CN106265598A - 一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统 - Google Patents

一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统。该靶向递送系统，包括抗肿瘤药物组合物、靶向配体和生物可降解高分子聚合物，抗肿瘤药物组合物由纳米银和紫杉醇或其类似物组成。本发明提供的靶向递送系统能选择性到达到肿瘤部位，提高治疗效果，减少毒副作用，能有效治疗癌症。

Description

一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递 送系统
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统及其制备方法和应用。
背景技术
癌症已成为人类首要疾病死因和主要的公共健康问题，其中肺癌发病率和死亡率高居首位。在过去的几十年里，癌症已经从“无法治愈的疾病”转变为拥有“越来越多的化疗方案和个性化治疗方案”。然而现有化疗作为癌症的主要治疗手段效果并不理想，存在活性低、毒副作用严重和肿瘤多药耐药问题。寻找更有效的治疗手段是目前研究的热点之一。
自六十年代末发现顺铂有抗癌活性以来，金属配合物引起广泛关注，越来越多的研究者致力于高效、广谱、低毒新型的金属抗癌药物的发现。金属纳米材料随着合成技术的成熟逐渐成为研究的热点，其中纳米银(AgNPs)因具有独特的电子、光学、生物兼容性和表面易修饰特性，更有良好的抗菌性、抗炎、抗病毒、抗血小板活性生物活性，已被广泛应用在服装、食品、医疗器械领域中。研究表明，低浓度AgNPs对人体无毒，这对于AgNPs在生物医学领域应用的拓展具有重要意义。AgNPs表面化学性质不稳定，极易控制，表面融合一些具有靶向作用的功能性分子团，可作为靶向传递载体作用于癌细胞。AgNPs本身抗癌特性使其有可能成为抗肿瘤活性成分应用于癌症诊疗中。已有研究表明，AgNPs具有较好的体外抗肿瘤细胞活性，对肺癌A549细胞、乳腺癌MCF-7细胞、结肠癌HT29细胞多种肿瘤细胞表现出较强的抑制作用。AgNPs可通过内吞作用摄入细胞内，不可修复的杀死肿瘤细胞。本申请前期对纳米银抗非小细胞肺癌作用进行了系统的研究，首次发现AgNPs对SCID小鼠体内非小细胞肺癌移植瘤具有很好的抑制作用，且毒性较小。可见，纳米银(AgNPs)既具有抗肿瘤活性可作为抗肿瘤活性成分，也因表面易修饰作为载体装载各种功能分子，在癌症诊疗靶向治疗系统开发中具有很大的潜力。AgNPs有可能成为一种有效预防和治疗癌症的纳米药物及靶向传递载体。
紫杉醇(Paclitaxel，TAX)是一种微管蛋白抑制剂，于1992年经美国FDA批准作为抗晚期癌症新药上市，可用于非小细胞性肿瘤的临床治疗。紫杉醇应用中获得性肿瘤细胞耐药严重制约着其临床应用，目前被临床认可的耐药机制是ABC家族蛋白相关机制，如P-糖蛋白(P-gp)过度表达和微管蛋白-同型表达的改变。
然而现有抗肿瘤药物普遍存在健康器官毒副作用严重、肿瘤多药耐药和低溶解度三大问题。因此，需要研发一种疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统及其制备方法和应用。该靶向递送系统能选择性到达到肿瘤部位，提高治疗效果，减少毒副作用，能有效治疗癌症。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统，包括抗肿瘤药物组合物、靶向配体和生物可降解高分子聚合物，所述抗肿瘤药物组合物由纳米银和紫杉醇或其类似物组成。
将药物靶向输运到病灶部位的病态细胞内，然后再控制释放药物，这样才可以实现药物的有效治疗，同时降低药物的副作用。纳米药物肿瘤靶向递送系统在提高难溶性药物溶解性和生物利用度、实现靶向性给药、缓释药物、降低药物的毒副作用方面均显示出良好的应用前景。多功能纳米给药系统通过模拟临床肿瘤复杂性的治疗方法，集多种功能于一身，并且可通过组合协调增效。纳米载体通过将各种化学分子同时组装到同一纳米粒表面，表面修饰后可获得可控的生物学性质，同时执行多种重要诊疗功能：或装载药物提高疗效，或偶联特异性靶点达到靶向、抗耐药的目的。随着药物靶向载体研究的日益成熟并逐渐走向实际应用，多功能集成的纳米载体可会为未来的按需给药和个性化药物发展提供新的思路。
本专利发明人通过体内外研究发现纳米银对肺癌和前列腺癌具有很好的抑制作用。同时本专利发明人正在开发一系列紫杉醇衍生物，具有较好的抗肿瘤活性。进而在此基础上，进行了基于纳米银载药(紫杉醇或紫杉醇衍生物或紫杉烷类衍生物)靶向递送系统的研究。本专利涉及一种基于生物功能化的纳米银、装载抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)或紫杉醇衍生物或紫杉烷类衍生物的多功能纳米传送系统。
本发明的靶向递送系统由靶向配体聚合到生物可降解高分子聚合物纳米系统(Polymer nano-system，PNS)外表面，以合成靶向配体-PNS聚合物为壳，紫杉醇或其类似物(紫杉醇或紫杉醇衍生物或紫杉烷类衍生物)与纳米银同时包封在PNS里面，制备包载活性成分的紫杉醇或紫杉醇衍生物或紫杉烷类衍生物纳米银靶向递送系统。紫杉醇或紫杉醇衍生物或紫杉烷类衍生物与纳米银作为组合抗肿瘤药物通过靶向递送系统进行给药，用于癌症的预防和治疗。
作为优选，紫杉醇的类似物为紫杉醇、去甲氧基紫杉醇、双去甲氧基紫杉醇、二氢紫杉醇、四氢紫杉醇、六氢紫杉醇、三尖杉宁碱、巴卡丁Ⅲ、10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ(10-DAB)、10-去乙酰基紫杉醇(10-DAT)、7-表-10-去乙酰基紫杉醇、2-去乙酰氧基紫杉宁E、7-去乙酰氧基紫杉宁J、2-去乙酰氧基去肉桂酰基紫杉宁、赛法罗马宁(cephalomannine)、巴宁亭酸、多西紫杉醇、卡巴他赛、新型芳基异噁唑类紫杉烷衍生物、新型喹啉类紫杉烷衍生物中的一种或几种。
作为优选，所述靶向配体为核酸适配体、维生素、蛋白质类配体、糖类配体、整合素、小分子寡核苷酸片段、细胞膜穿透肽脂质衍生物中的一种或几种。
作为优选，所述核酸适配体为MUC1核酸适配体、AS1411核酸适配体、A10核酸适配体、SZTI01核酸适配体、GMT8核酸适配体、ARC183核酸适配体、PBP2a核酸适配体、TBA核酸适配体、TBAA核酸适配体、ARS-3核酸适配体、HB5核酸适配体、MA3核酸适配体、EpDT3核酸适配体、BPA核酸适配体、STR1核酸适配体、B6b-M14核酸适配体、M13a核酸适配体、FB139核酸适配体、E1核酸适配体、E2核酸适配体、E10核酸适配体、E12核酸适配体、A07核酸适配体、P12FR2核酸适配体、TLS11a核酸适配体、Ⅲ.1核酸适配体、CH6核酸适配体、EP166核酸适配体、LXL-1-A核酸适配体、wy-5a核酸适配体、MA-33核酸适配体、TBA15核酸适配体、TBA29核酸适配体、CD16核酸适配体、A15核酸适配体、ATRP核酸适配体、RT1T49核酸适配体中的一种或几种；
所述维生素为叶酸、维生素B12、维生素A、核黄素中的一种或几种；
所述蛋白质类配体为转铁蛋白、低密度脂蛋白、乳铁蛋白、抗体、短肽、BH3蛋白中的一种或几种；所述短肽为RGD肽或NGR肽；
所述糖类配体为半乳糖、甘露糖、透明质酸、葡萄糖中的一种或几种。
作为优选，生物可降解高分子聚合物选自聚酯类高分子聚合物、化学改性纤维、多糖类高分子材料、蛋白类高分子材料、蜡类高分子材料、高分子脂肪酸类中的一种或多种：
聚酯类高分子聚合物选自：聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙二醇、聚ε-己内酯、甲氧基聚乙二醇、聚乙醇酸、脂肪族聚酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚氨基酸、聚酸酐、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁二烯、聚乙烯醇、聚天冬氨酸PAA、维生素E、氯乙烯-丙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、琥珀酸酯、多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA、多聚核苷酸、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、聚苯乙烯、聚乙烯(基)乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、香豆酮-茚聚合物、聚对二氧六环酮、甘油二硬脂酸酯、α-氰基丙烯酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、二丁基氨基羟丙醚、聚羟基丁酯均聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚磷酸酯、聚羟基丁酯戊酯共聚物；聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、DL-乳酸-聚乙二醇共聚物、PEG-PCL、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两亲性嵌段共聚物、壳聚糖接枝聚乳酸(CS-g-PLA)共聚物、聚乳酸/聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸-TPGS星状共聚物、聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇嵌段聚合物、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-3-苯丙烯基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物；聚(L-谷氨酸-γ-3-苯丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-3-苯丙烯基-L-谷氨酸酯)三嵌段共聚物，聚乙二醇-b-聚谷氨酸嵌段共聚物和阿霉素/聚乙二醇-b-聚(炔丙基L-谷氨酸-g-巯基琥珀酸)嵌段共聚物，聚乙二醇-b-聚β-胺酯，谷氨酸-co-赖氨酸，聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸-co-L-胱氨酸)嵌段聚合物，短链聚乙二醇单甲醚；
化学改性纤维选自：天然纤维素、再生纤维素、纤维素酯、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素丙酸酯、纤维素丙酸酯、纤维素戊酸酯、纤维素醚、乙基纤维素、纤维素缩醛化合物；
多糖类高分子材料选自：藻蛋白酸、淀粉、淀粉衍生物、甲壳质、聚乙酰壳多糖、软骨素、糊精、葡聚糖、肝素、微生物多糖、微生物聚酯、海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸；
蛋白类高分子材料选自：抗体、牛血清白蛋白、乳铁蛋白、明胶、白蛋白、酪蛋白、脂蛋白、硫酸角蛋白、纤维蛋白原、血红蛋白、胶原蛋白、转铁蛋白玉米蛋白乳铁蛋白；
蜡类高分子材料选自牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡、蓖麻蜡；
高分子脂肪酸类选自肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山愈酸。
作为优选，紫杉醇或其类似物与纳米银的质量比为1：(0.01～10)；
作为优选，生物可降解高分子聚合物与抗肿瘤药物组合物的质量比为(5～80)：1；
在本发明提供的一些实施例中，生物可降解高分子聚合物与抗肿瘤药物组合物的质量比为(5～60)：1；
作为优选，生物可降解高分子聚合物与靶向配体的质量比为1：(0.2～20)；
在本发明提供的一些实施例中，生物可降解高分子聚合物与靶向配体的质量比为1：(0.5～20)。
本发明还提供了该靶向递送系统的制备方法，包括如下步骤：
将靶向配体和可降解高分子聚合物进行交联，加入溶剂，得到靶向配体-高分子聚合物溶液；该溶剂为DMSO、三氯甲烷、丙酮或水；
将纳米银与所述靶向配体-高分子聚合物溶液混合，得到含靶向配体-高分子聚合物的纳米银溶液；
将紫杉醇或其类似物与所述含靶向配体-高分子聚合物的纳米银溶液混合，经乳化得到初乳；
将所述初乳与乳化剂混合，经乳化得到预复乳，搅拌，离心，所得沉淀即为所述靶向递送系统。
在本发明提供的实施例中，该靶向递送系统的制备方法包括：
(1)将靶向配体和可降解高分子聚合物按比例称重，再加入过量交联剂室温孵育，再加入DMSO，搅拌，得到含靶向配体和可降解高分子聚合物的溶液；再提纯和浓缩，将纳米银溶胶加入到上述含靶向配体和可降解高分子聚合物的溶液中，得到含靶向配体和可降解高分子聚合物的纳米银溶液；
(2)将上述溶液加入到紫杉醇或紫杉醇衍生物或紫杉烷类衍生物溶液中，乳化制得初乳；
(3)将初乳滴加到乳化剂中，乳化得到预复乳，搅拌，冷冻离心，弃去上清液，添加缓冲盐洗涤，所得沉淀即为装载紫杉醇或紫杉醇衍生物或紫杉烷衍生物纳米银靶向递送系统。
作为优选，所述交联采用的交联剂为EDC/NHS、DCC/NHS、EDAC·HCl/NHS、醛类、京尼平中的一种或几种的组合。交联还可以采用紫外照射的方法。
作为优选，所述乳化剂为聚乙烯醇(PVA)、硬脂酰乳酸钠(SSL)、硬脂酰乳酸钙(CSL)、双乙酰酒石酸单甘油酯(datem)、蔗糖脂肪酯(SE)、蒸馏单甘酯(DMG)、液体单甘酯(即单油酸甘油酯)、大豆磷脂(有脱色和羟基化的磷脂)、吐温系列产品、单辛酸(或辛癸酸)甘油酯、司盘(SPAN)、三聚甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、蔗糖酯、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯中的一种或几种的组合；
所述乳化采用的方法为研钵法、振荡法、搅拌法、注射器法、超声波法中的一种或几种。
本发明靶向递送系统作为药物传输系统的应用形式为药剂学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了该靶向递送系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统及其制备方法和应用。该靶向递送系统包括抗肿瘤药物组合物、靶向配体和生物可降解高分子聚合物，所述抗肿瘤药物组合物由纳米银和紫杉醇或其类似物组成。本发明至少具有如下优势之一：
(1)本发明针对肿瘤药物或化合物毒副作用严重、肿瘤多药耐药和低溶解度，在体内无法高效的到达病灶部位从而导致体内治疗失败问题，采用靶向递送系统，药物或其他物质偶联于肿瘤细胞特异性“靶向配基”上，能选择性到达到肿瘤部位，提高治疗效果，减少毒副作用。
(2)紫杉醇或其类似物和纳米银具有良好的抗肿瘤活性作为组合抗肿瘤药物，得到紫杉醇或其类似物纳米银靶向递送系统。其中靶向递送系统可以提高紫杉醇或其类似物的溶解性和生物利用度，使紫杉醇或其类似物与纳米银达到靶向性给药、缓释药物的作用，用于癌症的预防和治疗，效果好。
附图说明
图1示实施例7的基于Ag@PLGA-PEG装载PTX(紫杉醇)、BH3和AS1411靶向递送系统作用机理。
具体实施方式
本发明公开了一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统及其制备方法和应用中所用原料或辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
以紫杉醇和纳米银按摩尔比1:0.01组成组合抗肿瘤药物，紫杉醇和纳米银以联合组分通过靶向系统方式给药；组合抗肿瘤药物与甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(MPEG-PLA)按重量百分比1:5，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(MPEG-PLA)与MUC1核酸适体按重量百分比1:0.5，通过以下步骤得到紫杉醇纳米银靶向递送系统：
(1)MUC1核酸适配体与甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(MPEG-PLA)的键合：核酸适配体和高分子聚合物用过量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)和NHS室温孵育，得到NHS活化键合得到MUC1核酸适配体-MPEG-PLA，即(MPEG-PLA-Apt)；
(2)按处方称取MPEG-PLA-Apt溶于含有紫杉醇和纳米银组合抗肿瘤药物溶液中，乳化制得初乳；
(3)将初乳滴加到PVA溶液中，超声乳化得到预复乳，搅拌，冷冻离心，所得沉淀分散，即为装载紫杉醇纳米银靶向递送系统。
实施例2
以四氢紫杉醇和纳米银按重量百分比1:0.5作为组合抗肿瘤药物，四氢紫杉醇和纳米银通过靶向递送系统进行给药；组合抗癌药物与聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)按重量百分比1:25，聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)与MUC1核酸适体按重量百分比1:20，通过以下步骤得到四氢紫杉醇纳米银靶向递送系统：
(1)SZTI01核酸适配体与聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)的键合：SZTI01核酸适配体和高分子聚合物用过量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)和NHS室温孵育，得到NHS活化键合得到SZTI01核酸适配体-PLGA-PEG-PLGA，即(PLGA-PEG-PLGA-PLA-Apt)；
(2)按处方称取PLGA-PEG-PLGA-Apt溶于含有四氢紫杉醇和纳米银组合抗肿瘤药物溶液中，乳化制得初乳；
(3)将初乳滴加到PVA溶液中，超声乳化得到预复乳，搅拌，冷冻离心，所得沉淀分散，即为装载四氢紫杉醇纳米银靶向递送系统。
实施例3
以六氢紫杉醇和纳米银按重量百分比1:0.25作为组合抗肿瘤药物，六氢紫杉醇和纳米银通过靶向递送系统进行给药；组合抗癌药物与聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)按重量百分比1:30，聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)与A10核酸适体按重量百分比1:15，通过以下步骤得到六氢紫杉醇纳米银靶向递送系统：
(1)A10核酸适配体与聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)的键合：A10核酸适配体和高分子聚合物用过量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)和NHS室温孵育，得到NHS活化键合得到A10核酸适配体-PEG-PLGA-PEG，即(PEG-PLGA-PEG-Apt)；
(2)按处方称取PEG-PLGA-PEG-Apt溶于含有四氢紫杉醇和纳米银组合抗肿瘤药物溶液中，乳化制得初乳；
(3)将初乳滴加到PVA溶液中，超声乳化得到预复乳，搅拌，冷冻离心，所得沉淀分散，即为装载六氢紫杉醇纳米银靶向递送系统。
实施例4
以双去甲氧基紫杉醇和纳米银按重量百分比1:0.4作为组合抗肿瘤药物，双去甲氧基紫杉醇和纳米银通过靶向递送系统进行给药；组合抗癌药物与聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)按重量百分比1:40，聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)与A10核酸适体按重量百分比1:1，通过以下步骤得到六氢紫杉醇纳米银靶向递送系统：
(1)A10核酸适配体与聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)的键合：A10核酸适配体和高分子聚合物用过量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)和NHS室温孵育，得到NHS活化键合得到A10核酸适配体-PEG-PLGA-PEG，即(PEG-PLGA-PEG-Apt)；
(2)按处方称取PEG-PLGA-PEG-Apt溶于含有双去甲氧基紫杉醇和纳米银组合抗肿瘤药物溶液中，乳化制得初乳；
(3)将初乳滴加到PVA溶液中，超声乳化得到预复乳。搅拌，冷冻离心，所得沉淀分散，即为装载双去甲氧基紫杉醇纳米银靶向递送系统。
实施例5
以紫杉醇和纳米银按重量百分比1:0.05组成组合抗肿瘤药物，紫杉醇和纳米银通过靶向系统方式给药；组合抗癌药物与多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚乙醇酸(PGA)按重量百分比1:50，多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)、聚乙醇酸(PGA)与AS1411核酸适体按重量百分比1:0.5，通过以下步骤得到紫杉醇纳米银靶向递送系统：
(1)AS1411核酸适配体与HPMA、PGA的键合：核酸适配体和高分子聚合物用过量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)和NHS室温孵育，得到NHS活化键合得到AS1411核酸适配体-HPMA-PGA，即(HPMA-PGA-Apt)；
(2)按处方称取HPMA-PGA-Apt溶于含有紫杉醇和纳米银组合抗肿瘤药物溶液中，乳化制得初乳；
(3)将初乳滴加到PVA溶液中，超声乳化得到预复乳，搅拌，冷冻离心，所得沉淀分散，即为装载紫杉醇纳米银靶向递送系统。
实施例6
以去甲氧基紫杉醇和纳米银按重量百分比1:0.05组成组合抗肿瘤药物，去甲氧基紫杉醇和纳米银通过靶向系统方式给药；组合抗癌药物与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚天冬氨酸(PAA)、聚ε-己内酯(PEG-PCL)按重量百分比1:50，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、聚天冬氨酸(PAA)、聚ε-己内酯(PEG-PCL)与GMT8、AS1411核酸适体按重量百分比1:12，通过以下步骤得到去甲氧基紫杉醇纳米银靶向递送系统：
(1)GMT8、AS1411核酸适配体与TPGS、PAA、PEG-PCL的键合：核酸适配体和高分子聚合物用过量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)和NHS室温孵育，得到NHS活化键合得到GMT8、AS1411核酸适配体-TPGS-PAA-PEG-PCL，即(TPGS-PAA-PEG-PCL-Apt)；
(2)按处方称取TPGS-PAA-PEG-PCL-Apt溶于含有去甲氧基紫杉醇和纳米银组合抗肿瘤药物溶液中，乳化制得初乳；
(3)将初乳滴加到PVA溶液中，超声乳化得到预复乳，搅拌，冷冻离心，所得沉淀分散，即为装载去甲氧基紫杉醇纳米银靶向递送系统。
实施例7
以紫杉醇和纳米银按摩尔比1:10组成组合抗肿瘤药物，紫杉醇和纳米银以联合组分通过靶向系统方式给药；组合抗肿瘤药物与PEG-PCL按重量百分比1:50，PEG-PCL与BH3肽、AS1411按重量百分比1:0.5:2.0，具体步骤如下：
(1)将PEG-PCL聚合物和BH3肽溶于适量DMSO和DCM，加入缩合剂EDC.HCl和催化剂DMAP，室温下搅拌48小时。除去杂质，干燥，得到BH3-PNP聚合物。将AS1411-NHS的DMSO溶液缓慢加入到聚合物溶液中，加入0.02mLTEA，经室温反应、水透析3天，冷冻干燥即得AS1411-PEG-PCL。将BH3-NP悬浮于去离子水中，用过量EDC和NHS室温孵育，得到N-羟基琥珀酰亚胺活化PTX-PNP，加入5′-NH2Ap反应生成Ap-BH3-NP生物共聚液，超滤洗涤，再悬浮在蒸馏水中，4℃保存待用。
(2)采用乳液/溶剂蒸发法制备PTX-BH3-NPs。首先，将BH3-PEG-PCL聚合物和紫杉醇、AgNPs溶解在二氯甲烷中，边搅拌边将形成的乳液中逐滴加入到胆酸钠水溶液，旋转蒸发去除二氯甲烷。将得到的纳米颗粒过凝胶柱，蒸馏水洗脱除去游离PTX。
(3)称取AS1411/BH3-PEG-PCL溶于含有紫杉醇和AgNPs的四氢呋喃溶液中，冰浴下吸取PFP加入上述溶液中，超声破碎仪上乳化2min，制得初乳。将此初乳滴加到0.3％PVA溶液中，再超声乳化得到预复乳。用100mL生理盐水稀释，室温搅拌过夜，8000rpm离心10min，取沉淀以10mL生理盐水分散，即得紫杉醇纳米银纳米乳。
实施例8
以多西紫杉醇和纳米银按摩尔比1:6组成组合抗肿瘤药物，多西紫杉醇和纳米银以联合组分通过靶向系统方式给药；组合抗肿瘤药物与壳聚糖接枝聚乳酸(CS-g-PLA)共聚物按重量百分比1:60，PEG-PLGA与MUC1核酸适体按重量百分比1:10，具体步骤如下：
将GMT8核酸适配体和壳聚糖接枝聚乳酸(CS-g-PLA)共聚物按比例称重，再加入过量1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺EDC和NHS室温孵育，得到含GMT8核酸适配体和PEG-PLGA的溶液；
加入纳米银溶胶，得到含GMT8核酸适配体和壳聚糖接枝聚乳酸(CS-g-PLA)共聚物的纳米银溶液；加入2g/mL多西紫杉醇二氯甲烷溶液中，乳化制得初乳；
将初乳滴加到乳化剂中，超声乳化15min得到预复乳，3000rpm搅拌2h，冷冻离心，弃去上清液，添加氯化钠溶液洗涤三次，所得沉淀即为装载多西紫杉醇纳米银靶向递送系统。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种基于生物功能化纳米银装载紫杉醇或其类似物的靶向递送系统，其特征在于，包括抗肿瘤药物组合物、靶向配体和生物可降解高分子聚合物，所述抗肿瘤药物组合物由纳米银和紫杉醇或其类似物组成。
2.根据权利要求1所述的靶向递送系统，其特征在于，所述紫杉醇的类似物为去甲氧基紫杉醇、双去甲氧基紫杉醇、二氢紫杉醇、四氢紫杉醇、六氢紫杉醇、三尖杉宁碱、巴卡丁Ⅲ、10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ、10-去乙酰基紫杉醇、7-表-10-去乙酰基紫杉醇、2-去乙酰氧基紫杉宁E、7-去乙酰氧基紫杉宁J、2-去乙酰氧基去肉桂酰基紫杉宁、赛法罗马宁、巴宁亭酸、多西紫杉醇、卡巴他赛、新型芳基异噁唑类紫杉烷衍生物、新型喹啉类紫杉烷衍生物中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的靶向递送系统，其特征在于，所述靶向配体为核酸适配体、维生素、蛋白质类配体、糖类配体、整合素、小分子寡核苷酸片段、细胞膜穿透肽脂质衍生物中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的靶向递送系统，其特征在于，所述核酸适配体为MUC1核酸适配体、AS1411核酸适配体、A10核酸适配体、SZTI01核酸适配体、GMT8核酸适配体、ARC183核酸适配体、PBP2a核酸适配体、TBA核酸适配体、TBAA核酸适配体、ARS-3核酸适配体、HB5核酸适配体、MA3核酸适配体、EpDT3核酸适配体、BPA核酸适配体、STR1核酸适配体、B6b-M14核酸适配体、M13a核酸适配体、FB139核酸适配体、E1核酸适配体、E2核酸适配体、E10核酸适配体、E12核酸适配体、A07核酸适配体、P12FR2核酸适配体、TLS11a核酸适配体、Ⅲ.1核酸适配体、CH6核酸适配体、EP166核酸适配体、LXL-1-A核酸适配体、wy-5a核酸适配体、MA-33核酸适配体、TBA15核酸适配体、TBA29核酸适配体、CD16核酸适配体、A15核酸适配体、ATRP核酸适配体、RT1T49核酸适配体中的一种或几种；
所述维生素为叶酸、维生素B12、维生素A、核黄素中的一种或几种；
所述蛋白质类配体为转铁蛋白、低密度脂蛋白、乳铁蛋白、抗体、短肽、BH3蛋白中的一种或几种；所述短肽为RGD或NGR肽；
所述糖类配体为半乳糖、甘露糖、透明质酸、葡萄糖中的一种或几种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的靶向递送系统，其特征在于，所述生物可降解高分子聚合物选自聚酯类高分子聚合物、化学改性纤维、多糖类高分子材料、蛋白类高分子材料、蜡类高分子材料、高分子脂肪酸类中的一种或多种：
所述聚酯类高分子聚合物选自：聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚乳酸、聚乙二醇、聚ε-己内酯、甲氧基聚乙二醇、聚乙醇酸、脂肪族聚酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚氨基酸、聚酸酐、聚羟基丁酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯、聚丁二烯、聚乙烯醇、聚天冬氨酸PAA、维生素E、氯乙烯-丙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、琥珀酸酯、多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺HPMA、多聚核苷酸、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、聚乙烯醇缩甲醛、聚苯乙烯、聚乙烯(基)乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚醋酸乙烯酯、香豆酮-茚聚合物、聚对二氧六环酮、甘油二硬脂酸酯、α-氰基丙烯酸酯、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、二丁基氨基羟丙醚、聚羟基丁酯均聚物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚磷酸酯、聚羟基丁酯戊酯共聚物；聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、DL-乳酸-聚乙二醇共聚物、PEG-PCL、甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两亲性嵌段共聚物、壳聚糖接枝聚乳酸共聚物、聚乳酸/聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸-TPGS星状共聚物、聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇嵌段聚合物、聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-3-苯丙烯基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物；聚(L-谷氨酸-γ-3-苯丙烯基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-3-苯丙烯基-L-谷氨酸酯)三嵌段共聚物，聚乙二醇-b-聚谷氨酸嵌段共聚物和阿霉素/聚乙二醇-b-聚(炔丙基L-谷氨酸-g-巯基琥珀酸)嵌段共聚物，聚乙二醇-b-聚β-胺酯，谷氨酸-co-赖氨酸，聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-赖氨酸-co-L-胱氨酸)嵌段聚合物，短链聚乙二醇单甲醚；
所述化学改性纤维选自：天然纤维素、再生纤维素、纤维素酯、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素丙酸酯、纤维素丙酸酯、纤维素戊酸酯、纤维素醚、乙基纤维素、纤维素缩醛化合物；
所述多糖类高分子材料选自：藻蛋白酸、淀粉、淀粉衍生物、甲壳质、聚乙酰壳多糖、软骨素、糊精、葡聚糖、肝素、微生物多糖、微生物聚酯、海藻酸钠、壳聚糖、透明质酸；
所述蛋白类高分子材料选自：抗体、牛血清白蛋白、乳铁蛋白、明胶、白蛋白、酪蛋白、脂蛋白、硫酸角蛋白、纤维蛋白原、血红蛋白、胶原蛋白、转铁蛋白玉米蛋白乳铁蛋白；
所述蜡类高分子材料选自牛脂、鲸蜡、蜂蜡、石蜡、蓖麻蜡；
所述高分子脂肪酸类选自肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山愈酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的靶向递送系统，其特征在于，所述紫杉醇或其类似物与所述纳米银的质量比为1：(0.01～10)；
所述生物可降解高分子聚合物与所述抗肿瘤药物组合物的质量比为(5～80)：1；
所述生物可降解高分子聚合物与所述靶向配体的质量比为1：(0.2～20)。
7.如权利要求1至6中任一项所述靶向递送系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将靶向配体和可降解高分子聚合物进行交联，加入溶剂，得到靶向配体-高分子聚合物溶液；
将纳米银与所述靶向配体-高分子聚合物溶液混合，得到含靶向配体-高分子聚合物的纳米银溶液；
将紫杉醇或其类似物与所述含靶向配体-高分子聚合物的纳米银溶液混合，经乳化得到初乳；
将所述初乳与乳化剂混合，经乳化得到预复乳，搅拌，离心，所得沉淀即为所述靶向递送系统。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述交联采用的交联剂为EDC/NHS、DCC/NHS、EDAC·HCl/NHS、醛类、紫外照射、京尼平中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为聚乙烯醇、硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸单甘油酯、蔗糖脂肪酯、蒸馏单甘酯、液体单甘酯、大豆磷脂、吐温系列产品、单辛酸甘油酯、司盘、三聚甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、蔗糖酯、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯中的一种或几种的组合；
所述乳化采用的方法为研钵法、振荡法、搅拌法、注射器法、超声波法中的一种或几种。
10.如权利要求1至6中任一项所述靶向递送系统在制备抗肿瘤药物中的应用。
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