WO1996008517A1 - Wasserlösliche dextranfettsäureester und ihre verwendung als solubilisatoren - Google Patents

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WO1996008517A1
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Definitions

  • the invention relates to water-soluble dextran fatty acid esters, processes for their preparation and their use as solubilizers for pharmaceutical or cosmetic active ingredients which are sparingly soluble in water.
  • the dextran fatty acid esters according to the invention are macromolecular surfactants which, surprisingly, in contrast to most low molecular weight surfactants, have no hemolyzing properties and which therefore enable the formulation and production of better tolerated pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • compositions are not always sufficiently water-soluble. Insufficient water solubility of active ingredients means that no homogeneous and aspect-perfect preparations are obtained, and in many cases also that the desired effect is not optimally achieved. Such active substances must therefore be solubilized with amphiphilic auxiliaries, eg tensides. In this way, not only the appearance but also the bioavailability and the effectiveness are improved. The bioavailability of the active ingredient also depends on the conditions at the patient's absorption site, such as eg the degree of filling of the gastrointestinal tract and the peristalsis.
  • WO 92/10211 describes pharmaceutical preparations which contain poorly soluble active ingredients and which are intended for intravenous use.
  • a polymer consisting of three parts A, B and C is used to solubilize the poorly soluble active ingredient.
  • the preparation of the polymer requires several steps, which is disadvantageous.
  • Preparations of pure dextran, hydroxyethyl starch or other suitable polymers are used as plasma expanders in hypovolemic conditions, i.e. their pharmacological harmlessness is given.
  • Dextran 60 with a medium rel. Molecular weight of 60,000 (varies between 25,000 and 110,000) and dextran 40 with an average molecular weight of 40,000 (varies between 15,000 and 70,000) are used as 6% or 10% solutions.
  • Dextran 40 is able to improve the microcirculation. Erythrocyte and platelet aggregations are dissolved and the viscosity of the blood is reduced.
  • Dextran 40 has a half-life in the blood of about 6 hours, dextran 60 of more than 24 hours.
  • the upper threshold for the urinary ability or renal ability of the dextrans is a rel.
  • Dextrans are mainly eliminated by the kidneys. The portion remaining in the body is slowly completely broken down into water and carbon dioxide by the body's own enzymes. The tolerance of dextrans is good.
  • Esters of dextrans of various fatty acids have been known for a long time. So far, however, only water-insoluble products have been described.
  • poorly soluble medicinal products or poorly soluble cosmetic agents can be converted into a form suitable for use on humans or animals.
  • poorly soluble pharmaceutical active ingredients cannot or only with difficulty can be converted into a form suitable for parenteral or oral or dermal or transdermal use.
  • the object of the present invention is to provide surfactants which have the property of solubilizing cosmetic and pharmaceutical active ingredients which are sparingly soluble or insoluble in water or in a physiological substrate.
  • oligomer or polymer surfactants are to be made available which are characterized by a lack of in vivo hemolysis activity, can be administered parenterally, orally and also topically, have no side effects, in particular no side effects caused by possible interaction between surfactants and blood cell membranes or surfactants and membranes in the gastrointestinal tract.
  • the polymeric surfactants should still be able to enter the kidneys sufficiently. Owing to their low molecular weights, oligomer surfactants are suitable for kidneys. Furthermore, a process for the preparation of the surfactants and for their use is to be made available.
  • pharmaceutical and cosmetic preparations are also to be made available which contain active ingredients which are sparingly soluble in water and which can be formulated in such a way that the active ingredients are homogeneously dispersed and are provided in a sufficient amount for absorption and distribution in the organism.
  • the water solubility of drugs or cosmetic ingredients is important for two reasons. Firstly because of the toxicity of many non-aqueous solvents and secondly because of environmental considerations. For these reasons, water is by far the most important solvent for medicinal and cosmetic preparations. In order for absorption to take place, pharmaceuticals must have a balanced solubility both in hydrophilic, physiological liquids and in lipophilic membranes.
  • drugs that are less than 1% soluble in aqueous medium can pose bioavailability problems. It is therefore important that poorly soluble or insoluble active substances in their application forms are molecularly dispersed or at least colloidally dispersed in solution or solubilization.
  • the pharmaceutical and cosmetic preparations according to the invention should be stable and should not form any harmful degradation products even when stored for a long time.
  • pharmaceutical preparations which are suitable for oral and parenteral use are to be made available.
  • the invention relates to water-soluble, hemolytically inactive dextran fatty acid esters with amphiphilic properties from a dextran with an average mo molecular weight from 5000 to 100,000 and a C ⁇ o -C 4 fatty acid, preferably a C12 fatty acid, the average degree of substitution being between 0.005 and 0.15 and depending on the average molecular weight of the dextran fatty acid ester and the chain length the fatty acid used is adjusted so that the dextran fatty acid ester is soluble in water at room temperature.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the water-soluble dextran fatty acid ester according to one of claims 1 to 4, which is characterized in that
  • the invention also relates to a pharmaceutical or cosmetic preparation which contains one or more pharmaceutical or cosmetic active ingredients which are sparingly soluble in water in solubilized form and a surfactant as a solubilizer, which is characterized in that this surfactant (Solubilizer) a water-soluble dextran fatty acid ester as described above.
  • the dextran fatty acid esters according to the invention have the surprising property that they solubilize poorly water-soluble pharmaceutical and cosmetic active ingredients. Surprisingly, it has been found that the above-mentioned requirements can be met with the aid of the dextran fatty acid esters according to the invention. Surprisingly, the dextran fatty acid esters according to the invention and thus the pharmaceutical and cosmetic preparations produced therefrom show no hemolysis, in contrast to most surfactants used in the past. This has the advantage that the preparations according to the invention have fewer side effects triggered by hemolysis than the known products.
  • oligomeric or polymeric dextrans with an average molecular weight between 5000 and 100,000, preferably between 8,000 and 70,000, most preferably between 10,000 and 40,000, are used. It is particularly preferred to use a dextran with a relative molecular weight between 10,000 and 40,000, since such dextrans already have molecular sizes which certainly do not yet cause hemolysis, but are also not yet too large to pass the kidney undegraded .
  • the dextrans used are polymers which never contain a precisely defined substance. As a rule, they are statistical mixtures of a main compound with values which vary statistically around an average molecular weight. Such dextrans are commercially available.
  • dextrans are esterified with a C 1 -C 4 fatty acid, preferably a C 2 fatty acid.
  • fatty acids n-decanoic acid (capric acid), n-dodecanoic acid (Lauric acid) and myristic acid, with lauric acid being preferred.
  • the dextran fatty acid ester is synthesized by a polymer-analogous reaction.
  • a C ⁇ C ⁇ _ 0 is 4 fatty acid, spielmik lauric acid, of dextran with the selected Mo ⁇ lekularthe grafted.
  • the solvent plays an essential role in the production of the dextran fatty acid ester. Only a few solvents, e.g. Dimethyl sulfoxide or formamide are able to dissolve both reactants and thus enable a reaction in a homogeneous medium.
  • the synthesis of dextran fatty acid esters in a heterogeneous medium is possible, but generally leads to poorly water-soluble products, since the reaction is difficult to control in a heterogeneous medium.
  • the reaction is preferably carried out in a mixture of formamide and N-methylpyrrolidone, for example 1: 8 V / V.
  • formamide or N-methylpyrrolidone can also be used alone.
  • the starting materials are soluble both in formamide and in the formamide / N-methylpyrrolidone mixture, so that the substituents are statistically distributed over all dextran molecules.
  • the dextran preferably dextran 20
  • the fatty acid chloride is added dropwise.
  • the dropping is carried out so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 40 ° C. This can be achieved either by regulating the dropping speed or by cooling from the outside. You work water-free.
  • the resulting product is purified by removing the unreacted fatty acid by washing with a low aliphatic alcohol, such as isopropanol.
  • the non-water-soluble reaction components are filtered off by an aqueous extraction.
  • the end product can be dialyzed to remove residues of the solvents which are difficult to distill off, finally sterile filtered and freeze-dried.
  • the degree of substitution In order for the dextran fatty acid esters according to the invention to be water-soluble, the degree of substitution must be selected as a function of the molecular weight of the dextran used as the starting material and the chain length of the fatty acid used. The higher the molecular weight, the lower the degree of substitution must be so that the product obtained is water-soluble. With low molecular weights the degree of substitution is in the upper range and with higher molecular weights in the lower range.
  • the degree of substitution of the dextran fatty acid esters according to the invention is in the range between 0.005 and 0.1, preferably in the range between 0.01 and 0.1. As stated above in connection with the molecular weight, the degree of substitution is also a statistical value.
  • the degree of substitution of the dextran fatty acid esters is determined in the usual way.
  • the dextran fatty acid esters are hydrolyzed under alkaline conditions, followed by methylation in methanol in the presence of a boron trifluoride-methanol complex as catalyst, the conversion of the released fatty acid into the fatty acid methyl ester.
  • the concentration of the fatty acid methyl ester is determined quantitatively by gas chromatography. After evaluating the peak areas, the degree of substitution DS results from the following formula I.
  • Mass PO weight of polymer
  • Gp- s molecular weight of the fatty acid substituent
  • the pharmaceutical preparation according to the invention contains a pharmaceutical or cosmetic active ingredient whose solubility in distilled water is worse than 1: 100.
  • the concentration of active substance in the preparation according to the invention can vary widely and depends on the required therapeutic dose in which the active substance is administered. It can easily be determined by the person skilled in the art by means of corresponding routine tests.
  • the development of the formulation of a pharmaceutical preparation becomes problematic when the solubility of the active substance in question is lower than the required therapeutic dose.
  • Such an active ingredient must then be solubilized with the help or by adding a surfactant.
  • This surfactant must have suitable solubilizing properties or a certain solubilizing capacity for the active ingredient.
  • the dextran fatty acid esters according to the invention have a solubilizing effect for active substances which are sparingly soluble in water.
  • Diazepam and other benzodiazepines nifedipine and other dihydropyridines, ciprofloxacin and other quinolones, ciclosporin and derivatives, fat-soluble vitamins, fatty acids and their derivatives,
  • Antimycotics e.g. nystatin, griseofulvin, clotrimazole, ketoconazole and other imadazole antimycotics
  • sunscreens or light filters e.g. UV-A and UV-B filters with affinities for the horny layer of the skin, such as ethylhexyl p-methoxycinnamate, octy1-p-cinnamic acid esters, homomenthyl salicylate, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-ethylhexyl 4-dimethylaminobenzoate and similar derivatives, known on the market as Eusolex ® -, Uvinol ® -, Novantisol ® -, Padimate ® -, Escalol ® -, Neo-Heliopan ® and Parsol ® types.
  • the preparation according to the invention can be in a form suitable for oral, parenteral, topical, rectal or intravaginal administration for humans and animals.
  • the preparation can be filled into hard or soft gelatin capsules and administered orally.
  • the preparation can also be in solid, semi-solid or liquid form. If necessary, it can be diluted with pharmaceutically or cosmetically acceptable solvents and / or diluents.
  • pharmaceutically acceptable solvents and / or diluents are water, alcohols and polyethylene glycols.
  • the pharmaceutical or cosmetic preparation according to the invention can contain additional pharmaceutically or cosmetically acceptable auxiliaries and / or diluents.
  • auxiliaries and / or diluents.
  • Cosolvents, stabilizers and preservatives are particularly listed as auxiliaries.
  • the solubilization capacity of the surfactants is determined and compared with the literature data of other surfactants.
  • the physico-chemical properties of the active substance determine the location of the solubili- sation within a micelle.
  • Diazepam is solubilized in the area of lipophilic side chains.
  • the suitable solubilization properties or the solubilization capacity can be determined by determining the saturation concentration of a substance (solubilizate) in differently concentrated surfactant solutions.
  • the saturation concentration of the solubilizate is plotted against the concentration of the surfactant for evaluation.
  • the solubilization examinations are mainly carried out using the "shaking method", since the saturation solubilities are reached more quickly.
  • the solubilization capacity k has the unit mol of solubilisate per mole of surfactant or mg of solubilisate per mg of surfactant.
  • the "shaking method" is mainly used for solubilization studies, since the saturation solubilities are reached more quickly.
  • FIG. 1 shows the solubilization of diazepam by lauroyl dextran.
  • the respective solubilization capacity is determined from the slope of the straight line shown.
  • the areas of the straight-line curve profiles are up to about 5% at low surfactant concentrations.
  • these relatively low concentrated surfactant are solutions, compared with surfactant-water Wesent ⁇ Lich higher concentrations of active ingredient is soluble, so that the solubilization effects are clearly visible.
  • Table 1 shows some solubilization capacities in comparison.
  • the new oligomeric surfactants OT 10.5 and 15.4 are comparable in terms of solubilization capacity to that of the commercially available low molecular weight polyethylene glycol 660 monohydroxystearate (Solutol HS 15). In contrast, the solubilizing capacity of the polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer (Pluronic F68) is around ten times weaker.
  • A) low molecular weight surfactants :
  • OT 10.5 means oligomeric surfactant (dextran fatty acid ester) in which the average degree of substitution is so high that statistically 1 fatty acid comes to 10.5 glucose units.
  • Table 1 shows that the solubilization capacities of the new oligomeric surfactants are comparable to those of the best low molecular weight surfactants. But they are less hemolytic.
  • Example 2 The product is a white solid substance with a cotton-like appearance.
  • the aqueous solutions are very foaming.
  • the degree of substitution DS is between 0.2 and 0.3.
  • the product is a white solid substance with a cotton-like appearance. Foam the aqueous solutions.
  • the degree of substitution DS is 0.1 to 0.2.
  • the product is a solid substance with a cotton-like appearance.
  • the degree of substitution DS is between 0.3 and 0.4.
  • the product is a solid substance with a cotton-like appearance. It is sparingly soluble and therefore suitable as an embedding material. Formulation examples for pharmaceutical and cosmetic preparations
  • dodecanoyldextran (DS 0.1), prepared according to Example 2, and 1000 are added to a mixture of 929.0 mg of Aqua pro inject., 1.0 mg of EDTA disodium salt and 20 mg of chlorobutanol as a preservative IE Retinol palmitate (vitamin A) added. Stir gently until a clear solution is obtained. This solution is poured into an ophthalmole (1 ml) or into an eye dropper bottle in a manner known per se.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen wasserlöslichen, hämolytisch nicht aktiven Dextranfettsäureester mit amphiphilen Eigenschaften aus einem Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5.000 bis 100.000 und einer C10-C14-Fettsäure, vorzugsweise einer C12-Fettsäure, wobei der durchschnittliche Substitutionsgrad zwischen 0,005 und 0,15 liegt und in Abhängigkeit von dem durchschnittlichen Molekulargewicht des Dextranfettsäureesters und der Kettenlänge der verwendeten Fettsäure so eingestellt wird, daß der Dextranfettsäureester bei Raumtemperatur in Wasser löslich ist, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie diesen als Solubilisator enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Präparate.

Description

Beschreibung
Bezeichnung der Erfindung
WASSERLÖSLICHE DEXTRANFETTSÄUREESTER UND IHRE VERWENDUNG ALS
SOLUBILISATOREN
Die Erfindung betrifft wasserlösliche Dextranfettsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Solu- bilisatoren für in Wasser schwer lösliche pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Dextran¬ fettsäureester sind makromolekulare Tenside, die überra¬ schenderweise im Gegensatz zu den meisten niedermolekularen Tensiden keine hämolysierenden Eigenschaften aufweisen und die deshalb die Formulierung und Herstellung von besser ver¬ träglichen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen ermöglichen.
Nicht immer sind pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe ausreichend wasserlöslich. Eine nicht ausreichende Wasser¬ löslichkeit von Wirkstoffen bedeutet, daß keine homogenen und aspektmäßig einwandfreien Zubereitungen erhalten werden und vielfach auch, daß die angestrebte Wirkung nicht optimal erreicht wird. Solche Wirkstoffe müssen deshalb mit amphi- philen Hilfsstoffen, z.B. Tensiden, solubilisiert werden. Auf diese Art und Weise werden nicht nur das Aussehen, son¬ dern auch die Bioverfügbarkeit und die Wirksamkeit verbes¬ sert. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes hängt weiterhin von den Zuständen am Resorptionsort des Patienten ab, wie z.B. dem Füllungsgrad des Magen- und Darmtraktes und der Pe- ristaltik. Auch bei topisch applizierten transdermalen und kosmetischen Zubereitungen treten bei der Penetration oder Permeation der Wirkstoffe an den betreffenden Haut- oder Schleimhautpartien analoge Probleme auf, die mit der Disper¬ sität sowie den Diffusionseigenschaften zusammenhängen. Eine ungenügende Lösung des Wirkstoffs bewirkt außerdem eine un¬ gleichmäßige Verteilung und somit eine ungleichmäßige Wir¬ kung.
In der WO 92/10211 werden pharmazeutische Zubereitungen be¬ schrieben, die schwer lösliche Wirkstoffe enthalten und die zur intravenösen Anwendung bestimmt sind. Zur Solubilisie- rung des schwer löslichen Wirkstoffs wird ein Polymer ver¬ wendet, das aus drei Teilen A, B und C besteht. Die Herstel¬ lung des Polymeren erfordert mehrere Schritte, was von Nach¬ teil ist.
Zubereitungen aus reinem Dextran, Hydroxyethylstärke oder anderen geeigneten Polymeren werden als Plasmaexpander bei hypovolämischen Zuständen eingesetzt, d.h. ihre pharmakolo- gische Unbedenklichkeit ist gegeben. Dextran 60 mit einem mittleren rel. Molekulargewicht von 60.000 (variiert zwi¬ schen 25.000 und 110.000) und Dextran 40 mit einem mittleren Molekulargewicht von 40.000 (variiert zwischen 15.000 und 70.000) werden als 6%ige bzw. 10%ige Lösungen angewendet. Dextran 40 ist in der Lage, die MikroZirkulation zu verbes¬ sern. Erythrozyten- und Thrombozytenaggregationen werden aufgelöst und die Viskosität des Blutes wird erniedrigt.
Dextran 40 weist eine Halbwertszeit im Blut von etwa 6 Stun¬ den, Dextran 60 von mehr als 24 Stunden auf. Die obere Schwelle für die Harnfähigkeit bzw. Nierengängigkeit der Dextrane liegt bei einem rel. Molekulargewicht von etwa 50.000. Dextrane werden also vorwiegend renal eliminiert. Der im Körper verbleibende Anteil wird langsam von körper¬ eigenen Enzymen vollständig zu Wasser und Kohlendioxid abge¬ baut. Die Verträglichkeit von Dextranen ist gut.
Ester von Dextranen von verschiedenen Fettsäuren (C4-C1θ) sind bereits seit längerem bekannt. Es wurden jedoch bis jetzt vorwiegend nur wasserunlösliche Produkte beschrieben.
Es sind bis jetzt noch keine zufriedenstellenden Systeme be¬ kannt, mit denen schwer lösliche Arzneimittel oder schwer lösliche kosmetisch wirkende Mittel in eine für die Anwen¬ dung an Mensch oder Tier geeignete Form überführt werden können. So können insbesondere schwer lösliche pharmazeuti¬ sche Wirkstoffe nicht oder nur schwer in eine für die paren- terale oder orale oder dermale bzw. transdermale Anwendung geeignete Form überführt werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Ten- side zur Verfügung zu stellen, welche die Eigenschaft besit¬ zen, in Wasser oder in einem physiologischen Substrat schwer lösliche oder unlösliche kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe zu solubilisieren.
Erfindungsgemäß sollen Oligomer- oder Polymertenside zur Verfügung gestellt werden, die sich durch fehlende in-vivo- Hämolyseaktivität auszeichnen, parenteral, oral und auch to¬ pisch verabreicht werden können, keine Nebenwirkungen besit¬ zen, insbesondere keine Nebenwirkungen, die durch mögliche Wechselwirkung zwischen Tensiden und Blutkörperchenmembranen oder Tensiden und Membranen im Gastrointestinaltrakt hervor¬ gerufen werden. Die Polymertenside sollen noch ausreichend nierengängig sein. Oligomertenside sind aufgrund ihrer ge¬ ringen Molekulargewichte nierengängig. Weiterhin soll ein Verfahren zur Herstellung der Tenside und zu ihrer Verwendung zur Verfügung gestellt werden.
Erfindungsgemäß sollen außerdem pharmazeutische und kosmeti¬ sche Präparate zur Verfügung gestellt werden, die in Wasser schwer lösliche Wirkstoffe enthalten und die so formuliert werden können, daß die Wirkstoffe homogen dispergiert und in ausreichendem Umfang zur Absorption und Distribution im Or¬ ganismus bereitgestellt werden.
Die Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen oder kosmetischen Wirkstoffen ist aus zwei Gründen wichtig. Einmal aus Gründen der Toxizität von vielen nichtwäßrigen Lösungsmitteln und zweitens aus Umweltgesichtspunkten. Wasser ist aus diesen Gründen das weitaus wichtigste Lösungsmittel für arzneiliche und kosmetische Zubereitungen. Damit eine Resorption statt¬ finden kann, müssen Arzneimittel eine ausgewogene Löslich¬ keit sowohl in hydrophilen, physiologischen Flüssigkeiten als auch in lipophilen Membranen aufweisen. Erfahrungsgemäß können Arzneistoffe, die zu weniger als 1 % in wäßrigem Mi¬ lieu löslich sind, Bioverfügbarkeitsprobleme aufwerfen. Des¬ halb ist es wichtig, daß schwer lösliche oder unlösliche Wirkstoffe in ihren Applikationsformen molekulardispers oder zumindest kolloiddispers gelöst bzw. solubilisiert vorlie¬ gen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen Prä¬ parate sollen stabil sein und auch bei langer Lagerung keine schädlichen Abbauprodukte bilden. Insbesondere sollen phar¬ mazeutische Präparate, die für die orale und parenterale An¬ wendung geeignet sind, zur Verfügung gestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind wasserlösliche, hämolytisch nicht aktiver Dextranfettsäureester mit amphiphilen Eigen¬ schaften aus einem Dextran mit einem durchschnittlichen Mo- lekulargewicht von 5000 bis 100.000 und einer Cαo-Cι4-Fett- säure, vorzugsweise einer C12-Fettsäure, wobei der durch¬ schnittliche Substitutionsgrad zwischen 0,005 und 0,15 liegt und in Abhängigkeit von dem durchschnittlichen Molekularge¬ wicht des Dextranfettsaureesters und der Kettenlänge der verwendeten Fettsäure so eingestellt wird, daß der Dextran¬ fettsäureester bei Raumtemperatur in Wasser löslich ist.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des wasserlöslichen Dextranfettsaureesters nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
(a) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku¬ largewicht von 5000 bis 100.000 in einem Lösungsmittelge¬ misch aus Formamid und N-Methylpyrrolidon gelöst wird, ein Cιo-Cι4-Fettsäurehalogenid in solcher Menge zugetropft wird, daß das Endprodukt einen durchschnittlichen Substitutions¬ grad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, die nichtumgesetzte Fettsäure mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, in dem sich das Produkt nicht löst, ausgewaschen wird und der Dextranfettsäureester anschließend durch wäßrige Extrak¬ tion gewonnen wird, oder
(b) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku¬ largewicht von 5000 bis 100.000 in Dimethylsulfoxid gelöst wird, zu der Lösung ein C10-C14-Fettsäurehalogenid in sol¬ cher Menge zugetropft wird, daß der Dextranfettsäureester einen Veresterungsgrad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, und der erhaltene Dextranfettsäureester in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Die Erfindung betrifft außerdem ein pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, das einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe in solubilisierter Form und ein Tensid als Solubilisator enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dieses Tensid (Solubilisator) ein wasserlöslicher Dextranfettsäureester wie oben beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester besitzen die überraschende Eigenschaft, daß sie schwer wasserlösliche pharmazeutische und kosmetische Wirkstoffe solubilisieren. Überraschenderweise wurde gefunden, daß mit Hilfe der erfin¬ dungsgemäßen Dextranfettsäureester die oben genannten Anfor¬ derungen erfüllt werden können. Die erfindungsgemäßen Dex¬ tranfettsäureester und somit die daraus hergestellten phar¬ mazeutischen und kosmetischen Präparate zeigen überraschen¬ derweise keine Hämolyse, im Gegensatz zu den meisten in der Vergangenheit verwendeten Tensiden. Dies hat den Vorteil, daß die erfindungsgemäßen Präparate weniger durch Hämolyse ausgelöste Nebenwirkungen als die bekannten Produkte besit¬ zen.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen wasserlöslischen Dex¬ tranfettsaureesters werden oligomere oder polymere Dextrane mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht zwischen 5000 und 100.000, vorzugsweise zwischen 8.000 und 70.000, am mei¬ sten bevorzugt zwischen 10.000 und 40.000, verwendet. Es ist besonders bevorzugt, ein Dextran mit einem relativen Moleku¬ largewicht zwischen 10.000 und 40.000 zu verwenden, da sol¬ che Dextrane bereits Molekülgrößen haben, die sicher noch keine Hämolyse verursachen, jedoch auch noch nicht zu groß sind, um die Niere unabgebaut zu passieren. Bei den verwen¬ deten Dextranen handelt es sich um Polymere, die niemals eine genau definierte Substanz enthalten. Es sind in der Re¬ gel statistische Gemische einer Hauptverbindung mit stati¬ stisch um ein durchschnittliches Molekulargewicht streuenden Werten. Solche Dextrane sind im Handel erhältlich. Diese Dextrane werden mit einer Cι0~Cι4-Fettsäure, vorzugsweise einer Cι2-Fettsäure, verestert. Beispiele für die genannten Fettsäuren sind n-Decansäure (Caprinsäure) , n-Dodecansäure (Laurinsäure) und Myristinsäure, wobei die Laurinsäure be¬ vorzugt ist.
Die Synthese des Dextranfettsaureesters erfolgt durch poly¬ meranaloge Reaktion. Dabei wird eine Cι0 _Cι4-Fettsäure, bei¬ spielsweise Laurinsäure, an Dextran mit dem ausgewählten Mo¬ lekulargewicht angepfropft.
Bei der Herstellung des Dextranfettsaureesters spielt das Lösungsmittel eine wesentliche Rolle. Nur wenige Lösungsmit¬ tel, wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Formamid, sind in der Lage, beide Reaktionsteilnehmer zu lösen und so eine Reak¬ tion im homogenen Medium zu ermöglichen. Die Synthese von Dextranfettsäureestern in heterogenem Medium ist möglich, führt aber im allgemeinen zu wenig wasserlöslichen Produk¬ ten, da die Reaktion in heterogenem Medium schwer steuerbar ist. Um eine gleichmäßige Veresterung über alle vorhandenen Dextranmolekule zu erreichen, wird die Reaktion bevorzugt in einem Gemisch aus Formamid und N-Methylpyrrolidon, bei¬ spielsweise 1:8 V/V, durchgeführt. Man kann jedoch auch Formamid oder N-Methylpyrrolidon alleine verwenden. Sowohl in Formamid als auch in der Mischung Formamid/N-Methylpyrro- lidon sind die Edukte löslich, so daß eine statistische Ver¬ teilung der Substituenten über alle Dextranmolekule erfolgt.
Beispielsweise wird das Dextran, vorzugsweise Dextran 20, in Formamid gelöst, N-Methylpyrrolidon wird zugegeben, und dann wird das Fettsäurechlorid zugetropft. Das Zutropfen erfolgt so, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 40°C steigt. Dies kann entweder dadurch erreicht werden, daß die Zutropfgeschwindigkeit reguliert wird, oder indem von außen gekühlt wird. Man arbeitet wasserfrei. Das hierbei entstandene Produkt wird gereinigt, indem durch Waschen mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol, z.B. Isopropanol, die nicht umgesetzte Fettsäure entfernt wird. Im nächsten Reini- gungsschritt werden durch eine wäßrige Extraktion die nicht wasserlöslichen Reaktionskomponenten abfiltriert. Ferner kann das Endprodukt zur Entfernung von Resten der eingesetz¬ ten schwer abdestillierbaren Lösungsmittel dialysiert, schließlich steril filtriert und gefriergetrocknet werden.
Damit die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester wasserlös¬ lich sind, muß der Substitutionsgrad in Abhängigkeit von dem Molekulargewicht des als Ausgangsmaterial eingesetzten Dex- trans und der Kettenlänge der eingesetzten Fettsäure ausge¬ wählt werden. Je höher das Molekulargewicht ist, um so nie¬ driger muß der Substitutionsgrad sein, damit das erhaltene Produkt wasserlöslich ist. Bei niedrigen Molekulargewichten liegt der Substitutionsgrad im oberen Bereich, und bei höhe¬ ren Molekulargewichten im unteren Bereich.
Der Substitutionsgrad der erfindungsgemäßen Dextranfettsäu¬ reester liegt im Bereich zwischen 0,005 und 0,1, vorzugswei¬ se im Bereich zwischen 0,01 und 0,1. Wie oben im Zusammen¬ hang- mit dem Molekulargewicht ausgeführt, ist auch der Sub¬ stitutionsgrad ein statistischer Wert.
Die Bestimmung des Substitutionsgrads der Dextranfettsäure¬ ester erfolgt auf übliche Weise. Die Dextranfettsäureester werden alkalisch hydrolysiert, anschließend erfolgt durch Methylierung in Methanol in Gegenwart von einem Bortrifluo- rid-Methanol-Komplex als Katalysator die Überführung der freigesetzten Fettsäure in den Fettsäuremethylester. Die Konzentration des Fettsäuremethylesters wird gaschromatogra- phisch quantitativ bestimmt. Nach Auswertung der Peakflachen ergibt sich der Substitutionsgrad DS aus folgender Formel I
MolFS • 162,14
DS =
MolFS
(MassePo-MGp-s " Molκs) - 1+ - MGH
MGKS ■ Mθlr.s wobei die Gleichungsparameter folgende Bedeutung haben:
oljrs = mol Fettsäuresubstituent
MassePO = Einwaage an Polymer Gp-s = Molekulargewicht des Fettsäuresubstituenten
MGH - Molekulargewicht eines Wasserstoffatoms
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat enthält einen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff, dessen Lös¬ lichkeit in destilliertem Wasser schlechter als 1:100 ist.
Die Wirkstoffkonzentration in dem erfindungsgemäßen Präparat kann stark variieren und hängt von der erforderlichen thera¬ peutischen Dosis ab, in der der Wirkstoff verabreicht wird. Sie kann durch den Fachmann leicht durch entsprechende Rou¬ tineversuche festgestellt werden. Problematisch wird die Entwicklung der Formulierung einer Arzneizubereitung, wenn die Löslichkeit des betreffenden Wirkstoffs niedriger ist als die erforderliche therapeutische Dosis. So ein Wirkstoff muß dann mit Hilfe bzw. durch den Zusatz eines Tensids solu- bilisiert werden. Dieses Tensid muß geeignete Solubilisie- rungseigenschaften bzw. eine bestimmte Solubilisierungskapa- zität für den Wirkstoff haben. Überraschenderweise zeigt es sich, daß die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester eine Solubilisierungswirkung für in Wasser schwer lösliche Wirk¬ stoffe besitzten.
Besonders geeignete wasserunlösliche pharmazeutische und/oder kosmetische Wirkstoffe zu diesem Zweck sind
Diazepam und andere Benzodiazepine, Nifedipin und andere Dihydropyridine, Ciprofloxacin und andere Chinolone, Ciclosporin und Derivate, fettlösliche Vitamine, Fettsäuren und deren Derivate,
Antimycotica, z.B. Nystatin, Griseofulvin, Clotrimazol, Ketokonazol und andere Imadazol-Antimycotica, Sonnenschutzstoffe bzw. Lichtfilter, z.B. UV-A- und UV- B-Filter mit Affinitäten zur Hornschicht der Haut, wie p-Methoxyzimtsäureethylhexylester, Octy1-p-zimtsäure- ester, Homomenthylsalicylat, 2-Hydroxy-4-methoxybenzo- phenon, 4-Dimethylaminobenzoesäure-2-ethylhexylester und ähnliche Derivate, marktbekannt als Eusolex®-, Uvinol®-, Novantisol®-, Padimate®-, Escalol®-, Neo- Heliopan®- und Parsol®-Typen.
Das erfindungsgemäße Präparat kann in einer für die orale, parenterale, topische, rectale oder intravaginale Verabrei¬ chung für Menschen und Tiere geeigneten Form vorliegen. Bei¬ spielsweise kann das Präparat in Hart- oder Weichgelatine¬ kapseln abgefüllt werden und oral verabreicht werden. Das Präparat kann auch in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls kann es mit pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbaren Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln verdünnt werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Lö¬ sungs- und/oder Verdünnungsmittel sind Wasser, Alkohole und Polyethylenglykole.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische oder kosmetische Präpa¬ rat kann zusätzliche pharmazeutisch oder kosmetisch annehm¬ bare Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolventien, Stabilisatoren und Konser¬ vierungsmittel besonders aufgeführt.
Mit Hilfe der Modellsubstanz Diazepam wird die Solubilisa- tionskapazität der Tenside bestimmt und mit den Literaturda¬ ten anderer Tenside verglichen. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs bestimmen den Ort der Solubili- sation innerhalb einer Mizelle. Diazepam wird im Bereich der lipophilen Seitenketten solubilisiert.
Die geeigneten Solubilisierungseigenschaften bzw. die Solu- bilisationskapazität sind durch die Bestimmung der Sätti¬ gungskonzentration eines Stoffes (Solubilisat) in unter¬ schiedlich konzentrierten Tensidlosungen festzustellen. Zur Auswertung trägt man die Sättigungskonzentration des Solubi- lisats gegen die Konzentration des Tensids auf. Die Solubi- lisationsuntersuchungen werden hauptsächlich mit der "Schüt- telmethode" durchgeführt, da hierbei die Sättigungslöslich- keiten schneller erreicht werden.
Die Solubilisationskapazität k hat die Einheit Mol Solubili¬ sat pro Mol Tensid oder mg Solubilisat pro mg Tensid.
Für Solubilisationsuntersuchungen wird hauptsächlich die "Schüttelmethode" benützt, da hier die Sättigungslöslichkei- ten schneller erreicht werden.
Zur Bestimmung der Sättigungslöslichkeit nach der "Schüttel¬ methode" wird überschüssiges Diazepam zu unterschiedlich konzentrierten Tensidlosungen gegeben. Diese Suspensionen werden ca. 200 h im temperierten Schüttelwasserbad bei 25°C geschüttelt. Bevor die Sättigungslöslichkeiten durch UV-Mes¬ sungen bestimmt werden, wird überschüssiges Diazepam abfil¬ triert.
In Figur 1 ist die Lösungsvermittlung (Solubilisation) von Diazepam durch Lauroyldextrane dargestellt. Aus der Steigung der dargestellten Geraden wird die jeweilige Solubilisa¬ tionskapazität ermittelt. Die Bereiche der geradlinigen Kur¬ venverläufe liegen bei den für unsere Zwecke wichtigen hy¬ drophilen Tensiden bei niedrigen Tensidkonzentrationen bis zu etwa 5 %. In diesen relativ nieder konzentrierten Tensid- lösungen sind, verglichen mit tensidfreiem Wasser, wesent¬ lich höhere Konzentrationen von Wirkstoff löslich, so daß die Solubilisationseffekte deutlich erkennbar werden. Die Tabelle 1 zeigt einige Solubilisationskapazitäten im Ver¬ gleich. Die neuen oligomeren Tenside OT 10,5 und 15,4 sind hinsichtlich Solubilisierungskapazität mit derjenigen des handelsüblichen niedermolekularen Polyethylenglycol-660- monohydroxystearats (Solutol HS 15) vergleichbar. Die Solu- bilisationskapazität des Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Co- polymers (Pluronic F68) ist dagegen rund zehnmal schwächer.
Tabelle 1
Tensid K
A) niedermolekulare Tenside:
Pluronic F 68 0,0013
Solutol HS 15 0,0179
B) neue, erfindungsgemäße oliqomere Tenside: OT 10,5 0,0154
OT 15,4 0,0143
OT 10,5 bedeutet Oligomertensid (Dextranfettsäure¬ ester), bei dem der durchschnittliche Substitutionsgrad so hoch ist, daß statistisch 1 Fettsäure auf 10,5 Glu¬ koseeinheiten kommt. Die Tabelle 1 zeigt, daß die Solu¬ bilisationskapazitäten der neuen Oligomertenside mit denen der besten niedermolekularen Tenside vergleichbar sind. Sie sind aber weniger hämolytisch.
Hämolyseuntersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Dextranfettsäureester geringere hämolytische Aktivität be- sitzen als niedermolekulare Tenside. Dies ist für die prak¬ tische Verwendung von großer Bedeutung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von Lauroyldextran (DS 0,1)
In einer Apparatur, bestehend aus Rundkolben, Magnetrührer und einem Wasserbad, werden 6,0 g Dextran 250.000, biotech¬ nologisch mit Leuconostoc ssp. gewonnen und getrocknet, in 100 ml getrocknetem Formamid gelöst. Nach der Zugabe von 80 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidon wird die Lösung auf 45°C erhitzt, und unter Rühren werden nach und nach 8,0 g Laurinsäurechlorid zugetropft. Die Lösung wird 48 Stunden bei 45°C weitergerührt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden zur Zersetzung überschüssigen Säurechlorids 5 ml Wasser zugegeben. Das Lö¬ sungsmittelgemisch wird im Vakuum eingeengt. Nach dem Abde¬ kantieren der entstandenen Laurinsäure wird das feste Roh¬ produkt in Isopropanol fein dispergiert und 12 h gerührt. Der Dextranlaurinfettsaureester (DS 0,1) ist in Isopropanol nicht löslich. Es wird deshalb zur Entfernung vorhandener Laurinsäure noch dreimal mit Isopropanol gewaschen. Der ent¬ standene Ester wird in Wasser gelöst und zur Reinigung von niedermolekularen Estern drei Tage lang dialysiert. Nach Sterilfiltration wird das Produkt gefriergetrocknet und über Phosphorpentoxid gelagert.
Das Produkt ist eine weiße Festsubstanz mit watteähnlichem Aussehen. Die wäßrigen Lösungen sind stark schäumend. Beispiel 2
Herstellung von Dodecanoyldextran
4,0 g Dextran mit einem relativen Molekulargewicht von 146.000 werden in 80,0 g Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 9,0 g Dodecansäurechlorid wird weiter gerührt.
Zur Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids werden 10 ml Wasser zugegeben, und das Lösungsmittelgemisch wird im Va¬ kuum eingeengt. Nach dem Abdekantieren der entstandenen Do- decansäure wird das feste Rohprodukt in Isopropanol fein dispergiert und 12 h gerührt. Der abzentrifugierte Dextran- dodecansäureester wird noch dreimal mit Isopropanol gewa¬ schen. Dieses Produkt wird als l%ige wässrige Lösung fil¬ triert und dialysiert. Nach der Sterilfiltration wird das Produkt gefriergetrocknet und über Phosphorpentoxid aufbe¬ wahrt.
Der Substitutionsgrad DS liegt zwischen 0,2 und 0,3. Das Produkt ist eine weiße Festsubstanz mit watteähnlichem Aus¬ sehen. Die wäßrigen Lösungen schäumen.
Beispiel 3
Herstellung von Myristoyldextran
3,0 g Dextran mit einem relativen Molekulargewicht von 60.000 werden in 60,0 g getrocknetem Formamid gelöst. Nach der Zugabe vom 7,0 g Myristinsäurechlorid wird weiter ge¬ rührt.
Zur Zersetzung des überschüssigen Säurechlorids werden 10 ml Wasser zugegeben und das Lösungsmittelgemisch im Vakuum ein¬ geengt. Nach dem Abdekantieren der entstandenen Myristinsäu- re wird das feste Rohprodukt in Isopropanol fein dispergiert und 12 h gerührt. Der abgetrennte Dextranfettsäureester wird noch dreimal mit Isopropanol gewaschen. Dieses Produkt wird filtriert, dialysiert und gefriergetrocknet.
Der Substitutionsgrad DS liegt bei 0,1 bis 0,2. Das Produkt ist eine Festsubstanz mit watteähnlichem Aussehen.
Beispiel 4
Herstellung von Palmitoyldextran
2,0 g Dextran mit einem relativen Molekulargewicht von 100.000 werden in 120 ml N-Methylpyrrolidon dispergiert. Nach der Zugabe von 6,0 g Palmitinsäurechlorid wird weiter gerührt. Zur Zersetzung überschüssigen Säurechlorids werden 15 ml Wasser zugegeben. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach dem Abdekantieren der entstehenden Palmitinsäure wird das feste Rohprodukt in Isopropanol fein dispergiert und gerührt. Der abgetrennte Dextranfettsäure¬ ester wird noch dreimal mit Isopropanol gewaschen. Dieses Produkt wird dialysiert und gefriergetrocknet.
Der Substitutionsgrad DS liegt zwischen 0,3 und 0,4. Das Produkt ist eine Festsubstanz mit watteähnlichem Aussehen. Sie ist schwer löslich und deshalb als Einbettungsmaterial geeignet. Rezepturbeispiele für pharmazeutische und kosmetische Präparate
Rezepturbeispiel 1
Diazepam-Ampullen
Zu einer Mischung aus 1858,0 mg Aqua pro inject., 2,0 mg Na¬ triumdisulfit und 30 mg Benzylalkohol als Konservierungsmit¬ tel werden 100,0 mg Lauroyldextran (DS 0,1), hergestellt ge¬ mäß Beispiel 1, und 10,0 mg Diazepam zugegeben, und dann wird vorsichtig gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird in an sich bekannter Weise in eine 2-ml- Ampulle abgefüllt.
Rezepturbeispiel 2
Wäßrige Vitamin-A-Augentropfen
Zu einer Mischung aus 929,0 mg Aqua pro inject., 1,0 mg EDTA-Dinatriumsalz und 20 mg Chlorbutanol als Konservie¬ rungsmittel werden 50,0 mg Dodecanoyldextran (DS 0,1), her¬ gestellt gemäß Beispiel 2, und 1000 I.E. Retinolpalmitat (Vitamin A) zugegeben. Es wird vorsichtig gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird in an sich bekann¬ ter Weise in eine Ophtiole (1 ml) oder in eine Augentropf¬ flasche abgefüllt.
Rezepturbeispiel 3
Sonnenschutzmittel
Zu einer Mischung aus 62,5 g Aqua purificata und 10,0 g Gly- cerol werden 25,0 g Lauroyldextran (DS 0,1), hergestellt ge¬ mäß Beispiel 1, und 2,5 g des Sonnenschutzstoffes Eusolex zugegeben. Es wird vorsichtig gerührt, bis eine Lösung ent¬ steht. Diese Lösung wird nach an sich bekannten Verfahren in Kunststoffflaschen (100 ml) abgefüllt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Wasserlöslicher, hämolytisch nicht aktiver Dextranfett¬ säureester mit amphiphilen Eigenschaften aus einem Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5000 bis 100.000 und einer d0~Cα4-Fettsäure, vorzugsweise einer C12- Fettsäure, wobei der durchschnittliche Substitutionsgrad zwischen 0,005 und 0,15 liegt und in Abhängigkeit von dem durchschnittlichen Molekulargewicht des Dextranfettsaure¬ esters und der Kettenlänge der verwendeten Fettsäure so ein¬ gestellt wird, daß der Dextranfettsäureester bei Raumtempe¬ ratur in Wasser löslich ist.
2. Wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das durch¬ schnittliche Molekulargewicht des Dextrans 10.000 bis 40.000 beträgt.
3. Wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß der Ester eine C12-Fettsäure ist.
4. Wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch g e k e n n ¬ z e i c h n e t , daß der Veresterungsgrad zwischen 0,005 und 0,15 liegt.
5. Verfahren zur Herstellung des wasserlöslichen Dextran¬ fettsaureesters nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß
(a) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku¬ largewicht von 5000 bis 100.000 in einem Lösungsmitteige- misch aus Formamid und N-Methylpyrrolidon gelöst wird, ein C,0-C14-Fettsäurehalogenid in solcher Menge zugetropft wird, daß das Endprodukt einen durchschnittlichen Substitutions¬ grad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, die nichtumgesetzte Fettsäure mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, in dem sich das Produkt nicht löst, ausgewaschen wird und der Dextranfettsäureester anschließend durch wäßrige Extrak¬ tion gewonnen wird, oder
(b) Dextran mit einem durchschnittlichen Moleku¬ largewicht von 5000 bis 100.000 in Dimethylsulfoxid gelöst wird, zu der Lösung ein C10-C14-Fettsäurehalogenid in sol¬ cher Menge zugetropft wird, daß der Dextranfettsäureester einen Veresterungsgrad zwischen 0,005 und 0,15 besitzt, und der erhaltene Dextranfettsäureester in an sich bekannter Weise isoliert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n ¬ z e i c h n e t , daß die Endreinigung des Dextranfettsau¬ reesters durch Dialysieren zur Entfernung der eingesetzten hochsiedenden Lösungsmittelreste, Sterilfiltrieren und Ge¬ friertrocknen erfolgt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch g e ¬ k e n n z e i c h n e t , daß das Cι0-Cι4-Fettsäurehaloge- nid in solcher Geschwindigkeit zugegeben wird, daß die Tem¬ peratur des Reaktionsgemisches nicht über 40°C steigt, oder daß das Reaktionsgemisch gekühlt wird.
8. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, das einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe in solubilisierter Form und ein Ten¬ sid als Solubilisator enthält, dadurch g e k e n n ¬ z e i c h n e t , daß dieses Tensid (Solubilisator) ein wasserlöslicher Dextranfettsäureester nach einem der Ansprü¬ che 1 bis 4 ist.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß es als pharmazeutischen Wirkstoff Diazepam oder andere Benzodiazepine, Nifedipin oder andere Dihydropyridine, Ciprofloxacin oder andere Chi- nolone, Ciclosporin oder seine Derivate enthält.
10. Kosmetisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch g e ¬ k e n n z e i c h n e t , daß es als kosmetischen Wirkstoff ein fettlösliches Vitamin, eine Fettsäure oder ein Fettsäu¬ rederivat, ein Antimycoticum, eine Lichtschutzsubstanz oder Gemische dieser Substanzen enthält.
11. Verwendung der wasserlöslichen Dextranfettsäureester nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines phar¬ mazeutischen oder kosmetischen Präparats, das einen in Was¬ ser schwer löslichen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff in solubilisierter Form enthält.
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