DE4433101A1 - Wasserlösliche Dextranfettsäureester und ihre Verwendung als Solubilisatoren - Google Patents

Wasserlösliche Dextranfettsäureester und ihre Verwendung als Solubilisatoren

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Description

Die Erfindung betrifft wasserlösliche Dextranfettsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Solu­ bilisatoren für in Wasser schwer lösliche pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Dextran­ fettsäureester sind makromolekulare Tenside, die überra­ schenderweise im Gegensatz zu den meisten niedermolekularen Tensiden keine hämolysierenden Eigenschaften aufweisen und die deshalb die Formulierung und Herstellung von besser ver­ träglichen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ermöglichen.
Nicht immer sind pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe ausreichend wasserlöslich. Eine nicht ausreichende Wasser­ löslichkeit von Wirkstoffen bedeutet, daß keine homogenen und aspektmäßig einwandfreien Zubereitungen erhalten werden und vielfach auch, daß die angestrebte Wirkung nicht optimal erreicht wird. Solche Wirkstoffe müssen deshalb mit amphi­ philen Hilfsstoffen, z. B. Tensiden, solubilisiert werden. Auf diese Art und Weise werden nicht nur das Aussehen, son­ dern auch die Bioverfügbarkeit und die Wirksamkeit verbes­ sert. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes hängt weiterhin von den Zuständen am Resorptionsort des Patienten ab, wie z. B. dem Füllungsgrad des Magen- und Darmtraktes und der Pe­ ristaltik. Auch bei topisch applizierten transdermalen und kosmetischen Zubereitungen treten bei der Penetration oder Permeation der Wirkstoffe an den betreffenden Haut- oder Schleimhautpartien analoge Probleme auf, die mit der Disper­ sität sowie den Diffusionseigenschaften zusammenhängen. Eine ungenügende Lösung des Wirkstoffs bewirkt außerdem eine un­ gleichmäßige Verteilung und somit eine ungleichmäßige Wir­ kung.
In der WO 92/10211 werden pharmazeutische Zubereitungen be­ schrieben, die schwer lösliche Wirkstoffe enthalten und die zur intravenösen Anwendung bestimmt sind. Zur Solubilisie­ rung des schwer löslichen Wirkstoffs wird ein Polymer ver­ wendet, das aus drei Teilen A, B und C besteht. Die Herstel­ lung des Polymeren erfordert mehrere Schritte, was von Nach­ teil ist.
Zubereitungen aus reinem Dextran, Hydroxyethylstärke oder anderen geeigneten Polymeren werden als Plasmaexpander bei hypovolämischen Zuständen eingesetzt, d. h. ihre pharmakolo­ gische Unbedenklichkeit ist gegeben. Dextran 60 mit einem mittleren rel. Molekulargewicht von 60.000 (variiert zwi­ schen 25.000 und 110.000) und Dextran 40 mit einem mittleren Molekulargewicht von 40.000 (variiert zwischen 15.000 und 70.000) werden als 6%ige bzw. 10%ige Lösungen angewendet. Dextran 40 ist in der Lage, die Mikrozirkulation zu verbes­ sern. Erythrozyten- und Thrombozytenaggregationen werden aufgelöst und die Viskosität des Blutes wird erniedrigt.
Dextran 40 weist eine Halbwertszeit im Blut von etwa 6 Stun­ den, Dextran 60 von mehr als 24 Stunden auf. Die obere Schwelle für die Harnfähigkeit bzw. Nierengängigkeit der Dextrane liegt bei einem rel. Molekulargewicht von etwa 50.000. Dextrane werden also vorwiegend renal eliminiert.
Der im Körper verbleibende Anteil wird langsam von körper­ eigenen Enzymen vollständig zu Wasser und Kohlendioxid abge­ baut. Die Verträglichkeit von Dextranen ist gut.
Ester von Dextranen von verschiedenen Fettsäuren (C₄-C₁₈) sind bereits seit längerem bekannt. Es wurden jedoch bis jetzt vorwiegend nur wasserunlösliche Produkte beschrieben.
Es sind bis jetzt noch keine zufriedenstellenden Systeme be­ kannt, mit denen schwer lösliche Arzneimittel oder schwer lösliche kosmetisch wirkende Mittel in eine für die Anwen­ dung an Mensch oder Tier geeignete Form überführt werden können. So können insbesondere schwer lösliche pharmazeuti­ sche Wirkstoffe nicht oder nur schwer in eine für die paren­ terale oder orale oder dermale bzw. transdermale Anwendung geeignete Form überführt werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Ten­ side zur Verfügung zu stellen, welche die Eigenschaft besit­ zen, in Wasser oder in einem physiologischen Substrat schwer lösliche oder unlösliche kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe zu solubilisieren.
Erfindungsgemäß sollen Oligomer- oder Polymertenside zur Verfügung gestellt werden, die sich durch fehlende in-vivo-Hämolyseaktivität auszeichnen, parenteral, oral und auch to­ pisch verabreicht werden können, keine Nebenwirkungen besit­ zen, insbesondere keine Nebenwirkungen, die durch mögliche Wechselwirkung zwischen Tensiden und Blutkörperchenmembranen oder Tensiden und Membranen im Gastrointestinaltrakt hervor­ gerufen werden. Die Polymertenside sollen noch ausreichend nierengängig sein. Oligomertenside sind aufgrund ihrer ge­ ringen Molekulargewichte nierengängig.
Weiterhin soll ein Verfahren zur Herstellung der Tenside und zu ihrer Verwendung zur Verfügung gestellt werden.
Erfindungsgemäß sollen außerdem pharmazeutische und kosmeti­ sche Präparate zur Verfügung gestellt werden, die in Wasser schwer lösliche Wirkstoffe enthalten und die so formuliert werden können, daß die Wirkstoffe homogen dispergiert und in ausreichendem Umfang zur Absorption und Distribution im Or­ ganismus bereitgestellt werden.
Die Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen oder kosmetischen Wirkstoffen ist aus zwei Gründen wichtig. Einmal aus Gründen der Toxizität von vielen nichtwäßrigen Lösungsmitteln und zweitens aus Umweltgesichtspunkten. Wasser ist aus diesen Gründen das weitaus wichtigste Lösungsmittel für arzneiliche und kosmetische Zubereitungen. Damit eine Resorption statt­ finden kann, müssen Arzneimittel eine ausgewogene Löslich­ keit sowohl in hydrophilen, physiologischen Flüssigkeiten als auch in lipophilen Membranen aufweisen. Erfahrungsgemäß können Arzneistoffe, die zu weniger als 1% in wäßrigem Mi­ lieu löslich sind, Bioverfügbarkeitsprobleme aufwerfen. Des­ halb ist es wichtig, daß schwer lösliche oder unlösliche Wirkstoffe in ihren Applikationsformen molekulardispers oder zumindest kolloiddispers gelöst bzw. solubilisiert vorlie­ gen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen Prä­ parate sollen stabil sein und auch bei langer Lagerung keine schädlichen Abbauprodukte bilden. Insbesondere sollen phar­ mazeutische Präparate, die für die orale und parenterale An­ wendung geeignet sind, zur Verfügung gestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind wasserlösliche, hämolytisch nicht aktiver Dextranfettsäureester mit amphiphilen Eigen­ schaften aus einem Dextran mit einem durchschnittlichen Mo­ lekulargewicht von 5000 bis 100.000 und einer C₁₀-C₁₄-Fett­ säure, vorzugsweise einer C₁₂-Fettsäure, wobei der durch­ schnittliche Substitutionsgrad zwischen 0,005 und 0,15 liegt und in Abhängigkeit von dem durchschnittlichen Molekularge­ wicht des Dextranfettsäureesters und der Kettenlänge der verwendeten Fettsäure so eingestellt wird, daß der Dextran­ fettsäureester bei Raumtemperatur in Wasser löslich ist.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des wasserlöslichen Dextranfettsäureesters nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • (a) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku­ largewicht von 5000 bis 100.000 in einem Lösungsmittelge­ misch aus Formamid und N-Methylpyrrolidon gelöst wird, ein C₁₀-C₁₄-Fettsäurehalogenid in solcher Menge zugetropft wird, daß das Endprodukt einen durchschnittlichen Substitutions­ grad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, die nichtumgesetzte Fettsäure mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, in dem sich das Produkt nicht löst, ausgewaschen wird und der Dextranfettsäureester anschließend durch wäßrige Extrak­ tion gewonnen wird, oder
  • (b) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku­ largewicht von 5000 bis 100.000 in Dimethylsulfoxid gelöst wird, zu der Lösung ein C₁₀-C₁₄-Fettsäurehalogenid in sol­ cher Menge zugetropft wird, daß der Dextranfettsäureester einen Veresterungsgrad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, und der erhaltene Dextranfettsäureester in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Die Erfindung betrifft außerdem ein pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, das einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe in solubilisierter Form und ein Tensid als Solubilisator enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dieses Tensid (Solubilisator) ein wasserlöslicher Dextranfettsäureester wie oben beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester besitzen die überraschende Eigenschaft, daß sie schwer wasserlösliche pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe solubilisieren. Überraschenderweise wurde gefunden, daß mit Hilfe der erfin­ dungsgemäßen Dextranfettsäureester die oben genannten Anfor­ derungen erfüllt werden können. Die erfindungsgemäßen Dex­ tranfettsäureester und somit die daraus hergestellten phar­ mazeutischen und kosmetischen Präparate zeigen überraschen­ derweise keine Hämolyse, im Gegensatz zu den meisten in der Vergangenheit verwendeten Tensiden. Dies hat den Vorteil, daß die erfindungsgemäßen Präparate weniger durch Hämolyse ausgelöste Nebenwirkungen als die bekannten Produkte besit­ zen.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen wasserlöslischen Dex­ tranfettsäureesters werden oligomere oder polymere Dextrane mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 5000 und 100.000, vorzugsweise zwischen 8.000 und 70.000, am mei­ sten bevorzugt zwischen 10.000 und 40.000, verwendet. Es ist besonders bevorzugt, ein Dextran mit einem relativen Moleku­ largewicht zwischen 10.000 und 40.000 zu verwenden, da sol­ che Dextrane bereits Molekülgrößen haben, die sicher noch keine Hämolyse verursachen, jedoch auch noch nicht zu groß sind, um die Niere unabgebaut zu passieren. Bei den verwen­ deten Dextranen handelt es sich um Polymere, die niemals eine genau definierte Substanz enthalten. Es sind in der Re­ gel statistische Gemische einer Hauptverbindung mit stati­ stisch um ein durchschnittliches Molekulargewicht streuenden Werten. Solche Dextrane sind im Handel erhältlich. Diese Dextrane werden mit einer C₁₀-C₁₄-Fettsäure, vorzugsweise einer C₁₂-Fettsäure, verestert. Beispiele für die genannten Fettsäuren sind n-Decansäure (Caprinsäure), n-Dodecansäure (Laurinsäure) und Myristinsäure, wobei die Laurinsäure be­ vorzugt ist.
Die Synthese des Dextranfettsäureesters erfolgt durch poly­ meranaloge Reaktion. Dabei wird eine C₁₀-C₁₄-Fettsäure, bei­ spielsweise Laurinsäure, an Dextran mit dem ausgewählten Mo­ lekulargewicht angepfropft.
Bei der Herstellung des Dextranfettsäureesters spielt das Lösungsmittel eine wesentliche Rolle. Nur wenige Lösungsmit­ tel, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder Formamid, sind in der Lage, beide Reaktionsteilnehmer zu lösen und so eine Reak­ tion im homogenen Medium zu ermöglichen. Die Synthese von Dextranfettsäureestern in heterogenem Medium ist möglich, führt aber im allgemeinen zu wenig wasserlöslichen Produk­ ten, da die Reaktion in heterogenem Medium schwer steuerbar ist. Um eine gleichmäßige Veresterung über alle vorhandenen Dextranmoleküle zu erreichen, wird die Reaktion bevorzugt in einem Gemisch aus Formamid und N-Methylpyrrolidon, bei­ spielsweise 1 : 8 V/V, durchgeführt. Man kann jedoch auch Formamid oder N-Methylpyrrolidon alleine verwenden. Sowohl in Formamid als auch in der Mischung Formamid/N-Methylpyrro­ lidon sind die Edukte löslich, so daß eine statistische Ver­ teilung der Substituenten über alle Dextranmoleküle erfolgt.
Beispielsweise wird das Dextran, vorzugsweise Dextran 20, in Formamid gelöst, N-Methylpyrrolidon wird zugegeben, und dann wird das Fettsäurechlorid zugetropft. Das Zutropfen erfolgt so, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 40°C steigt. Dies kann entweder dadurch erreicht werden, daß die Zutropfgeschwindigkeit reguliert wird, oder indem von außen gekühlt wird. Man arbeitet wasserfrei. Das hierbei entstandene Produkt wird gereinigt, indem durch Waschen mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol, z. B. Isopropanol, die nicht umgesetzte Fettsäure entfernt wird. Im nächsten Reini­ gungsschritt werden durch eine wäßrige Extraktion die nicht wasserlöslichen Reaktionskomponenten abfiltriert. Ferner kann das Endprodukt zur Entfernung von Resten der eingesetz­ ten schwer abdestillierbaren Lösungsmittel dialysiert, schließlich steril filtriert und gefriergetrocknet werden.
Damit die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester wasserlös­ lich sind, muß der Substitutionsgrad in Abhängigkeit von dem Molekulargewicht des als Ausgangsmaterial eingesetzten Dex­ trans und der Kettenlänge der eingesetzten Fettsäure ausge­ wählt werden. Je höher das Molekulargewicht ist, um so nie­ driger muß der Substitutionsgrad sein, damit das erhaltene Produkt wasserlöslich ist. Bei niedrigen Molekulargewichten liegt der Substitutionsgrad im oberen Bereich, und bei höhe­ ren Molekulargewichten im unteren Bereich.
Der Substitutionsgrad der erfindungsgemäßen Dextranfettsäu­ reester liegt im Bereich zwischen 0,005 und 0,1, vorzugswei­ se im Bereich zwischen 0,01 und 0,1. Wie oben im Zusammen­ hang mit dem Molekulargewicht ausgeführt, ist auch der Sub­ stitutionsgrad ein statistischer Wert.
Die Bestimmung des Substitutionsgrads der Dextranfettsäure­ ester erfolgt auf übliche Weise. Die Dextranfettsäureester werden alkalisch hydrolysiert, anschließend erfolgt durch Methylierung in Methanol in Gegenwart von einem Bortrifluo­ rid-Methanol-Komplex als Katalysator die Überführung der freigesetzten Fettsäure in den Fettsäuremethylester. Die Konzentration des Fettsäuremethylesters wird gaschromatogra­ phisch quantitativ bestimmt. Nach Auswertung der Peakflächen ergibt sich der Substitutionsgrad DS aus folgender Formel I
wobei die Gleichungsparameter folgende Bedeutung haben:
MolFS = mol Fettsäuresubstituent
MassePO = Einwaage an Polymer
MGFS = Molekulargewicht des Fettsäuresubstituenten
MGH = Molekulargewicht eines Wasserstoffatoms.
Das erfindungsgeinäße pharmazeutische Präparat enthält einen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff, dessen Lös­ lichkeit in destilliertem Wasser schlechter als 1 : 100 ist.
Die Wirkstoffkonzentration in dem erfindungsgemäßen Präparat kann stark variieren und hängt von der erforderlichen thera­ peutischen Dosis ab, in der der Wirkstoff verabreicht wird. Sie kann durch den Fachmann leicht durch entsprechende Rou­ tineversuche festgestellt werden. Problematisch wird die Entwicklung der Formulierung einer Arzneizubereitung, wenn die Löslichkeit des betreffenden Wirkstoffs niedriger ist als die erforderliche therapeutische Dosis. So ein Wirkstoff muß dann mit Hilfe bzw. durch den Zusatz eines Tensids solu­ bilisiert werden. Dieses Tensid muß geeignete Solubilisie­ rungseigenschaften bzw. eine bestimmte Solubilisierungskapa­ zität für den Wirkstoff haben. Überraschenderweise zeigt es sich, daß die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester eine Solubilisierungswirkung für in Wasser schwer lösliche Wirk­ stoffe besitzen.
Besonders geeignete wasserunlösliche pharmazeutische und/oder kosmetische Wirkstoffe zu diesem Zweck sind
  • - Diazepam und andere Benzodiazepine,
  • - Nifedipin und andere Dihydropyridine,
  • - Ciprofloxacin und andere Chinolone,
  • - Ciclosporin und Derivate,
  • - fettlösliche Vitamine,
  • - Fettsäuren und deren Derivate,
  • - Antimycotica, z. B. Nystatin, Griseofulvin, Clotrimazol, Ketokonazol und andere Imadazol-Antimycotica,
  • - Sonnenschutzstoffe bzw. Lichtfilter, z. B. UV-A- und UV- B-Filter mit Affinitäten zur Hornschicht der Haut, wie p-Methoxyzimtsäureethylhexylester, Octyl-p-zimtsäure­ ester, Homomenthylsalicylat, 2-Hydroxy-4-methoxybenzo­ phenon, 4-Dimethylaminobenzoesäure-2-ethylhexylester und ähnliche Derivate, marktbekannt als Eusolex®-, Uvinol®-, Novantisol®-, Padimate®-, Escalol®-, Neo- Heliopan®- und Parsol®-Typen.
Das erfindungsgemäße Präparat kann in einer für die orale, parenterale, topische, rectale oder intravaginale Verabrei­ chung für Menschen und Tiere geeigneten Form vorliegen. Bei­ spielsweise kann das Präparat in Hart- oder Weichgelatine­ kapseln abgefüllt werden und oral verabreicht werden. Das Präparat kann auch in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls kann es mit pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln verdünnt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Lö­ sungs- und/oder Verdünnungsmittel sind Wasser, Alkohole und Polyethylenglykole.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische oder kosmetische Präpa­ rat kann zusätzliche pharmazeutisch oder kosmetisch annehm­ bare Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisatoren und Konser­ vierungsmittel besonders aufgeführt.
Mit Hilfe der Modellsubstanz Diazepam wird die Solubilisa­ tionskapazität der Tenside bestimmt und mit den Literaturda­ ten anderer Tenside verglichen. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs bestimmen den Ort der Solubili­ sation innerhalb einer Mizelle. Diazepam wird im Bereich der lipophilen Seitenketten solubilisiert.
Die geeigneten Solubilisierungseigenschaften bzw. die Solu­ bilisationskapazität sind durch die Bestimmung der Sätti­ gungskonzentration eines Stoffes (Solubilisat) in unter­ schiedlich konzentrierten Tensidlösungen festzustellen. Zur Auswertung trägt man die Sättigungskonzentration des Solubi­ lisats gegen die Konzentration des Tensids auf. Die Solubi­ lisationsuntersuchungen werden hauptsächlich mit der "Schüt­ telmethode" durchgeführt, da hierbei die Sättigungslöslich­ keiten schneller erreicht werden.
Die Solubilisationskapazität k hat die Einheit Mol Solubili­ sat pro Mol Tensid oder mg Solubilisat pro mg Tensid.
Für Solubilisationsuntersuchungen wird hauptsächlich die "Schüttelmethode" benützt, da hier die Sättigungslöslichkei­ ten schneller erreicht werden.
Zur Bestimmung der Sättigungslöslichkeit nach der "Schüttel­ methode" wird überschüssiges Diazepam zu unterschiedlich konzentrierten Tensidlösungen gegeben. Diese Suspensionen werden ca. 200 h im temperierten Schüttelwasserbad bei 25°C geschüttelt. Bevor die Sättigungslöslichkeiten durch UV-Mes­ sungen bestimmt werden, wird überschüssiges Diazepam abfil­ triert.
In Fig. 1 ist die Lösungsvermittlung (Solubilisation) von Diazepam durch Lauroyldextrane dargestellt. Aus der Steigung der dargestellten Geraden wird die jeweilige Solubilisa­ tionskapazität ermittelt. Die Bereiche der geradlinigen Kur­ venverläufe liegen bei den für unsere Zwecke wichtigen hy­ drophilen Tensiden bei niedrigen Tensidkonzentrationen bis zu etwa 5%. In diesen relativ nieder konzentrierten Tensid­ lösungen sind, verglichen mit tensidfreiem Wasser, wesent­ lich höhere Konzentrationen von Wirkstoff löslich, so daß die Solubilisationseffekte deutlich erkennbar werden. Die Tabelle 1 zeigt einige Solubilisationskapazitäten im Ver­ gleich. Die neuen oligomeren Tenside OT 10,5 und 15,4 sind hinsichtlich Solubilisierungskapazität mit derjenigen des handelsüblichen niedermolekularen Polyethylenglycol-660-monohydroxystearats (Solutol HS 15) vergleichbar. Die Solu­ bilisationskapazität des Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Co­ polymers (Pluronic F68) ist dagegen rund zehnmal schwächer.
Tabelle 1
OT 10,5 bedeutet Oligomertensid (Dextranfettsäure­ ester), bei dem der durchschnittliche Substitutionsgrad so hoch ist, daß statistisch 1 Fettsäure auf 10,5 Glu­ koseeinheiten kommt. Die Tabelle 1 zeigt, daß die Solu­ bilisationskapazitäten der neuen Oligomertenside mit denen der besten niedermolekularen Tenside vergleichbar sind. Sie sind aber weniger hämolytisch.
Hämolyseuntersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester geringere hämolytische Aktivität be­ sitzen als niedermolekulare Tenside. Dies ist für die prak­ tische Verwendung von großer Bedeutung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von Lauroyldextran (DS 0,1)
In einer Apparatur, bestehend aus Rundkolben, Magnetrührer und einem Wasserbad, werden 6,0 g Dextran 250.000, biotech­ nologisch mit Leuconostoc ssp. gewonnen und getrocknet, in 100 ml getrocknetem Formamid gelöst. Nach der Zugabe von 80 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidon wird die Lösung auf 45°C erhitzt, und unter Rühren werden nach und nach 8,0 g Laurinsäurechlorid zugetropft. Die Lösung wird 48 Stunden bei 45°C weitergerührt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden zur Zersetzung überschüssigen Säurechlorids 5 ml Wasser zugegeben. Das Lö­ sungsmittelgemisch wird im Vakuum eingeengt. Nach dem Abde­ kantieren der entstandenen Laurinsäure wird das feste Roh­ produkt in Isopropanol fein dispergiert und 12 h gerührt. Der Dextranlaurinfettsäureester (DS 0,1) ist in Isopropanol nicht löslich. Es wird deshalb zur Entfernung vorhandener Laurinsäure noch dreimal mit Isopropanol gewaschen. Der ent­ standene Ester wird in Wasser gelöst und zur Reinigung von niedermolekularen Estern drei Tage lang dialysiert. Nach Sterilfiltration wird das Produkt gefriergetrocknet und über Phosphorpentoxid gelagert.
Das Produkt ist eine weiße Festsubstanz mit watteähnlichem Aussehen. Die wäßrigen Lösungen sind stark schäumend.
Beispiel 2 Herstellung von Dodecanoyldextran
4,0 g Dextran mit einem relativen Molekulargewicht von 146.000 werden in 80,0 g Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 9,0 g Dodecansäurechlorid wird weiter gerührt.
Zur Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids werden 10 ml Wasser zugegeben, und das Lösungsmittelgemisch wird im Va­ kuum eingeengt. Nach dem Abdekantieren der entstandenen Do­ decansäure wird das feste Rohprodukt in Isopropanol fein dispergiert und 12 h gerührt. Der abzentrifugierte Dextran­ dodecansäureester wird noch dreimal mit Isopropanol gewa­ schen. Dieses Produkt wird als 1%ige wäßrige Lösung fil­ triert und dialysiert. Nach der Sterilfiltration wird das Produkt gefriergetrocknet und über Phosphorpentoxid aufbe­ wahrt.
Der Substitutionsgrad DS liegt zwischen 0,2 und 0,3. Das Produkt ist eine weiße Festsubstanz mit watteähnlichem Aus­ sehen. Die wäßrigen Lösungen schäumen.
Beispiel 3 Herstellung von Myristoyldextran
3,0 g Dextran mit einem relativen Molekulargewicht von 60.000 werden in 60,0 g getrocknetem Formamid gelöst. Nach der Zugabe vom 7,0 g Myristinsäurechlorid wird weiter ge­ rührt.
Zur Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids werden 10 ml Wasser zugegeben und das Lösungsmittelgemisch im Vakuum ein­ geengt. Nach dem Abdekantieren der entstandenen Myristinsäu­ re wird das feste Rohprodukt in Isopropanol fein dispergiert und 12 h gerührt. Der abgetrennte Dextranfettsäureester wird noch dreimal mit Isopropanol gewaschen. Dieses Produkt wird filtriert, dialysiert und gefriergetrocknet.
Der Substitutionsgrad DS liegt bei 0,1 bis 0,2. Das Produkt ist eine Festsubstanz mit watteähnlichem Aussehen.
Beispiel 4 Herstellung von Palmitoyldextran
2,0 g Dextran mit einem relativen Molekulargewicht von 100.000 werden in 120 ml N-Methylpyrrolidon dispergiert. Nach der Zugabe von 6,0 g Palmitinsäurechlorid wird weiter gerührt. Zur Zersetzung überschüssigen Säurechlorids werden 15 ml Wasser zugegeben. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach dem Abdekantieren der entstehenden Palmitinsäure wird das feste Rohprodukt in Isopropanol fein dispergiert und gerührt. Der abgetrennte Dextranfettsäure­ ester wird noch dreimal mit Isopropanol gewaschen. Dieses Produkt wird dialysiert und gefriergetrocknet.
Der Substitutionsgrad DS liegt zwischen 0,3 und 0,4. Das Produkt ist eine Festsubstanz mit watteähnlichem Aussehen. Sie ist schwer löslich und deshalb als Einbettungsmaterial geeignet.
Rezepturbeispiele für pharmazeutische und kosmetische Präparate Rezepturbeispiel 1 Diazepam-Ampullen
Zu einer Mischung aus 1858,0 mg Aqua pro inject., 2,0 mg Na­ triumdisulfit und 30 mg Benzylalkohol als Konservierungsmit­ tel werden 100,0 mg Lauroyldextran (DS 0,1), hergestellt ge­ mäß Beispiel 1, und 10,0 mg Diazepam zugegeben, und dann wird vorsichtig gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird in an sich bekannter Weise in eine 2-ml-Ampulle abgefüllt.
Rezepturbeispiel 2 Wäßrige Vitamin-A-Augentropfen
Zu einer Mischung aus 929,0 mg Aqua pro inject., 1,0 mg EDTA-Dinatriumsalz und 20 mg Chlorbutanol als Konservie­ rungsmittel werden 50,0 mg Dodecanoyldextran (DS 0,1), her­ gestellt gemäß Beispiel 2, und 1000 I.E. Retinolpalmitat (Vitamin A) zugegeben. Es wird vorsichtig gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird in an sich bekann­ ter Weise in eine Ophtiole (1 ml) oder in eine Augentropf­ flasche abgefüllt.
Rezepturbeispiel 3 Sonnenschutzmittel
Zu einer Mischung aus 62,5 g Aqua purificata und 10,0 g Gly­ cerol werden 25,0 g Lauroyldextran (DS 0,1), hergestellt ge­ mäß Beispiel 1, und 2,5 g des Sonnenschutzstoffes Eusolex zugegeben. Es wird vorsichtig gerührt, bis eine Lösung ent­ steht. Diese Lösung wird nach an sich bekannten Verfahren in Kunststoffflaschen (100 ml) abgefüllt.

Claims (11)

1. Wasserlöslicher, hämolytisch nicht aktiver Dextranfett­ säureester mit amphiphilen Eigenschaften aus einem Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5000 bis 100.000 und einer C₁₀-C₁₄-Fettsäure, vorzugsweise einer C₁₂-Fettsäure, wobei der durchschnittliche Substitutionsgrad zwischen 0,005 und 0,15 liegt und in Abhängigkeit von dem durchschnittlichen Molekulargewicht des Dextranfettsäure­ esters und der Kettenlänge der verwendeten Fettsäure so ein­ gestellt wird, daß der Dextranfettsäureester bei Raumtempe­ ratur in Wasser löslich ist.
2. Wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das durch­ schnittliche Molekulargewicht des Dextrans 10.000 bis 40.000 beträgt.
3. Wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester eine C₁₂-Fettsäure ist.
4. Wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Veresterungsgrad zwischen 0,005 und 0,15 liegt.
5. Verfahren zur Herstellung des wasserlöslichen Dextran­ fettsäureesters nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
  • (a) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku­ largewicht von 5000 bis 100.000 in einem Lösungsmittelge­ misch aus Formamid und N-Methylpyrrolidon gelöst wird, ein C₁₀-C₁₄-Fettsäurehalogenid in solcher Menge zugetropft wird, daß das Endprodukt einen durchschnittlichen Substitutions­ grad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, die nichtumgesetzte Fettsäure mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, in dem sich das Produkt nicht löst, ausgewaschen wird und der Dextranfettsäureester anschließend durch wäßrige Extrak­ tion gewonnen wird, oder
  • (b) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku­ largewicht von 5000 bis 100.000 in Dimethylsulfoxid gelöst wird, zu der Lösung ein C₁₀-C₁₄-Fettsäurehalogenid in sol­ cher Menge zugetropft wird, daß der Dextranfettsäureester einen Veresterungsgrad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, und der erhaltene Dextranfettsäureester in an sich bekannter Weise isoliert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Endreinigung des Dextranfettsäu­ reesters durch Dialysieren zur Entfernung der eingesetzten hochsiedenden Lösungsmittelreste, Sterilfiltrieren und Ge­ friertrocknen erfolgt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das C₁₀-C₁₄-Fettsäurehaloge­ nid in solcher Geschwindigkeit zugegeben wird, daß die Tem­ peratur des Reaktionsgemisches nicht über 40°C steigt, oder daß das Reaktionsgemisch gekühlt wird.
8. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, das einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe in solubilisierter Form und ein Ten­ sid als Solubilisator enthält, dadurch gekenn­ zeichnet, daß dieses Tensid (Solubilisator) ein wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach einem der Ansprü­ che 1 bis 4 ist.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als pharmazeutischen Wirkstoff Diazepam oder andere Benzodiazepine, Nifedipin oder andere Dihydropyridine, Ciprofloxacin oder andere Chi­ nolone, Ciclosporin oder seine Derivate enthält.
10. Kosmetisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es als kosmetischen Wirkstoff ein fettlösliches Vitamin, eine Fettsäure oder ein Fettsäu­ rederivat, ein Antimycoticum, eine Lichtschutzsubstanz oder Gemische dieser Substanzen enthält.
11. Verwendung der wasserlöslichen Dextranfettsäureester nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines phar­ mazeutischen oder kosmetischen Präparats, das einen in Was­ ser schwer löslichen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff in solubilisierter Form enthält.
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