CN109705236B - 一种透明质酸的衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,尤其是一种透明质酸的衍生物及其制备方法与应用,以透明质酸为母体骨架,用脂肪醇对透明质酸进行修饰,制得具有两亲性的透明质酸衍生物,在此基础上,对其进行二硫键与mPEG的修饰,使其具有肿瘤靶向、长循环、还原敏感性释药的特征,将其用作为抗肿瘤类药物载体时,可实现药物在肿瘤部位的定向、精准释放、达到增效减毒的效果;还可作为止血海绵,用于创面的止血,同时具有良好的生物相容性与生物可降解性,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其是一种透明质酸的衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
透明质酸作为一种天然存在的线性大分子黏多糖,由葡萄糖醛酸和N~乙酰葡萄糖的双糖单元反复交替连接而成,广泛分布于人体各个部位,具有无毒性、无免疫原性、良好的生物相容性和生物可降解性等优点;HA结构中含有羟基、羧基、乙酰氨基等活性基团,易于通过化学改性,制备得到相应的衍生物;此外,HA结合受体,如CD44 和RHAMM,在许多肿瘤细胞中过表达,HA及其衍生物可作为优良的药物载体,广泛用于肿瘤的靶向治疗,在医药领域中具有广泛的应用。
HA还具有良好的吸液止血和促进伤口愈合而用途广泛,特别是在生物材料领域具有广泛的开发前景;但是纯的HA由于其本身的一些缺陷而不能达到预期的药物载体的作用以及止血效果;透明质酸含有大量的羟基和羧基等基团,若对其进行适当的化学修饰,能更好的扬长避短,使HA得到更广泛应用;透明质酸具有良好的水溶性,对其进行疏水性修饰,则得到两亲性聚合物,其具有自组装形成胶束的能力,可作为药物的载体,将疏水性药物包载于胶束的疏水性内核中,增强药物的溶解性,并延长其生物半衰期,同时可通过增强的渗透和滞留效应,被动靶向于肿瘤部位。
聚乙二醇单甲醚(mPEG)具有良好的水溶性和生物相容性, mPEG修饰是近年来迅速发展起来的一项新技术,材料经过mPEG修饰后,通常具有水溶性增加,循环半衰期延长,与组织的相容性良好,毒副作用、刺激性降低等优点。
通过二硫键桥连的聚合物可以在谷胱甘肽存在的条件下发生断裂,从而将包载在其中的药物释放出来,与正常细胞相比,肿瘤细胞中谷胱甘肽的水平升高,这就为载药体系在肿瘤部位定向精准释放提供了可行性;基于此,提供二硫键交联的聚合物作为药物载体被广泛的研究。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题,本发明提供了一种透明质酸的衍生物,其分子结构式为:
该衍生物采用HA、脂肪醇、含二硫键的交联剂和mPEG反应制备而成。
上述透明质酸的衍生物的制备方法,包括以下步骤:
(1)透明质酸修饰:将HA溶于反应溶剂中,以EDC和NHS 为活化剂,在20~80℃条件下活化12~96h,再加入脂肪醇,在20~80℃条件下搅拌12~96h,反应产物经透析纯化、冷冻干燥处理后,得透明质酸-脂肪醇衍生物;
(2)二硫键连接mPEG的合成:将含二硫键的交联剂溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在20~80℃条件下活化12~96h,再加入mPEG,在20~80℃条件下搅拌12~96h,再向其中加入过量冰乙醚,离心,收集产物,干燥,得到二硫键连接的mPEG;
(3)脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG的合成:将二硫键连接的mPEG溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在20~80℃条件下活化12~96h;再加入透明质酸-脂肪醇衍生物,在20~80℃条件下搅拌12~96h,收集产物;产物经过透析纯化、冷冻干燥,得到脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG。
所述HA的平均分子量为5~500kDa。
所述脂肪醇包括但不限于十四醇、十六醇或十八醇。
所述含二硫键的交联剂包括但不限于二硫代二丙酸或胱胺。
所述mPEG的分子量为350~20000Da。
所述透明质酸的羧基与脂肪醇的羟基的摩尔用量比为 (1:10)~(10:1);EDC和NHS的用量与脂肪醇的用量摩尔比为 (1:10)~(10:1);EDC与NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1)。
所述步骤(2)含二硫键的交联剂与mPEG的用量摩尔比为 (1:10)~(10:1)含二硫键的交联剂的用量与EDC和NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1),EDC与NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1)。
所述步骤(3)透明质酸-脂肪醇衍生物与二硫键连接的mPEG的摩尔比为(1:50)~(10:1);二硫键连接的mPEG与EDC、NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1),EDC与NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1)。
该透明质酸的衍生物用作药物载体,包载生物活性成分,具有肿瘤靶向、长循环、还原敏感性释药的特征。
所述活性成分包括药物或营养物质,所述药物包括但不限于抗肿瘤类药物。
该透明质酸的衍生物可用作止血海绵,用于创伤部位的止血。
所述步骤(1)反应溶剂为水、甲酰胺、N,N~二甲基甲酰胺、N,N~二甲基乙酰胺、DMSO、四氢呋喃中的一种或多种。
所述步骤(2)反应溶剂为水、甲酰胺、N,N~二甲基甲酰胺、DMSO 中的一种或多种。
所述步骤(3)反应溶剂为水、甲酰胺、N,N~二甲基甲酰胺、N,N~二甲基乙酰胺、DMSO、四氢呋喃中的一种或多种。
有益效果
①本发明透明质酸衍生物通过透明质酸与脂肪醇和聚乙二醇单甲醚反应,并桥联二硫键来获得,制备方法工艺简单,易于实现产业化,所得到的透明质酸衍生物具有良好的生物相容性。
②该衍生物可作为药物载体,实现抗肿瘤药物在肿瘤部位的定向精准释放,减少对正常细胞的损伤;也可作为止血海绵,用于创伤止血。
③本发明透明质酸衍生物作为优良的药物载体,在药物传递、医疗卫生领域中具有广泛的应用。
④本发明以透明质酸为母体骨架,用脂肪醇对透明质酸进行修饰,制得具有两亲性的透明质酸衍生物,在此基础上,对其进行二硫键与 mPEG的修饰,赋予其肿瘤靶向、长循环、还原敏感性释药等特征,将其用作为药物或营养物质的载体,其用于抗肿瘤药物的传递可实现药物在肿瘤部位的定向、精准释放,达到增效减毒的效果;作为止血海绵,可用于创面的止血,同时具有良好的生物相容性与生物可降解性。
附图说明
图1为脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG的合成路线图。
具体实施方式
下面结核具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定,但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
一种透明质酸的衍生物的制备方法,包括以下步骤:
(1)透明质酸修饰:将HA溶于反应溶剂中,以EDC和NHS 为活化剂,在20℃条件下活化12h,再加入脂肪醇,在20℃条件下搅拌12h,反应产物经透析纯化、冷冻干燥处理后,得透明质酸-脂肪醇衍生物;
(2)二硫键连接mPEG的合成:将含二硫键的交联剂溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在20℃条件下活化12h,再加入 mPEG,在20℃条件下搅拌12h,再向其中加入过量冰乙醚,离心,收集产物,干燥,得到二硫键连接的mPEG;
(3)脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG的合成:将二硫键连接的 mPEG溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在20℃条件下活化12h;再加入透明质酸-脂肪醇衍生物,在20℃条件下搅拌12h,收集产物;产物经过透析纯化、冷冻干燥,得到脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG。
所述HA的平均分子量为5kDa。
所述脂肪醇为十四醇。
所述含二硫键的交联剂为二硫代二丙酸。
所述mPEG的分子量为350Da。
所述透明质酸的羧基与脂肪醇的羟基的摩尔用量比为1:10;EDC 和NHS的用量与脂肪醇的用量摩尔比为1:10;EDC与NHS的用量摩尔比为1:1.5,EDC与NHS的用量摩尔比为1:1.5;
所述步骤(2)含二硫键的交联剂与mPEG的用量摩尔比为1: 10含二硫键的交联剂的用量与EDC和NHS的用量摩尔比为1:10。
所述步骤(3)透明质酸-脂肪醇衍生物与二硫键连接的mPEG的摩尔比为1:50;二硫键连接的mPEG与EDC、NHS的用量摩尔比为1:10。
所述步骤(1)反应溶剂为水。
所述步骤(2)反应溶剂为甲酰胺。
所述步骤(3)反应溶剂为N,N~二甲基甲酰胺。
实施例2
一种透明质酸的衍生物的制备方法,包括以下步骤:
(1)透明质酸修饰:将HA溶于反应溶剂中,以EDC和NHS 为活化剂,在80℃条件下活化96h,再加入脂肪醇,在80℃条件下搅拌96h,反应产物经透析纯化、冷冻干燥处理后,得透明质酸-脂肪醇衍生物;
(2)二硫键连接mPEG的合成:将含二硫键的交联剂溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在80℃条件下活化96h,再加入 mPEG,在80℃条件下搅拌96h,再向其中加入过量冰乙醚,离心,收集产物,干燥,得到二硫键连接的mPEG;
(3)脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG的合成:将二硫键连接的 mPEG溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在80℃条件下活化96h;再加入透明质酸-脂肪醇衍生物,在80℃条件下搅拌96h,收集产物;产物经过透析纯化、冷冻干燥,得到脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG。
所述HA的平均分子量为500kDa。
所述脂肪醇包括但不限于十八醇。
所述含二硫键的交联剂为胱胺。
所述mPEG的分子量为20000Da。
所述透明质酸的羧基与脂肪醇的羟基的摩尔用量比为10:1;EDC 和NHS的用量与脂肪醇的用量摩尔比为10:1;EDC与NHS的用量摩尔比为1:2。
所述步骤(2)含二硫键的交联剂与mPEG的用量摩尔比为10:1;含二硫键的交联剂的用量与EDC和NHS的用量摩尔比为10:1;EDC 与NHS的用量摩尔比为1:2。
所述步骤(3)透明质酸-脂肪醇衍生物与二硫键连接的mPEG的摩尔比为10:1;二硫键连接的mPEG与EDC、NHS的用量摩尔比为 10:1;EDC与NHS的用量摩尔比为1:2。
所述步骤(1)反应溶剂为N,N~二甲基甲酰胺。
所述步骤(2)反应溶剂为DMSO。
所述步骤(3)反应溶剂四氢呋喃。
试验例1
(1)HA-十六醇的制备;
100mg HA、100mg EDC和80mg NHS溶解于10ml DMSO中,室温下搅拌活化24h;然后取90mg十六醇加至经活化的HA溶液中,室温下搅拌反应48h;将反应混合液于蒸馏水中透析48h,冷冻干燥,得HA-十六醇聚合物。
(2)mPEG-S-S-COOH的合成;
取150mg二硫代二丙酸、200mg EDC和150mg NHS溶解于10ml 甲酰胺中,室温下搅拌活化24h;取760mg mPEG,溶解于上述混合液中,室温下搅拌反应48h;向反应混合液中加入过量的冰乙醚,析出白色沉淀,离心干燥,得mPEG-S-S-COOH。
(3)十六醇-HA-S-S-mPEG聚合物的合成;
200mg mPEG-S-S-COOH、30mg EDC和20mg NHS溶解于12ml 的DMSO中,室温下搅拌活化24h;取30mg十六醇-HA溶解于10ml 的四氢呋喃溶剂中,加至经活化的mPEG-S-S-COOH的混合溶液中,室温下搅拌反应48h;将所得混合液于蒸馏水中透析48h,冷冻干燥,得十六醇-HA-S-S-mPEG聚合物。
将上述十六醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇载体,具体包括以下步骤:称取30mg十六醇-HA-S-S-mPEG,分散于200ml的水中充分溶胀;将紫杉醇加至上述高分子溶液中,冰浴下超声处理30min,于蒸馏水中透析,即得载药胶束,冻干得载药胶束粉末。
将上述十六醇-HA-S-S-mPEG作为止血海绵,具体包括以下步骤:配制质量浓度为30%的十四醇-HA-S-S-mPEG水混悬液,超声溶胀过夜,再经低温冷冻干燥制成十六醇-HA-S-S-mPEG海绵,该海绵的厚度为0.2~5mm。
安全性试验
为评价载药纳米胶束用于静脉注射给药是否安全,对所制备的十六醇-HA-S-S-mPEG紫杉醇胶束进行体外溶血性实验;取新西兰大白兔耳缘静脉血,除去纤维蛋白原,加入生理盐水洗涤、离心,制成 2%(v/v)的混悬液;取2.5ml红细胞混悬液,以及2.5ml载药纳米粒,混合均匀;将混合液于37℃下孵育4h后,在3000r/min的转速下离心10min,收集上清液,于540nm下测定样品的吸光度;另取生理盐水及蒸馏水,同法操作,分别作为阴性及阳性对照,计算溶血百分数;溶血百分数=(样品吸光度-阴性对照吸光度)/(阳性对照吸光度-阴性对照吸光度)×100%。
结果显示,当紫杉醇浓度在0-200μg/ml的范围内,载药纳米粒的溶血活性几乎是可以忽略的,其溶血百分数不超过3.2%,说明该制剂在具有良好的溶血安全性;
止血海绵吸水力试验:
制备十六醇-HA-S-S-mPEG止血海绵后,将其在生理盐水中浸泡10分钟后,测定其吸水率;结果表明,10分钟内,所制备的止血海绵可以吸收超过其自身质量的70倍水量;另外,由于所制备止血海绵表面具有PEG结构,其亲水性更强;为了检测其快速吸水能力,测试其在5s内吸水能力;结果表明,止血海绵5s内可以吸收其自身质量的8倍以上水分;以上结果表明该材料所制备的止血海绵具有显著的吸水效果。
抗肿瘤效果试验:
构建U14荷瘤小鼠模型,将荷瘤小鼠随机分为2组,每组6只,对每组动物分别进行标记编号并开始给药,分别给予生理盐水、载药纳米粒(剂量15mg/kg),将该天记为给药第1天。制剂每3天尾静脉注射给药一次,连续给药4次。经4个给药周期,将动物处死,剥离瘤块,称重,计算抑瘤率。抑瘤率=(生理盐水组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/生理盐水组平均瘤重×100%。
结果显示,十六醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组的抑瘤率为 78.1%,载药纳米粒具有明显的抑制肿瘤生长效果。
除了试验中的U14小鼠肿瘤细胞具有抑制效果,对其他肿瘤细胞也有抑制作用,如十六醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组对H22肝癌小鼠的抑瘤率达到81.4%,对Lewis肺癌荷瘤小鼠的抑瘤率达到 76.4%。
按照上述十六醇-HA-S-S-mPEG的制备方法,十六醇分别替换为十四醇、十五醇、十八醇、油醇和二十四醇,分别对其制备的产物按照上述方法进行抗肿瘤试验,结果显示:十四醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组的抑瘤率为67.6%;十五醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组的抑瘤率为72.4%,十八醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组的抑瘤率为82.3%;油醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组的抑瘤率为 77.1%;二十四醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组的抑瘤率为79.4%;可见,在本发明制备过程中采用不同的脂肪醇对HA进行修饰,其产物对肿瘤的抑制效果均表现良好,其中以十八醇-HA-S-S-mPEG作为紫杉醇胶束组的抗肿瘤抑制效果最好。
在此有必要指出的是,以上实施例和试验例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和理解,不能理解为对本发明的技术方案做进一步的限定,本领域技术人员作出的非突出实质性特征和显著进步的发明创造,仍然属于本发明的保护范畴。
Claims (8)
2.如权利要求1所述透明质酸的衍生物,其特征在于,该衍生物采用HA、脂肪醇、含二硫键的交联剂和mPEG反应制备而成。
3.如权利要求1或2所述透明质酸的衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)透明质酸修饰:将HA溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在20~80℃条件下活化12~96h,再加入脂肪醇,在20~80℃条件下搅拌12~96h,反应产物经透析纯化、冷冻干燥处理后,得透明质酸-脂肪醇衍生物;
(2)二硫键连接mPEG的合成:将含二硫键的交联剂溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在20~80℃条件下活化12~96h,再加入mPEG,在20~80℃条件下搅拌12~96h,再向其中加入过量冰乙醚,离心,收集产物,干燥,得到二硫键连接的mPEG;
(3)脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG的合成:将二硫键连接的mPEG溶于反应溶剂中,以EDC和NHS为活化剂,在20~80℃条件下活化12~96h;再加入透明质酸-脂肪醇衍生物,在20~80℃条件下搅拌12~96h,收集产物;产物经过透析纯化、冷冻干燥,得到脂肪醇-透明质酸-二硫键-mPEG。
4.如权利要求3所述透明质酸的衍生物的制备方法,其特征在于,所述含二硫键的交联剂包括二硫代二丙酸。
5.如权利要求3所述透明质酸的衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)透明质酸的羧基与脂肪醇的羟基的摩尔用量比为(1:10)~(10:1);EDC和NHS的用量与脂肪醇的用量摩尔比为(1:10)~(10:1);EDC与NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1)。
6.如权利要求3所述透明质酸的衍生物的制备方法,其特征在于所述步骤(2)含二硫键的交联剂与mPEG的用量摩尔比为(1:10)~(10:1);含二硫键的交联剂的用量与EDC和NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1);EDC与NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1)。
7.如权利要求3所述透明质酸的衍生物的制备方法,其特征在于所述步骤(3)透明质酸-脂肪醇衍生物与二硫键连接的mPEG的摩尔比为(1:50)~(10:1);二硫键连接的mPEG与EDC、NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1);EDC与NHS的用量摩尔比为(1:10)~(10:1)。
8.如权利要求1所述透明质酸的衍生物在用于制备药物载体中的应用,其特征在于,所述药物载体包载生物活性成分,具有肿瘤靶向、长循环、还原敏感性释药的特征。
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