BRPI0710315A2 - dextrano e/ou derivado de dextrano, composição farmacêutica, métodos de tratamento ou formulação de medicamentos, e, utilização de destranos e/ou derivados de dextranos e/ou de composições - Google Patents
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Abstract
DEXTRANO E/OU DERIVADO DE DEXTRANO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODOS DE TRATAMENTO OU FORMULAçãO DE MEDICAMENTOS, E, UTILIZAçãO DE DEXTRANOS E/OU DERIVADOS DE DEXTRANOS E/OU DE COMPOSIçõES. A presente invenção refere-se a um dextrano e/ou derivado de dextrano bifuncionalizado por pelo menos um radical imidazolila Im e pelo menos um grupamento hidrofóbico Hy, os referidos radical e grupamento sendo, cada um, idêntico e/ou diferente, e, enxertados ou ligados ao dextrano e/ou derivado de dextrano por um ou vários braços de ligação R, Ri ou Rh e funções F, Fi ou Fh e as composições farmacêuticas compreendendo um dos referidos dextranos e pelo menos um princípio ativo.
Description
"DEXTRANO E/OU DERIVADO DE DEXTRANO, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, MÉTODOS DE TRATAMENTO OU FORMULAÇÃODE MEDICAMENTOS, E, UTILIZAÇÃO DE DEXTRANOS E/OUDERIVADOS DE DEXTRANOS E/OU DE COMPOSIÇÕES"
A presente invenção refere-se a novos polímerosbiodegradáveis à base de polissacarídeos e mais particularmente dextranos.
Estes polímeros são úteis notadamente para a administração deprincípio(s) ativo(s) (PA) aos homens e aos animais com um fim terapêuticoe/ou profilático. Estes polímeros podem igualmente servir para potencializar eproteger os princípios ativos endógenos.
Estes polímeros foram concebidos para responder a váriasaplicações:
• a liberação sistêmica de PA, como proteínas como insulina, ohormônio de crescimento,
• a liberação local de PA tais como os fatores de crescimento comoos "Transforming Growth Factors" ou os "Bone MorphogenicProteins ",
• a cultura celular in vitro,
• o implante In vivo de células,
• a cicatrização em que os PA são fatores de crescimento endógenos.
Apesar das pesquisas realizadas nestes domínios, numerososproblemas persistem para cada uma destas aplicações. A princípio, no que serefere à liberação sistêmica de proteínas, seria desejável manter constante aconcentração do PA em uma duração grande. Ora, no caso do produto Lantuspara a insulina, por exemplo, a concentração é variável durante o dia podendoconduzir a hiperglicemias. No caso da administração de fatores decrescimento que são potente3s agentes terapêuticos locais, um dos problemasprincipais consiste em os manter em seu sítio de administração a fim de evitarsua circulação sistêmica como é resumido no artigo de Seeherman, Cytokinesand Growth Factors Reviews, 2005, 16, 329-345. No caso da cultura celular,o suprimento de fatores de crescimento é reconhecido por ser benéfico. Noentanto, em razão da baixa estabilidade destas moléculas em solução, grandesquantidades destes agentes onerosos devem ser utilizadas.
Existe, portanto, uma necessidade não atendida decomposições farmacêuticas permitindo:
• estender o tempo de liberação de PA sistêmicos como a insulina ouohGH,
• reter o princípio ativo no sítio de administração por exemplo nocaso onde o PA é um fator de crescimento,
• limitar a quantidade de PA, geralmente fatores de crescimentoempregados na cultura celular,
• favorecer a ação de PA endógenos notadamente no caso dacicatrização.
Apesar de numerosas tentativas de desenvolvimento de novospolímeros para atingir estes objetivos médicos, somente os PLAGA foramaprovados até agora no domínio de "Drug Delivery". Estes polímerosformam, em meio aquoso, sólidos densos que contém o PA. Neste caso, o PApode ser liberado durante várias semanas, o que é um dos objetivosprocurados. Um exemplo de formulação é o Nutropin Depot desenvolvido porAlkermes e Genentech para a liberação prolongada (2 semanas) do hormôniode crescimento humano descrito na patente WO 95/29664.
No entanto, esta abordagem sofre de numerososinconvenientes como:
• um efeito dito "burst" isto é, que uma parte significativa do PA éliberada imediatamente após a injeção.
• uma degradação química do polímero PLAGA que forma os ácidoslácticos e glicólicos no seio do sólido os quais catalisam adegradação do polímero, assim como em alguns casos, a do PA.• o aumento local da aridez é fonte de alimentação. Estes doisfenômenos são descritos no artigo de Anderson Adv. Drug Del Rev.1997, 28, 5-24.
Por todas estas razões, a Nutropin Depot foi recentementeretirada do mercado.
Atrix descreve na patente US 5 990 194, a utilização dePLAGA para a liberação de um peptídeo o leuprolideo sob o nome de Atrigelque é uma formulação à base de solvente orgânico. Além dos problemasligados ao PLAGA mencionados acima, esta tecnologia apresenta os defeitosseguintes:
• a injeção de um solvente orgânico. No caso do Atrigel, estesolvente é classificado dentre os compostos CMR.
• Este sistema se aplica dificilmente às proteínas devido ao efeitodesnaturante de NMP.
Outras formulações visando a liberação controlada de PAfarmacêuticos empregam polímeros reticuláveis, mas apesar dos numerososesforços de pesquisa, nenhum biomaterial implicado nas composiçõesfarmacêuticas permitiu resolver tanto a exigência da injetabilidade como a daretenção no sítio da administração do princípio ativo para controlar sualiberação sistêmica ou local.
A presente invenção refere-se a novos polissacarídeos maisparticularmente dextranos, bifuncionalizados por, pelo menos, um radicalimidazolila Im e pelo menos um grupamento hidrofóbico Hy que permitematender às aplicações visadas acima que não encontraram solução até agora.Dentre os polissacarídeos funcionalizados, conhece-se, partir da patente WO99/09067, pectinas (galacturonanos) cujos ácidos são modificados por aminase, notadamente, uma amina portadora de um núcleo imidazol. Estes polímerosmono-funcionalizados não são anfifílicos.
Outros polissacarídeos monofuncionalizados por grupamentoshidrofóbicos são conhecidos do versado. Os trabalhos de Akiyoski et al (J.Controlled Release, 1998, 54, 313-320) descrevem pululanos modificados porcolesterol para a liberação controlada da insulina.
Dellacherie et al descrevem os derivados de hialuronanomodificados por cadeias alquilas graxas em C12 ou Cl8 na patente FR2799763. Esta equipe também descreveu no patente FR2781677 derivados dealginato modificados pelas cadeias alquilas graxas.
Dentre os dextranos funcionalizados, os carboximetildextranosde Biodex descritos na patente US 6 646 120 são modificados pelabenzilamina que é um grupamento hidrofóbico. Estes polímeros não sãofuncionalizados por um radical imidazolila.
Dellacherie et al igualmente descreveram dextranosfuncionalizados por um hidrófobo (Durand A, et al, Biomacromolecules 2006,7, 958-964) (Durand, Alain et al Colloid Polym. Sei. 2006, 284, 536-545)obtidos por reação das funções hidroxilas do dextrano sobre os epóxidos (éterfenilglicidílico, 1,2-epoxioctano ou 1,2-epoxidodecano). Os polímerosdescritos não são bifuncionalizados e não tem radical imidazolila.
Bauer et al descrevem dextranos funcionalizados por ácidosgraxos, C10 a C14, na patente US 5 750 678. Estes polímeros são igualmentemonofuncionalizados.
Uma revisão recente de polímeros funcionais à base dedextranos (Heinze, Thomas et al, Adv. Polym Sci 2006, 205, 199-291) nãocitou o dextrano bifuncionalizado por um hidrófobo e um radical imidazolila.
Conhece-se também, a partir de W092/20349, composiçõesinsolúveis na água por modificação química de polissacarídeos aniônicos pornucleófilos. Dentre os nucleófilos, figuram a histidina e alguns de seusderivados mas estes polímeros são monofuncionais.
Assim, nenhum polissacarídeo, e mais particularmentenenhum dextrano bifuncionalizado de acordo com a invenção é conhecido daarte anterior.
A invenção refere-se, portanto, a um polissacarídeobifuncionalizado por pelo menos um radical imidazolila Im e pelo menos umgrupamento hidrofóbico Hy, os referidos radical e grupamento sendo, cadaum, idêntico e/ou diferente e, enxertados ou ligados ao polissacarídeo por umou vários braços de ligação R, Ri ou Rh e funções F, Fi ou Fh.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com ainvenção é selecionado dentre o grupo consistindo de hialuronanos, osalginatos, as quitosanas, os galacturonanos, a condroitina-sulfato, osdextranos, os carboximetildextranos ou as carboximetilceluloses.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com ainvenção é selecionado dentre o grupo consistindo de hialuronanos, osalginatos, as quitosanas, os carboximetildextranos.
Em uma forma de realização, o polissacarídeo de acordo com ainvenção é selecionado dentre o grupo consistindo de dextranos, oscarboximetildextranos.
A invenção refere-se portanto a um dextrano e/ou derivado dodextrano, bifuncionalizado por pelo menos um radical imidazolila Ime pelomenos um grupamento hidrofóbico Hy, os referidos radical e grupamentosendo, cada, idêntico e/ou diferente e, enxertados ou ligados ao dextrano e/ouderivado de dextrano por um ou vários braços de ligação R, Ri ou Rh efunções F, Fi ou Fh.
• R representa um braço de ligação constituído por uma ligaçãoquímica ou de uma cadeia compreendendo entre 1 e 18 átomos decarbono, eventualmente ramificada e/ou insaturada compreendendoum ou vários heteroátomos, como O, N e/ou S,
R será denominado Ri quando porta um radical imidazolila e
Rh quando porta um grupamento hidrofóbico, Ri e Rh sendoidênticos ou diferentes,F representa uma função selecionada dentre as funções éster,tioéster, amida, carbonato, carbamato, éter, tioéter ou amina,
F será denominado Fi quando ele porta um radical imidazolilae Fh quando porta um grupamento hidrofóbico, Fi e Fh sendoidênticos ou diferentes.Im representa um radical imidazolila, eventualmente substituídosobre um dos carbonos por um grupamento alquila (alqui) em Cl aC4 de fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
• Hy representa um grupamento hidrofóbico selecionado dentre os grupamentos:
• alquila linear ou ramificada em C8 a C30, eventualmenteinsaturada e/ou contendo um ou vários heteroátomos como O,N ou S.
• alquilarila ou arilalquila linear ou ramificada em C8 a C30,eventualmente insaturada e/ou contendo eventualmente umheteroátomo,
• policíclico em C8 a C30 eventualmente insaturado,o referido dextrano e/ou derivado do dextrano sendo anfifílicoquando está em solução. Em uma forma de realização, ele é anfifilico em pH ácido.
Entende-se por dextrano de acordo com a invenção naseqüência do texto dextrano e os derivados de dextrano.
Os derivados de dextrano são em uma forma de realizaçãoselecionados dentre os derivados carboxilados. Os derivados carboxilados do dextrano são maisparticularmente selecionados dentre os carboximetildextranos e os produtosde reação entre o anidrido succínico e o dextrano.
De acordo com a invenção, o dextrano e/ou derivado dodextrano bifiincionalizado pode responder às fórmulas gerais seguintes:
Dextrano
<formula>formula see original document page 8</formula>
Fórmula I
n está compreendido entre 1 e 3,
i representa a fração molar do radical imidazolila em relação auma unidade monossacarídica compreendida entre 0,1 e 0,9,
h representa a fração molar do grupamento hidrofóbico emrelação a uma unidade monossacarídica compreendida entre 0,01 e 0,5,
<formula>formula see original document page 8</formula>
FormulaII
n está compreendido entre 1 e 3,
i representa a fração molar do radical imidazolila em relação auma unidade monossacarídica compreendida entre 0 e 0,9.
k representa a fração molar do grupamento hidrofóbico emrelação a uma unidade monossacarídica compreendida entre 0,01 e 0,5.
De modo surpreendente, os dextranos bifuncionalizados porpelo menos um radical imidazolila e pelo menos um grupo hidrofóbico deacordo com a invenção formam depósitos endurecidos a pH fisiológicopermitindo, ao mesmo tempo, a retenção do PA no polímero. Assim, osprincípios ativos ficam retidos no sítio de injeção in vivo sem serem nemdegradados nem desnaturados.
Por formação de depósitos, entende-se que o polímero pode ouformar um sólido, ou um hidrogel.
Um hidrogel é um tipo de colóide obtido em meio aquoso, emque um líquido contém um sólido formando uma fina rede que se estende emtodo o sistema. As fases sólidas e líquidas são contínuas.
Dois tipos de dextranos bifuncionalizados respondem a estainvenção, os dextranos catiônicos e os dextranos aniônicos.
Os dextranos catiônicos de acordo com a invenção tem apropriedade de formar uma solução homogênea em um intervalo de pHinferior a 6, e de formar depósitos endurecidos a um pH próximo do pHfisiológico.
Em pH próximo do pH fisiológico, todos ou parte dossegmentos de imidazolilas carregados e portanto hidrofílicos vão setransformar em segmentos neutros, o que acarreta a formação de depósitosendurecidos.
Este efeito de formação de depósitos endurecidos pode sercombinado com um efeito de reticulação física por coordenação dos núcleosimidazolilas do polímero, e eventualmente presentes no princípio ativo, aosmetais de transição polivalentes como o zinco. Esta coordenação só ocorre aum pH superior a 6.
Os dextranos aniônicos de acordo com a invenção tem apropriedade de formar uma solução homogênea a pH neutro e de formardepósitos endurecidos a um pH próximo do pH fisiológico em presença desais de metais de transição.
Quando eles formam uma solução homogêneo, os dextranos deacordo com a invenção são anfifílicos e portanto solubilizados sob forma demicelas e/ou de nanopartícuias.
Em pH próximo do pH fisiológico, a formação de depósitosendurecidos induzida por um efeito de reticulação física se produz porcoordenação dos núcleos imidazolila do polímero e eventualmente presentessobre o princípio ativo, em metais de transição polivalentes como o zinco.
O esquema seguinte representa o modo de ação dos sais demetais em pH fisiológico com as imidazolilas levada pelo polímero ou o PA.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em função das propriedades dos polímeros permitindo obterdepósitos endurecidos em pH fisiológico, as formulações injetáveis serãorealizadas nas zonas de pH em que os referidos polímeros formam umasolução homogênea.
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que o grupo Ri,quando não é uma ligação, é selecionado dentre os grupos seguintes:<formula>formula see original document page 11</formula>
R2 sendo selecionado dentre os radicais alquilacompreendendo de 1 a 18 átomos de carbono.
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que o grupo Ri é umaligação.
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que o grupamentoimidazol- Ri é selecionado dentre os grupamentos obtidos por enxerto de uméster de histidina, de histidinol, de histidinamida ou de histamina.
Estes derivados de imidazol podem ser representados como aseguir:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que Hy seráselecionado no grupo constituído pelos ácidos graxos, os álcoois graxos, asaminas graxas, os derivados de colesterol cujo ácido cólico, os fenóis portantoo alfa-tocoferol.
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que o grupo Rhquando não é uma ligação é selecionado nos grupos:<formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que o grupo Rh é umaligação.
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que o grupo Ri,quando ele não é uma ligação, é selecionado nos grupos
<formula>formula see original document page 12</formula>
R2 sendo selecionado dentre os radicais alquilacompreendendo de 1 a 18 átomos de carbono,e o grupo Rh é uma ligação.
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que o grupamentoimidazol-Ri é selecionado dentre os ésteres de histidina, o histidinol, ahistidinamida ou a histamina.
Em uma forma de realização, o dextrano e/ou derivado dodextrano de acordo com a invenção é caracterizado em que Hy seráselecionado no grupo constituído por ácidos graxos, os álcoois graxos, asaminas graxas, os derivados de colesterol dos quais o ácido cólico, os fenóisdos quais alfa-tocoferol, os aminoácidos hidrofóbicos.
Os aminoácidos hidrofóbicos são selecionados dentre osderivados do triptofano, como o éster etílico do triptofano, os derivados dafenilalanina, os derivados da leucina, os derivados da valina, os derivados daisoleucina.
O dextrano e/ou derivado do dextrano pode ter um grau depolimerização m compreendido entre 10 e 10.000.
Em uma forma de realização, ele tem um grau depolimerização m compreendido entre 10 e 1000.
Em uma outra forma de realização, ele tem um grau depolimerização m compreendido entre 10 e 500.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica compreendendo um dos dextranos e/ou derivados do dextranosde acordo com a invenção como descrito previamente e pelo menos umprincípio ativo.
Entende-se, por princípio ativo, um produto sob forma deentidade química única ou sob forma de uma combinação tendo umaatividade fisiológica. O referido princípio ativo pode ser exógeno, isto é, queé suprida pela composição de acordo com a invenção. Ele pode serigualmente endógeno, por exemplo os fatores de crescimento que serãosecretados em uma ferida durante a primeira fase de cicatrização e quepoderão ser retidos sobre a referida ferida pela composição de acordo com ainvenção.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica compreendendo um dos dextranos e/ou derivados do dextranode acordo com a invenção, como descrito previamente e um sal de metal detransição.
Em uma forma de realização, o metal de transição éselecionado no grupo constituído pelo zinco, o ferro, o cobre e o cobalto.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela se apresenta sob forma de uma solução homogêneaou de uma suspensão em água com pH inferior a 6.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrita previamentecaracterizada em que a solução homogênea e/ou a suspensão a pH inferior a 6é constituída de micelas e/ou nanopartícuias. Entende-se por nanopartícuias osobjetos em suspensão na água cujo diâmetro médio é inferior a 600 nm.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela se apresenta sob forma de uma suspensão demicropartícuias em água a um pH próximo do pH fisiológico. Entende-se pormicropartícuias os objetos cujo diâmetro médio é superior a 600 nm e por pHpróximo do pH fisiológico, um pH compreendido entre 6 e 8.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela é administrável por via intravenosa, intramuscular,intraóssea, sub-cutânea, transdérmica, ocular.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela é administrável por via oral, nasal, vaginal, bucal.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela se apresenta sob forma sólida.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela é obtida por uma formação de depósitos endurecidoscontrolada pelo pH.
Em uma forma de realização, a formação de depósitosendurecidos é realizada a pH superior a 6,5.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela é obtida por secagem e/ou liofilização.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrito previamentecaracterizada em que ela é administrável sob forma de stent, filme ou"revestimento" de biomateriais implantáveis, implante.
A invenção refere-se igualmente a uma composição comodescrito previamente caracterizada em que ela sofre uma reticulação física nosítio da injeção.
A invenção refere-se igualmente a uma composição comodescrito previamente caracterizada em que ela permite a retenção do princípioativo no sítio da injeção.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoobtidas pelas técnicas de galênica clássica conhecidas do versado na técnica eserão preparadas seja industrialmente seja extemporaneamente.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica de acordo com a invenção como descrita previamentecaracterizada em que o princípio ativo é selecionado dentre o grupoconsistindo de proteínas, glicoproteínas, peptídeos e moléculas terapêuticasnão peptídicas.
De acordo com invenção, as proteínas ou glicoproteínas sãoselecionadas dentre os hormônios como a insulina, o hGH, dentre os fatoresde crescimento como os membros da super-família de proteínas morfogênicasde osso (BMP), os fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF), osfatores de crescimento de insulina (IGF), os fatores de crescimento de nervos(NGF), os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF), os fatores decrescimento de fibroblastos (FGF), os fatores de crescimento epidérmico(EGF), as citocinas do tipo interleucinas (IL) ou interferons (IFN).
Dentre as aplicações médicas em terapêutica, pode-se citar:• a liberação local de PA como os fatores de crescimento como osTFG, BMP, PDGF5 NGF, VEGF, IGF, FGF, EGF,
• a liberação sistêmica de PA como proteínas como a insulina, ohormônio de crescimento, EPO, IL, IFN,
• a administração in vivo de células,
• a cultura celular in vitro,
• a cicatrização em que os PA são fatores de crescimento endógenos.
As composições de acordo com a invenção como descritaspreviamente em que o princípio ativo é selecionado dentre o grupoconsistindo de proteínas, glicoproteínas, os peptídeos e moléculas terapêuticasnão peptídicas, compreendem entre 0,005% e 2 % em peso de princípio ativoem relação ao peso total da composição.
Em uma forma de realização, as composições compreendementre 0,01% e 0,5% em peso de proteínas, glicoproteínas, peptídeos emoléculas terapêuticas não peptídicas em relação ao peso total dacomposição.
Entre as aplicações médicas citadas na liberação local defatores de crescimento, particularmente BMP, os tratamentos locais dos ossosfragilizados pela osteoporose são visados. Estes tratamentos consistem emregenerar o ou os mais possíveis de serem quebrados porque submetidos afortes tensões físicas, particularmente quadril, punhos e as vértebras. Estestratamentos são tanto curativos no caso de fraturas, como preventivos nassituações de forte risco.
A invenção refere-se assim à utilização de dextranos e/ouderivados de dextranos e/ou composições de acordo com a invenção para otratamento ou a formulação de medicamentos destinados aos tratamentoslocais dos ossos fragilizados pela osteoporose.
Neste caso particular, a composição compreende entre 0,005%e 2% de BMP em relação ao peso total da composição.Em uma forma de realização, a composição compreende entre0,01% e 0,5% de BMP em relação ao peso total da composição.
Dentre as aplicações médicas citadas na liberação local defatores de crescimento, particularmente NGF e TGF-β, os tratamentos para aregeneração dos tecidos nervosos são visados.
A invenção refere-se também à utilização dos dextranos e/ouderivados de dextranos e/ou composições de acordo com a invenção para otratamento ou a formulação de medicamentos destinados à regeneração dostecidos nervosos.
Neste caso particular, a composição compreende entre 0,005%e 2% de NGF ou de TGF-β em relação ao peso total da composição.
Em uma forma de realização, a composição compreende entre0,01 % e 0,5% de NGF ou de TGF- β em relação ao peso total da composição.
Dentre as aplicações médicas citadas na liberação local defatores de crescimento, particularmente de TGF-β, PDGF ou VEGF, ostratamentos para a regeneração dos tecidos cardio-vasculares são visados.
A invenção refere-se também à utilização de dextranos e/ouderivados de dextranos e/ou composições de acordo com a invenção para otratamento ou a formulação de medicamentos destinados à regeneração dostecidos cardiovasculares.
Neste caso particular, a composição compreende entre 0,005%e 2% de VEGF ou de TGF-β em relação ao peso total da composição.
Em uma forma de realização, a composição compreende entre0,01 % e 0,5% de VEGF ou TGF-β em relação ao peso total da composição.
Dentre as aplicações médicas citadas na liberação local defatores de crescimento, particularmente de PDGF ou FGF, os tratamentos paraa regeneração dos tecidos da pele são visados.
A invenção refere-se também à utilização de dextranos e/ouderivados de dextranos e/ou composições de acordo com a invenção para otratamento ou a formulação de medicamentos destinados à regeneração dostecidos da pele.
Neste caso particular, a composição compreende entre 0,005%e 2% de PDGF ou FGF em relação ao peso total da composição.
Em uma forma de realização, a composição compreende entre0,01 % e 0,5% de PDGF ou FGF em relação ao peso total da composição.
De acordo com a invenção, as proteínas são selecionadas nogrupo constituído pela insulina ou o hormônio de crescimento hGH.
De acordo com a invenção, as moléculas terapêuticas nãopeptídicas são selecionadas dentre o grupo consistindo de anticancerososcomo o Taxol ou a cis-platina.
Neste caso particular, a composição comporta entre 0,005% e2% de insulina ou de hormônio de crescimento hGH em relação a peso totalda composição.
Em uma forma de realização, a composição compreende entre0,01% e 0,5% de insulina ou de hormônio de crescimento hGH em relação aopeso total da composição.
De acordo com a invenção, o princípio ativo é selecionado nogrupo dos peptídeos selecionados dentre o leuprolídeo ou as seqüências curtasdo hormônio da paratiróide (PTH).
As composições farmacêuticas da invenção se apresentam sejasob forma líquida (nanopartículas ou micropartículas em suspensão em águaou nas misturas de solventes), seja sob forma de pó, implante, filme, géis oucremes.
No caso das liberações local e sistêmica, os modos deadministração visados são por via sub-cutânea, intradérmica, intramuscular,oral, nasal, vaginal, ocular, bucal, etc..
As composições farmacêuticas de acordo com a invençãopodem ser empregadas para formar um implante contendo um ou váriosprincípios ativos farmacêuticos para sua liberação controlada durante umlongo período de tempo. Esta aplicação é particularmente vantajosa para otratamento de tumores sólidos com um anticanceroso ou para a regeneraçãocelular.
A invenção refere-se igualmente a uma composiçãofarmacêutica reticulada fisicamente no sítio de injeção compreendendo umprincípio ativo selecionado dentre o grupo consistindo de proteínas,glicoproteínas , os peptídeos e as moléculas terapêuticas não peptídicas.
A invenção refere-se igualmente à utilização de dextranos e/ouderivados de dextranos bifuncionalizados de acordo com a invenção para apreparação de composições farmacêuticas como descritas previamente.
Exemplo 1 - Síntese de um carboximetildextrano modificadopelo éster etílico da histidina e da benzilamina
As funções de ácido de um carboximetildextrano (grau médiode ácido por unidade glicosídica de 1,0) são ativadas em presença de N-metilmorfolina e cloroformato de isobutila em NMP. A benzilamina mais oéster etílico da histidina são enxertados sobre este polímero ativado. Opolímero obtido tem a estrutura seguinte:
<formula>formula see original document page 19</formula>
A taxa de funções de ácido modificadas por- o éster etílico da histidina é de 55%,
- a benzilamina é de 45%
A taxa de ácidos não modificados é nula.
Exemplo 2 - Síntese de um carboximetildextrano modificadopelo éster etílico da histidina e da dodecilamina
As funções de ácido de um carboximetildextrano (grau médiode ácido por unidade glicosídica de 1,0) são ativadas em presença de N-metilmorfolina e cloroformato de isobutila em DMP. O éster etílico dahistidina e a dodecilamina são enxertados sobre este polímero ativado. Opolímero obtido tem a estrutura seguinte.
<formula>formula see original document page 20</formula>
A taxa de funções de ácido modificadas por
- o éster etílico da histidina é de 85%,
- a dodecilamina é de 10%
A taxa de ácidos não modificados é de 5%.
Exemplo 3 - Síntese de um carboximetildextrano modificadopela histidinamida e a benzilamina
As funções de ácido de um carboximetildextrano (grau médiode ácido por unidade glicosídica de 1,0) são ativadas em presença de N-metilmorfolina e cloroformato de isobutila em NMP. A histidinamida e abenzilamina são enxertadas sobre este polímero ativado. O polímero obtidotem a estrutura seguinte.
<formula>formula see original document page 21</formula>
taxa de funções de ácido modificadas por
- a histidinamida é de 65%,
- a benzilamina é de 30%
A taxa de ácidos não modificados é de 5%.
Exemplo 4- Síntese de um carboximetildextrano modificadopelo éster etílico de histidina e o éster etílico de triptofano
As funções de ácido de um carboximetildextrano (grau médiode ácido por unidade glicosídica de 1,0) são ativadas em presença de N-metilmorfolina e cloroformato de isobutila em DMF a 0 0C. O éster etílico dehistidina e o éster etílico de triptofano são enxertados sobre este polímeroativado. O polímero obtido é caracterizado por uma taxa de funções de ácidomodificadas por:
- o éster etílico de histidina de 70%,
- o éster etílico de triptofano de 30%,
A taxa de acidos nao modificados e nula.
Exemplo 5- Síntese de um carboximetildextrano modificadopelo éster etílico de histidina e o éster etílico de triptofano
As funções de ácido de um carboximetildextrano (grau médiode ácido por unidade glicosídica de 0,7) são ativadas em presença de N-metilmorfolina e cloroformato de isobutila em DMF a 0 0C. O éster etílico dehistidina e o éster etílico de triptofano são enxertados sobre este polímeroativado. O polímero obtido é caracterizado por uma taxa de funções de ácidomodificadas por:
- o éster etílico de histidina de 60%,
- o éster etílico de triptofano de 40%
A taxa de ácidos não modificados é nula.
Exemplo 6- Síntese de um carboximetildextrano modificadopelo éster etílico de histidina e a benzilamina
As funções de ácido de um carboximetildextrano (grau médiode ácido por unidade glicosídica de 1,0) são ativadas em presença de N-metilmorfolina e cloroformato de isobutila em DMF a 0°C. O éster etílico dehistidina e a benzilamina são enxertados sobre este polímero ativado. Opolímero obtido tem a estrutura seguinte:
<formula>formula see original document page 22</formula>
1. Agente de copulação
2. HisOEí, BnNH2
A taxa de funções de ácido modificadas por:
- o éster etílico de histidina é de 10%,
- a benzilamina é de 45%
A taxa de ácidos não modificados é de 45%.
Exemplo 7- Síntese de um carboximetildextrano modificadopelo éster etílico de histidina e a benzilamina
As funções de ácido de um carboximetildextrano (grau médiode ácido por unidade glicosídica de 1,0) são ativadas em presença de N-metilmorfolina e cloroformato de isobutila em DMF a 0°C. O éster etílico dehistidina (0,2 equivalente em relação aos ácidos) e a benzilamina (0,45equivalente em relação aos ácidos) são enxertados sobre este polímeroativado. O polímero obtido tem a estrutura seguinte:
<formula>formula see original document page 23</formula>
A taxa de funções de ácido modificadas por:
- o éster etílico de histidina é de 30%,
- a benzilamina é de 45%
A taxa de ácidos não modificados é de 25%.Exemplo 8 Síntese de um carboximetildextrano modificadopela benzilamina
O polímero é preparado de acordo com a patente US 6 646120. A taxa de funções de ácido modificadas pela benzilamina é de 40%.
Exemplo 9 - Estudo de solubilidade dos polímeros em função
do pH
Os polímeros descritos nos exemplos precedentes (1 a 8)foram colocados em solução a pH ácido, pH inferior a 6. A segunda coluna databela descreve o estado das soluções dos polímeros em pH ácido. Emseguida, estas soluções em pH ácido são dispersas em um meio tamponado apH neutro (tampão PB S). A terceira coluna da tabela descreve o estado desoluções com pH neutro.
<table>table see original document page 24</column></row><table>
No caso de polímeros obtidos nos exemplos 1 a 5, em pHneutro, duas fases co-existem, um dos polímeros formado em depósitosendurecidos e uma solução de água límpida. No caso dos polímeros obtidosnos exemplos 6 e 7, só se tem uma fase única, que é uma solução homogêneae mais diluída de polímero. A ausência ou a fraca funcionalização dopolímero pelos núcleos imidazóis não permite a formação de depósitosendurecidos em pH neutro.
Exemplo 10 - Estudo da formação de depósitos endurecidosem presença de ZnC 12
Os polímeros descritos nos exemplos precedentes (1 a 8)foram solubilizados em água, em pH ácido pelos polímeros 1 a 5, em pHneutro para os polímeros 6 a 8. Para os polímeros 1 a 5, o ZnCI2 é adicionadoà solução de polímero em pH ácido. O Número de ZnCI2 é de 1 para 2imidazóis. As soluções com pH ácido dos polímeros 1 a 5 contendo o ZnCI2são dispersas em um meio tamponando em pH neutro (tampão PBS). Assoluções dos polímeros 6 a 8 em pH neutro são dispersas em um meiotamponado em pH neutro (tampão PBS) contendo ZnCI2. A terceira colunada tabela descreve o estado da soluções de polímeros em pH neutro empresença de ZnCI2.
<table>table see original document page 24</column></row><table>A reticulação física por coordenação do zinco pelos imidazóisdos polímeros obtidos nos exemplos 1-5 conduz à uma formação de depósitosendurecidos tanto eficaz como aumentada. Os polímeros 6 e 7 precipitam empresença de íons zinco em pH neutro enquanto que eles não precipitam emausência destes íons. O polímero obtido no exemplo 8 que era solúvelqualquer que fosse o pH não é sensível à presença de sal de metal detransição. A fraca funcionalização do polímero pelos núcleos imidazóispermite a formação de depósitos endurecidos por intermediário do ZnCI2 empH neutro. Ao contrário, a ausência da funcionalização do polímero pelosnúcleos imidazóis não permite a formação de depósitos endurecidos porintermediário do ZnCI2 em pH neutro.
Exemplo 11 - Estudo da distribuição dos sais de metais detransição entre o sólido e a solução
A fim de poder demonstrar que todos os sais de metais sãobem aprisionados na fase de 11 que forma depósitos endurecidos em pHfisiológico, a distribuição do cloreto de zinco (II) foi estudada. A soluçãodeste sal é incolor. Ao polímero obtido no exemplo 1 solubilizado em pHácido é adicionado um meio equivalente de ZnCI2 em relação aos imidazóis.A solução é homogênea e incolor. Além disso, esta solução é dispersa em ummeio tamponado em pH neutro (tampão PBS). O precipitado que se formainstantaneamente é branco e o sobrenadante é límpido e incolor. Este último éanalisado por extrato seco e confirma a ausência de sal de zinco nesta fase.Isto demonstra o aprisionamento quantitativo de sais de metal no sólidoformado pelo polímero em pH neutro. No caso do polímero obtido noexemplo 8, a solução homogênea obtida em pH neutro contém sais de zinco.
Exemplo 12: Estudo do seqüestro de uma proteína no sólidoformado pelo polímero em pH neutro
O seqüestro do citocromo C, proteína vermelha, nas fases depolímero de pH fisiológico, foi estudado. Para isto, uma solução do polímeroobtido no exemplo 1 a pH ácido foi preparada (30 mg/ml) . O citocromo C foisolubilizado a 10 mg/ml. A solução desta proteína é vermelha. A 30 mg dopolímero obtido no exemplo 1 solubilizado em pH ácido são adicionados 2mg da proteína. A solução é homogênea e vermelha. Depois, esta solução édispersa no meio tamponando em pH neutro (tampão PBS). O precipitado quese forma instantaneamente é vermelho enquanto que o sobrenadante é incolore límpido. Isto demonstra o seqüestro quantitativo da proteína no sólidoformado pelo polímero em pH neutro.
Esta experiência foi renovada com sucesso com outrospolímeros. Ao contrário, no caso do polímero obtido no exemplo 8, a soluçãoem pH neutro é vermelha e não contém precipitado.
Exemplo 13 - Estudo do seqüestro de uma proteína no sólidoformado pelo polímero com pH neutro em presença de ZnCI2
O seqüestro do citocromo C nos sólidos em pH fisiológico foiestudado em presença de ZnCI2. Para isto, uma solução do polímero obtidono exemplo 1 em pH ácido foi preparada (30 mg/ml). O citocromo C foisolubilizado a 10 mg/ml. A solução desta proteína é vermelha. O ZnCI2 foisolubilizado a 13,6 mg/ml. A 30 mg do polímero obtido no exemplo 1solubilizado em pH ácido, são adicionados 2 mg da proteína e 6,8 mg deZnCl2. A solução ácida é homogênea e vermelha. Depois, esta solução édispersa em um meio tamponado em pH neutro (tampão PBS). O precipitadoque se forma instantaneamente é vermelho enquanto que o sobrenadante élímpido e incolor. Isto demonstra o seqüestro quantitativo da proteína nosólido formado pelo polímero em pH neutro em presença de ZnCI2.
Esta experiência foi renovada com sucesso com outrospolímeros obtidos nos exemplos 1-7. O sal de metal permite portanto formarum sólido que aprisiona a proteína graças à reticulação física das cadeias depolímeros por coordenação zinco/ imidazol.
Exemplo 14: Estudo de seqüestro de PDGF-BB no sólidoformado por polímero em pH neutro em presença de ZnCI2
O seqüestro do PDGF-BB no sólido em pH fisiológico foiestudado em presença de ZnCI2. Para isto, uma solução do polímero obtidono exemplo 1 foi preparada em pH ácido (20 mg/ml). A 100 μΐ da solução depolímero em pH ácido são adicionados 0,02 mg de PDGF-BB e 6,5 mg deZnCI2. A solução ácida é homogênea e límpida. Além disso, esta solução édispersa em um meio tamponado em pH neutro (10 volumes de tampão PBS30 mM). O precipitado se forma rapidamente. O PDGF-BB contido nosobrenadante é dosado por ELISA após centrifugação do meio heterogêneo. Aconcentração em PDGF-BB no sobrenadante é inferior a 0,2 μg/ml então ela éde 2 μg/ml no controle sem polímero. Ocorre bem um seqüestro quasequantitativo da proteína, superior a 90%, no sólido formado pelo polímero empH neutro em presença de ZnCI2.
Exemplo 15 - Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +
BMP-2
Uma solução no. 1 do polímero obtido no exemplo 1 a umaconcentração de 50 mg/ml é preparada a pH 5. Uma solução no. 2 de BMP-2a uma concentração de 1 mg/ml é preparada a pH 7. A osmolaridade de cadasolução é ajustada a 300 mOsm por adição de Na Cl. Estas soluções sãoconservadas a 4 °C. Uma hora antes da injeção no colo do femur de umpaciente, uma solução no. 3 é preparada pela mistura de 0,9 ml da solução no.1 e 0,1 ml da solução no. 2. A solução obtida é homogênea a um pH próximode 5.
Exemplo 16- Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +ZnCI2 + BMP-2
As soluções nos. 1 e 2, como descritas no exemplo 15, tem suaosmolaridade ajustada por adição de ZnCI2. Depois, a solução final no. 3 épreparada extemporaneamente de modo descrito no exemplo 15.
Exemplo 17 - Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +ΒΜΡ-2
A solução final no. 3 como descrito no exemplo 15, pode serpreparada extemporaneamente a partir do polímero obtido no exemplo 1liofilizado e de BMP-2 liofilizado. A osmolaridade da solução final é ajustadaa 300 mOsm por adição de NaCI. O polímero tem um poder tampão e conduza uma solução cujo pH está próximo de 5. Esta solução final é límpida.
Exemplo 18- Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +ZnCI2 + BMP-2
A solução final no. 3 como descrito no exemplo 15, pode serpreparada extemporaneamente a partir do polímero obtido no exemplo 1liofilizado e de BMP-2 liofilizado. Neste caso, a osmolaridade da soluçãofinal é ajustada a 300 mOsm por adição de ZnCI2. Esta solução final élímpida.
Exemplo 19 - Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +BMP-2
A solução pode ser preparada extemporaneamente pelasolubilização de 0,1 mg de BMP-2 liofilizado em 1 ml de solução de polímeroobtido no exemplo 1 a 45 mg/ml, a pH 5 e ajustado a 300 mOsm por adiçãode NaCI. Esta solução final é límpida.
Exemplo 20 - Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +ZnCI2 + BMP -2
A solução de polímero obtido no exemplo 1 a 45 mg/ml e a pH como descrito no exemplo 7 é ajustada a 300 mOsm por adição de ZnCI2.Extemporaneamente 0,1 mg de BMP-2 liofilizado é dissolvido em 1 ml desolução de polímero. Esta solução final é igualmente límpida.
Exemplo 21 - Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +
PDGF-BB
Trata-se neste caso da preparação de uma formulação depolímero obtido no exemplo 1 e de PDGF-BB. Esta formulação é preparadade acordo com um dos seis métodos descritos nos exemplos 15 a 20. Aformulação contém 45 mg de polímero e 0,1 mg de PDGF-BB para 1 ml desolução. Esta solução é límpida e tem um pH próximo de 5.
Esta formulação é empregada no tratamento de úlceras do pédo paciente diabético.
Exemplo 22 - Formulação de polímero obtido no exemplo 1 +
Trata-se neste caso da preparação de uma formulação depolímero obtido no exemplo 1 e de hGH. Esta formulação é preparada deacordo com um dos seis métodos descritos nos exemplos 15 a 20. Aformulação contém 45 mg de polímero e 5 mg de hGH para 1 ml de solução.Esta solução é límpida e tem um pH próximo de 5.
Esta formulação é injetada uma vez por semana nos pacientes.
Claims (34)
1. Dextrano e/ou derivado do dextrano, bifuncionalizado porpelo menos um radical imidazolila Im e pelo menos um grupamentohidrofóbico Hy, os referidos radical e grupamento sendo, cada, idêntico e/oudiferente e, enxertados ou ligados ao dextrano e/ou derivado de dextrano porum ou vários braços de ligação R, Ri ou Rh e funções F, Fi ou Fh,caracterizado pelo fato de que• R representa um braço de ligação constituído por uma ligaçãoquímica ou de uma cadeia compreendendo entre 1 e 18 átomos decarbono, eventualmente ramificada e/ou insaturada compreendendoum ou vários heteroátomos, como O, N e/ou S,R será denominado Ri quando porta um radical imidazolila eRh quando porta um grupamento hidrofóbico, Ri e Rh sendoidênticos ou diferentes,• F representa uma função selecionada dentre as funções éster,tioéster, amida, carbonato, carbamato, éter, tioéter ou amina,F será denominado Fi quando ele porta um radical imidazolilae Fh quando porta um grupamento hidrofóbico, Fi e Fh sendoidênticos ou diferentes,• Im representa um radical imidazolila, eventualmente substituídosobre um dos carbonos por um grupamento alquila (alqui) em ClaC4 de fórmula<formula>formula see original document page 30</formula>• Hy representa um grupamento hidrofóbico selecionado dentre osgrupamentos:• alquila linear ou ramificada em C8 a C30, eventualmente insaturadae/ou contendo um ou vários heteroátomos como O, N ou S,• alquilarila ou arilalquila linear ou ramificada em C8 a C30,eventualmente insaturada e/ou contendo eventualmente umheteroátomo,• policíclico em C8 a C30 eventualmente insaturado,o referido dextrano e/ou derivado do dextrano sendo anfifílicoquando está em solução.
2. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os derivados de dextrano sãoselecionados dentre os derivados carboxilados.
3. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo com areivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os derivados carboxilados dedextrano são selecionados dentre os carboximetildextranos e os produtos dereação entre o anidrido succínico e o dextrano.
4. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele responde à fórmula geral I<formula>formula see original document page 31</formula>Fórmula Iη está compreendido entre 1 e 3,i representa a fração molar do radical imidazolila em relação auma unidade monossacarídica compreendida entre 0,1 e 0,9,h representa a fração molar do grupamento hidrofóbico emrelação a uma unidade monossacarídica compreendida entre 0,01 e 0,5,
5. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele responde à fórmula geral II<formula>formula see original document page 32</formula>Fórmula IIn está compreendido entre 1 e 3,i representa a fração molar do radical imidazolila em relação auma unidade monossacarídica compreendida entre O e 0,9,k representa a fração molar do grupamento hidrofóbico emrelação a uma unidade monossacarídica compreendida entre 0,01 e 0,5.
6. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ogrupo Ri, quando não é uma ligação, é selecionado dentre os grupos<formula>formula see original document page 32</formula>R2 sendo selecionado dentre os radicais alquilacompreendendo de 1 a 18 átomos de carbono.
7. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ogrupo Ri é uma ligação.
8. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ogrupo Rh quando não é uma ligação é selecionado dentre os grupos<formula>formula see original document page 33</formula>
9. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ogrupo Rh é uma ligação.
10. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ogrupo Ri é selecionado nos grupos<formula>formula see original document page 33</formula>R2 sendo selecionado dentre os radicais alquilacompreendendo de 1 a 18 átomos de carbono,e o grupo Rh é uma ligação.
11. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 6 a 8, caracterizado pelo fato de queo grupamento imidazol-Ri é selecionado dentre os ésteres de histidina,histidinol, histidinamida ou histamina.
12. Dextrano e/ou derivado de dextrano, de acordo comqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de queHy é selecionado no grupo constituído pelos ácidos graxos, os álcoois graxos,as aminas graxas, os derivados do colesterol, dos quais o ácido cólico, osfenóis dos quais alfa-tocoferol, os aminoácidos hidrofóbicos.
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um dos polissacarídeos de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12 e pelo menos um princípio ativo.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender qualquer um dos polissacarídeos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, e um sal de metal de transição.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de que o metal de transição é selecionado dentre ogrupo consistindo de zinco, ferro, cobre e cobalto.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sobforma de uma solução homogênea ou de uma suspensão em água a pHinferior a 6,5.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-16, caracterizada pelo fato de que a solução homogênea e/ou a suspensão éconstituída por micelas e/ou nanopartícuias.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sobforma de uma suspensão de micropartículas em água a pH próximo do pHfisiológico.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 13 a 18, caracterizada pelo fato de que ela é administrávelpor via intravenosa, intramuscular, intraóssea, subcutânea, transdérmica,ocular.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 13 a 18, caracterizada pelo fato de que ela é administrávelpor via oral, nasal, vaginal, bucal.
21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que ela se apresenta sobforma sólida.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-21, caracterizada pelo fato de que ela é obtida por formação de depósitosendurecidos controlada pelo pH em um pH superior a 6.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-21, caracterizada pelo fato de que ela sofre uma reticulação física no sítio dainjeção.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-21, caracterizada pelo fato de que ela permite a retenção do princípio ativo nosítio de injeção.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -21, caracterizada pelo fato de que ela é obtida por secagem e/ou liofilização.
26. Composição farmacêutica de acordo com uma dasreivindicações 21a 23, caracterizada pelo fato de que ela é administrável sobforma de stent, de filme ou de "revestimento" de materiais implantáveis,implante, gel, creme.
27. Composição farmacêutica de acordo com uma dasreivindicações 13 a 24, caracterizada pelo fato de que o princípio ativo éselecionado no grupo constituído pelas proteínas, as glicoproteínas, ospeptídeos e as moléculas terapêuticas não peptídicas.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que as proteínas ou glicoproteínas sãoselecionadas dentre os fatores de crescimento como os membros da super-família de fatores de crescimento transformantes β (TGF-β), como asproteínas morfogênicas de osso (BMP), os fatores de crescimento derivadosde plaquetas (PDGF), os fatores de crescimento de insulina (IGF), os fatoresde crescimento de nervos (NGF), os fatores de crescimento endotelialvascular (VEGF), os fatores de crescimento de fibroblastos (FGF), os fatoresde crescimento epidérmico (EGF), as citocinas do tipo interleucinas (IL) ouinterferons (IFN).
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-27, caracterizada pelo fato de que o princípio ativo é selecionado dentre ogrupo dos peptídeos selecionados dentre o leuprolídeo ou as seqüências curtasdo hormônio paratiróide PTH.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o princípio ativo é selecionado dentre ogrupo de moléculas terapêuticas não peptídicas como os anticancerosos comoo Taxol e a cis-platina.
31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o princípio ativo é selecionado no grupoconstituído por insulina ou o hormônio de crescimento hGH.
32. Método de tratamento ou formulação de medicamentosdestinados à regeneração de tecidos nervosos caracterizado pelo fato de queele compreende o emprego de dextranos e/ou derivados de dextranos deacordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e/ou composições deacordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 31.
33. Método de tratamento ou formulação de medicamentosdestinados à regeneração de tecidos cardiovasculares caracterizado pelo fatode que ele compreende o emprego de dextranos e/ou derivados de dextranosde acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12 e/ou composições deacordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 31.
34. Utilização de dextranos e/ou derivados de dextranos e/oude composições de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31,caracterizada pelo fato de ser para o tratamento ou a formulação demedicamentos destinados à regeneração dos tecidos da pele.
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