铺在壳聚糖均质膜上，干燥制得CHIDMPA-ALA载药薄膜。

实施例4

按照本发明的方法，取10mg的L-α-双十四烷基磷脂酸(DMPA)溶于氯仿和乙醇的混合溶液中(9∶1)，然后加入0.2％摩尔量的竹红乙素(HB)，完全溶解后蒸发溶剂，真空干燥后加入10ml的PBS缓冲溶液，进行超声处理，得到DMPA-HB溶液。

配制壳聚糖-明胶(质量比1∶4)混合溶液搅拌让其完全溶解，铸膜液减压静置脱泡，室温下在培养皿中流延成膜，干燥后将上述制备好的DMPA-HB溶液铺在壳聚糖均质膜上，干燥制得CHI-GelDMPA-HB载药薄膜。

实施例5

按照本发明的方法，取10mg的L-α-双十四烷基磷脂酸(DMPA)溶于氯仿和甲醇的混合溶液中(9∶1)，然后加入1％摩尔量的竹红乙素(HB)，完全溶解后蒸发溶剂，真空干燥后加入10ml的PBS缓冲溶液，进行超声处理，得到DMPA-HB溶液。

配制明胶-透明质酸(7∶3)混合溶液搅拌让其完全溶解，铸膜液减压静置脱泡，室温下在培养皿中流延成膜，干燥后将上述制备好的DMPA-HB溶液铺在壳聚糖均质膜上，干燥制得CHI-HADMPA-HB载药薄膜。

实施例6

按照本发明的方法，取10mg的L-α-双十四烷基磷脂酸(DMPA)溶于氯仿和甲的混合溶液中(9∶1)，然后加入2％摩尔量的竹红乙素(HB)，完全溶解后蒸发溶剂，真空干燥后加入10ml的PBS缓冲溶液，进行超声处理，得到DMPA-HB溶液。

配制壳聚糖-明胶-透明质酸(2∶7∶1)混合溶液搅拌让其完全溶解，铸膜液减压静置脱泡，室温下在培养皿中流延成膜，干燥后将上述制备好的DMPA-HB溶液铺在壳聚糖均质膜上，干燥制得CHI-Gel-HADMPA-HB载药薄膜。

Claims

1.一种光敏药物贴剂，所述贴剂包括隔光保护层、膜层和药芯，其特征在于所述药芯包括由单独的磷脂或混合磷脂包封光敏药物形成的脂质体或胶体粒子，并附着在膜层上，所述膜层由成膜性的天然生物材料、合成高分子材料或其组合制成，其中，所述磷脂为DMPA、DMPC中的一种或多种的组合；以及所述光敏药物为竹红菌甲素或竹红菌乙素。

2.根据权利要求1所述的光敏药物贴剂，其特征在于所述隔光保护层在使用时可去除。

3.根据权利要求1所述的光敏药物贴剂，其特征在于所述的天然生物材料选自壳聚糖、明胶与透明质酸中一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的光敏药物贴剂，其特征在于还包括胶布层。

5.权利要求1-4中任意一项所述的光敏药物贴剂在制备治疗癌症、伤口感染药物的用途。

6.一种光敏药物贴剂的制备方法，包括以下步骤：

a.脂溶性光敏药物和磷脂溶解在有机溶剂中；

b.蒸发溶剂真空干燥后，加入缓冲溶液，进行超声处理；

c.成膜性高分子材料的水溶液流延成膜，干燥；

d.将上述步骤b中制备好的溶液铺在膜上，干燥制得药膜；

e.将药膜，隔光层，胶布层组合制成光敏药物贴剂，

其中，所述磷脂为DMPA、DMPC中的一种或多种的组合；以及所述脂溶性光敏药物为竹红菌甲素或竹红菌乙素。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述成膜性高分子材料选自壳聚糖、明胶与透明质酸中一种或几种的组合。