AT400517B - Topisches terbinafinpräparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Topisches terbinafinpräparat und verfahren zu seiner herstellung Download PDF

Info

Publication number
AT400517B
AT400517B AT0102392A AT102392A AT400517B AT 400517 B AT400517 B AT 400517B AT 0102392 A AT0102392 A AT 0102392A AT 102392 A AT102392 A AT 102392A AT 400517 B AT400517 B AT 400517B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
compound
weight
formula
topical
composition according
Prior art date
Application number
AT0102392A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA102392A (de
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26298929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=AT400517(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919110884A external-priority patent/GB9110884D0/en
Priority claimed from GB919111477A external-priority patent/GB9111477D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of ATA102392A publication Critical patent/ATA102392A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT400517B publication Critical patent/AT400517B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

AT 400 517 B
Die vorliegende Erfindung betrifft topische, pharmazeutische Mittel, wie Lösungen, Gele, Flüssiggele, Emulsionsgele und Lotionen, weiche ein Allylamin als pharmakologisch wirksamen Aktivstoff enthalten.
In EP 0 399 858 A1 werden Haarwaschmittel Formulierungen beschrieben, welche Terbinafin in wässrigen Lösungen enthalten. Ein nötiger Bestandteil der darin beschriebenen Formulierungen ist-ein anionisches Tensid.
In EP 0 381 446 A1 werden Lack-Zusammensetzungen beschrieben, welche ein hydrophobes Polymer als Lackbasis, sowie Wasser und Ethanol, enthalten. Als möglicher Aktivstoff ist Terbinafin genannt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein topisches pharmazeutisches Mittel enthaltend als Aktivstoff eine Verbindung der Formel I
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes bereit, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,1% bis 5% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel als einziges oberflächenaktives Mittel, 50 Gew-% bis 85 Gew-% Wasser und 5 Gew-% bis 35 Gew-% eines C1-C+ Alkanols, sowie gegebenenfalls eine zusätzliche ölige Substanz und/oder ein polymeres Verdickungsmittel neben weiteren Arzneihilfstoffen enthält, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und dem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel 1:0,5 bis 1:15 beträgt.
Die erfindungsgemässen Mittel sind beispielsweise nicht-fettige Lösungen, Emulsionsgele und Lotionen, welche flüssig oder viskos sind.
Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines topischen pharmazeutischen Mittels bereitgestellt, das darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss der oben gegebenen Definition zusammen mit einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel als einzigem oberflächenaktiven Mittel in einem Trägermaterial aus 50 bis 80 Gew-% Wasser und 5 bis 35 Gew-% C1-C4 Alkanol, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des topischen Mittels, löst, wobei das Gewichtverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und dem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel 1:0,5 bis 1:15 beträgt, und gegebenenfalls eine ölige Substanz und/oder ein polymeres Verdickungsmittel und/oder weitere Arzneihilfsstoffe zugesetzt sind bzw.' zugesetzt werden.
Gemäss vorliegender Erfindung werden als Beispiele für topische Lösungen angesehen: die Lösungen selber oder Sprühflüssigkeiten oder Gele oder Flüssiggele.
Die Verbindung der Formel I kann beispielsweise in Form der freien Basen oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Dieses Säureadditionssalz kann aus der freien Base in üblicher Weise hergestellt werden. Ebenso erhält man die freie Base aus dem Säureadditionssalz in üblicher Weise. Beispiele für Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I sind das Hydrochlorid, das Lactat und das Ascorbat.
Die Verbindung der Formel I ist beispielsweise aus der BE-PS-853976 und der EP 0 024 587 A1 bekannt. Sie gehört zu der Klasse der Allylamin-Antimykotika. Sie hat den generischen Namen Terbinafin und ist im Handel unter der Handlungsbezeichnung LAMISIL von der Firma Sanabo G.m.b.H. erhältlich. Während Terbinafin sowohl bei topischer als auch oraler Anwendung hochaktiv ist, haben wir gefunden, dass die einzige topische Formulierung für eine breite Anwendung, eine Creme in der der Wirkstoff in der organischen Phase gelöst ist, nur teilweise die Patientenbedürfnisse befriedigt, da sie nur für ausgewählte Krankheitsstadien und Hauttypen gut geeignet ist. Die topische Formulierung in Form des erfindungsgemässen Mittels ist in hohem Masse erwünscht, weil sie im Vergleich zu klassischen Formulierungen, wie einer Creme, verschiedene Vorteile, zum Beispiel verbesserte Gebrauchseigenschaften bietet, beispielsweise: - schnellere und vollständigere Abgabe des Wirkstoffes an die Haut aus dem Trägermaterial und deshalb höhere Wirksamkeit; - Abwesenheit einer Fertigkeit und kein schmieriger Rückstand nach der Anwendung und daher verbesserte Angepasstheit der Anwendung auf behaarter Haut; 2
AT 400 517 B - verbesserte Verteilbarkeit auf der Haut und damit grössere Annehmlichkeit bei der Anwendung auf grösseren Hautteilen; und - Auftreten eines kühlenden Effekts auf der Haut und deshalb verbesserte Annehmlichkeit für die Anwendung auf seborrhoischer Haut. 5 Die Herstellung der topischen Lösungen mit den oben erwähnten verbesserten Eigenschaften ist besonders schwierig, da die Verbindung der Formel I (Wirkstoff) in wässrigen Lösungen eine geringere Löslichkeit besitzt und weil der Wirkstoff dazu neigt, mit anionischen Arzneihilfsmitteln Wechselwirkungen einzugehen. Auch wenn der Wirkstoff der Formei i in Form seines Säureadditionssalzes verwendet wird, neigt die Verbindung der Formel I dazu, aus dem Medium als freie Base in Form von Tröpfchen oder auch 70 in kristalliner Form ausgeschieden zu werden, denn wir haben festgestellt, dass die freie Base in Wasser weniger löslich ist als die entsprechenden Säureadditionssalze. Weil die Löslichkeit des Wirkstoffes aber in einem wässrigen System erhöht sein kann, ist es wünschenswert und gleichzeitig eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, das Säureadditionssalz zu verwenden. In jedem Fall stellt das Ausfallen der freien Base aus dem in den erfindungsgemässen Mitteln vorliegenden Gleichgewicht ein 15 ernsthaftes Problem im Hinblick auf die Reproduzierbarkeit des pharmakologischen Effekts und auf die Lagestabilität eines solchen Produkts dar.
Die obigen Schwierigkeiten werden verstärkt, wenn man versucht, einphasige Formulierungen wie Flüssiggele und Gele herzustellen, weiche in der gleichen Phase eine Kombination der Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder des Salzes mit einem klassischen Carbomer-Verdickungsmittel 20 (Polyacrylsäure-Derivat) enthalten. Die Carbomer-Verdickungsmittel sind typische Ärzneimittelhilfsstoffe für Gele. Wir haben festgestellt, dass eine Wechselwirkung dieser Komponenten besteht, die zu einem unlöslichen Komplex oder zur Kristallisation der Base führen. Es besteht daher ein Bedürfnis nach verbesserten topischen Formen, beispielsweise Flüssiggelen und Gelen.
Wie oben angesprochen, kann dieses Problem gemäss einem Aspekt der vorliegenden Erfindung 25 umgangen werden, indem man ein Emulsiorissystem formuliert, worin die freie Base in der öligen Phase gelöst ist. Dennoch kann dieses System für bestimmte Hauttypen und Krankheitsstadien nicht geeignet sein, weil in vielen Situationen eine Formulierung bevorzugt wird, die im wesentlichen frei von fettenden Materialien, wie Fettsäuren, Fettsäureestern und Fettalkoholen wie beispielsweise Polyethylenglycol-steara-ten oder -palmitaten, Cetyl-stearaten oder -palmitaten, Stearyl- oder Cetylalkohol ist. Auch eine klare 30 Lösung als verbesserte topische Formulierung ist sehr wünschenswert. Es besteht also ein Bedürfnis nach solchen verbesserten Formen, die auf Wasser basieren und keine Oele oder Fette enthalten und worin die im Gleichgewicht befindliche freie Base in Lösung bleibt.
Gemäss der Erfindung wurde jetzt gefunden, dass das Ausfallen der freien Base aus wässrigen Lösungen vermieden werden kann, indem den topischen wässrigen Lösungen, die auch ein niederes 35 Alkanol enthalten, ein lösungsvermittelndes oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird, das nicht-ionisch ist. Ein anionisches Tensid darf nicht anwesend sein. Diese Mittel sind wasserlösliche oder mit Wasser mischbare Tenside, welche mit dem Wirkstoff und den übrigen Arzneihilfsstoffen kompatibel sind. Ausserdem müssen diese Substanzen von der Haut gut vertragen werden.
Eine weitere wünschenswerte Eigenschaft der hierin gemeinten Lösungsvermittler ist ein penetrations-40 verstärkender Effekt für die Wirksubstanz, ohne dabei irgendeine Reizung der Haut zu bewirken.
Beispiele für geeignete lösungsvermittelnde. Substanzen in topischen Lösungen sind: a) Reaktionsprodukte von natürlichem oder hydriertem Rhizinusöl und Ethylenoxid. Solche Produkte werden in bekannter Weise erhalten, beispielsweise durch Reaktion eines natürlichen oder hydrierten Rhizinusöls mit Ethylenoxid, zum Beispiel in einem molaren Verhältnis von ungefähr 1:35 bis ungefähr 45 1:60, wobei gewünschtenfalls die Polyethylenglykolkomponente aus dem Produkt entfernt werden kann.
Solche Herstellungsverfahren werden beispielsweise in DE 1 1S2 388 A und 1 518 819 A beschrieben. Besonders geeignet sind verschiedene Tenside, welche unter dem Handelsnamen Cremophor (BASF) allgemein erhältlich sind. Besonders geeignet sind die folgenden Produkte: - Cremophor RH 40 mit einer Verseifungszahl von ungefähr 50-60, einer Säurezahl < 1, einer so Jodzahl < 1, einem Wassergehalt (Fischer) < 2%, einem n0GO von ungefähr -1,458 und einem HLB-Wert von ungefähr 14-16; - Cremophor RH 60 mit einer Verseifungszahl von ungefähr 40-50, einer Säurezahl < 1, einer Jodzahl < 1, einem Wassergehalt (Fischer) von 4,5-5,5%, einem nD25 von ungefähr 1,453 -1,57 und einem HLB-Wert von ungefähr 15-17; und 55 - Cremophor EL mit einem Molekulargewicht (Dampfosmometrie) von ungefähr 1630, einer Versei fungszahl von ungefähr 65-70, einer Säurezahl von ungefähr 2, einer Jodzahl von ungefähr 28-32 und einem nD25 von ungefähr 1,471. 3
AT 400 517 B Für die Verwendung in dieser Klasse eignen sich ebenfalls die verschiedenen Tenside, welche unter dem Handelsnamen Nikkol (Nikko Chem., Japan), beispielweise Nikkol HCO-60 allgemein erhältlich sind. Nikkol HCO-60 ist ein Reaktionsprodukt zwischen hydriertem Rhizinusöl und Ethylenoxid, welches die folgenden Kennzahlen hat: Säurezahl von 0,3: Verseifungszahl von 47,4; Hydroxy-Wert von 42,5; pH (5%) von 4,6; Farbe APHA=40; Schmelzpunkt von 36,0 ”0; Gefrierpunkt von 32,4 °C; H20-Gehalt (%,KF) = 0,03; b) Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester oder Polysorbate, beispielsweise des bekannten und der unter den Handelsnamen Tween (ICI) (Fiedler Band 2, Lexikon der Hilfsstoffe 1989, S. 1300-1304) und Armotan (A. u. E. Connock Ltd.) (Fiedler Band 1, Lexikon der Hilfsstoffe 1989, S. 172) allgemein erhältlichen Typs einschliesslich der Produkte
Tween 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat];
Tween 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat];
Tween 60 [Polyoxyethyien(20)sorbitanmonostearat];
Tween 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat];
Tween 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat];
Tween 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat];
Tween 21 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat];
Tween 61 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearat]; und Tween 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat; c) Polyoxyethylenfettsäureester, beispielsweise Polyoxyethylenstearylsäureester des bekannten Typs, wie sie allgemein erhältlich sind unter dem Handelsnamen Myrj (ICI) (Fiedler Band 2, S. 834-835) und auch Polyoxyethylenfettsäureester, die beispielsweise bekannt und im Handel allgemein erhältlich sind unter dem Handelsnamen Cetiol HE (Henkel) (Fiedler Band 1, S.283-284); d) Polyoxyethylen-polyoxypropylen Copolymere, beispielsweise des bekannten und unter der Handelsbezeichnung Pluronic (BASF) und Emkalyx (Fa. Kuhlmann) (Fiedler Band· 2; S. 956-958) allgemein erhältlichen Typs; e) Polyoxyethylenfettalkoholether, beispielsweise Polyoxyethylenstearylether, -oleylether oder -cetylether, beispielsweise des unter dem Handelsnamen Brij (Fiedler Band 1, S. 222-224), zum Beispiel Brij 78 und 96, bekannten Typs und Cetromacrogol 1000 (Croda Inc.) (Fiedler Band 1, S. 284).
Die bevorzugten lösungsvermittelnden Substanzen sind die unter a), b), c) und e) genannten, insbesondere Cetomacrogol 1000, Cremophor RH 40 und Tween 20. Besonders bevorzugt ist Cetomacrogol 1000.
Die Verbindung der Formel I und der lösungsvermittelnde nichtionische oberflächenaktive Hilfsstoff sind in dem erfindungsgemässen Mittel, welches eine topische Lösung darstellt, im Gewichtsverhältnis von 1:0,5 bis 1:15, vorzugsweise von 1:1 bis 1:10 vorhanden. Der Anteil der Verbindung der Formel I beträgt zwischen 0,1% bis 5%, vorzugsweise von 0,5% bis 2% des Gesamtgewichtes des erfindungsgemässen Mittels.
In den erfindungsgemässen Mitteln wird das alkanolische Lösungsmittel mit Wasser gemischt. Die gemäss der vorliegenden Erfindung enthaltenden niederalkanolischen Lösungsmittel sind physiologisch verträgliche Ci-C* Alkohole, beispielsweise Isopropanol oder vorzugsweise Ethanol. Auf der Basis des Gewichts kann die Konzentration des Alkanols im wässrigen Mittel 5% bis 90%, vorzugsweise von 5% bis. 35% betragen. Eine typische Alkanolkonzentration ist für ein flüssiges Mittel 25 bis 45%, vorzugsweise von 25-35%, und für ein viskoses Mittel, beispielsweise ein Gel, von 5 bis 15%, zum Beispiel 10%.
Die Lösungen können in herkömmliche Glasflaschen mit einer Tropfvorrichtung oder verbesserte Vorrichtungen, beispielsweise Kunststoffflaschen oder Kunststoffflaschen mit einer Sprühvorrichtung abgefüllt werden. ·
Weil verdickte Lösungen leichter angewendet werden können, kann beispielsweise ein Flüssiggel oder ein transparentes Gel wünschenswert sein. Solche Formen sind erhältlich, indem man zu den obigen beschriebenen Lösungen herkömmliche Verdickungsmittel zufügt. Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise: - Polymethylacrylate, beispielsweise vom unter der Handelbezeichnung Eudispert (Fa. Rohm) (Fiedler Band 1, S. 485-486) bekannten und allgemein erhältlichen Typ; - Cellulose-Derivate einschliesslich beispielsweise Ethyl-, Propyl-, Methyl-, und Hydroxypropylmethyl-cellulosen; - Polyvinyl-Harze, beispielsweise einschliesslich der Polyvinylalkohole und Polyvinyl-pyrrolidone, sowie andere polymere Materialien, einschliesslich Gelatine, Alginate, Pectine, Traganth, Gummi arabicum und Xanthangummi; - Materialien wie Silicagel, Bentonit, und Magnesium-Aluminiumsilikat. 4
AT 400 517 B
Wenn diese Bestandteile vorhanden sind, dann sind sie in geeigneter Konzentration bis zu 20% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels vorhanden. Besonders vorteilhaft ist eine Konzentration von 0,5% bis 15%, vorzugsweise von 1,0% bis 3% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen in Form von topischen Lösungen können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel l in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes zusammen mit der lösungsvermittelnden nichtionischen oberflächenaktiven Substanz in einem geeigneten Trägermaterial löst und weitere geeignete Arzneihilfsstoffe zufügt. Wenn eine verdickte Lösung oder ein Gel gewünscht ist, wird das Verdickungsmittel in üblicher Weise dem System zugefügt.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden stabile Emulsionsgele und Lotionen bereitgestellt. Wenn für die Abgabe der Verbindung der Formel I an die Haut ein Emulsionsgel oder eine Lotion auf der Basis eines Carbomer-Verdickungsmittels erforderlich ist, treten im Prinzip die gleichen' Probleme bezüglich der Wechselwirkung der freien Base mit dem anionischen Polymer auf, wie bei den obigen wässrigen Lösungen. Es wurde jetzt gefunden, dass diese Wechselwirkungen vermieden und stabile Emulsionsgele und Lotionen erhalten werden können, wenn man eine ölige Phase, wie Isopropylmyristat zur Verbindung der Formel I, vorzugsweise in Form der freien Base, und dem Carbomer zufügt. Man erhält so stabile Emulsionsgele und Lotionen, die alle die vorteilhaften Eigenschaften eines Gels haben und die Wechselwirkung des Wirkstoffs mit dem Carbomer vermeiden.
In den erfindungsgemässen Emulsionsgelen und Lotionen sind die Verbindung der Formel I und eine Oelphase im Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:5 bis ungefähr 1:40, vorzugsweise von ungefähr 1:7 bis 1:20 vorhanden. Die Oelphase ist vorzugsweise Isopropylmyristat. Die Konzentration der Oelphase beträgt vorzugsweise 10% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Die Verbindung der Formel I ist in der Gesamtmischung von ungefähr 0,1% bis ungefähr 5%, vorzugsweise von ungefähr 0,5% bis 3% vorhanden. Mit Vorteil beträgt die Menge des niederen Alkanols, des Wassers und, wenn vorhanden, der Oelphase zusammen zwischen ungefähr 83 und ungefähr 96 Gewichtsprozent des Mittels. Liebliche weitere Arzneimittelhilfsstoffe sind insbesondere Verdickungsmittel wie Carbomere (Polyacrylsäure-Derivate) wie sie bekannt und im Handel erhältlich sind unter dem Handelsnamen Carbopol (Fiedler T S. 206-207), beispielsweise Carbopol 934 P oder Carbopol 1342. Weitere Hilfsstoffe sind beispielsweise Emulgatoren, so wie Sorbitanmonolaurat (Span 20R) und Polysorbat 20 (Tween 20ß). Ueberraschenderweise wurde jetzt festgestellt, dass die Carbomere in Gegenwart der Verbindung der Formel I die Emulsionen soweit stabilisieren, dass nur wenig oder gar kein Emulgator nötig ist, um stabile Emulsionsgele und Lotionen zu erhalten. Dies gilt insbesondere, wenn das Carbomer Carbopol 1342 ist.
Die erhaltenen Emulsionsgele und Lotionen besitzen verbesserte kosmetische Eigenschaften, wie leichtere Verteilbarkeit auf der Haut und Fehlen von Schmierigkeit. Im Hinblick auf die verkleinerte Menge oder Abwesenheit eines üblichen Emulgators besitzen sie auch verbesserte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine bessere Verträglichkeit bei der Anwendung auf infizierter und oft entzündeter Haut. Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, dass die Erscheinungsform und Viskosität der erhaltenen Formulierung beliebig verändert werden kann, indem der Anteil des Verdickungsmittels (Carbomer) in der Formulierung, variiert wird.
Die erfindungsgemässen Emulsionsgele und Lotionen können hergesteilt werden, indem man die Verbindung der Formel I in Form der freien Basen oder in Form des Säureadditionssalzes und weitere geeignete Hilfsstoffe in einer geeigneten Oelphase wie Isopropylmyristat löst.
Die Oelphase kann mit einer geeigneten wässrigen Phase emulgiert werden und dann in ein vorbereitetes Gelkonzentrat eingearbeitet werden, welches das Carbomer und weitere geeignete Stoffe enthält. Diese Art der Herstellung vermeidet die Wechselwirkung zwischen der Verbindung der Formel I und dem Carbomer während des Herstellungsprozesses. Vorzugsweise wird das Carbomer neutralisiert, bevor es mit der Oelphase vermischt wird.
Die Formulierungen können weitere zusätzliche Bestandteile enthalten, beispielsweise - komplexierende Mittel, beispielsweise Ethylendiamin-Tetraacetat (Dinatriumsalz); - Geruchsstoffe; - Farbstoffe.
Die erfindungsgemässen Mittel können auch übliche Zusatzstoffe enthalten, um den pH-Wert auf einen für die Hautbehandlung akzeptierbaren Wert einzustellen. Dies kann erreicht werden, indem man den pH-Wert durch Zusatz einer pharmazeutisch verträglichen Base oder Säure einstellt oder indem man dem Mittel ein pharmazeutisch verträgliches Puffersystem zusetzt. Zusätzlich kann das Mittel Konservierungsstoffe und/oder Antioxidantien enthalten, beispielsweise in einer Menge von 0,05 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. Beispiele dafür sind: Ascorbylpalmitat, Natriumpyrosulfit, Butylhydroxy-anisol (BHA), Benzylhydroxytoluol (BHT), Tocopherole, beispielsweise a-Tocopherol (Vitamin E), Benzylalkohol, Propyl- oder Methyl-p-hydroxybenzoate. 5
AT 400 517 B
Die erfindungsgemässen Mittel sind anwendbar bei den gleichen Indikationen wie andere topische Zubereitungen, beispielsweise bei Pilzinfektionen, und in den gleichen Anwendungsmengen, wie beispielsweise duch Standard-Klinik-Tests bestätigt wird. Typische wirksame Dosierungen sind erreicht, wenn die Konzentration des Wirkstoffs in der behandelten Haut zwischen 10 und 10*000 ng pro Quadratcentimeter 5 liegt. Bevorzugte Konzentrationen im Hautgewebe liegen zwischen 500 und 2000 ng pro Quadratcentimeter, wie zum Beispiel durch pharmakologische Standard-Tests gezeigt werden kann. Höhere und niedrigere Dosierungen können auch wirksam sein und durch Standard-Tests vermittelt werden. Beispielsweise können wirksame Konzentrationen in der behandelten Haut erreicht werden, wenn man zum Beispiel die Verbindung der Formel I beispielsweise in Form eines 1%-igen erfindungsgemässen Mittels auf der io infizierten Fläche verteilt, zum Beispiel 5 mg Wirkstoff pro Tag auf einer Hautfläche von ungefähr 100 Quadratcentimeter.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temparaturen werden in °C angegeben (R.T. = Raumtemperatur): 75 Beispiel 1: Topische Lösung 1 % (Spray 1 %)
Komponente Menge (g/100 g) Verbindung I als Hydrochlorid 1.0 Polyethoxy-20-cetylstearylether (z.B. Cetomacrogol 1000) 2.0 Propylenglykol 5.0 Ethanol 94% 25.0 Wasser, demineralisiert 67.0
Beispiel 2: Gel 1 %
Komponente Menge (g/100 g) Verbindung I als Hydrochlorid 1.00 Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat-Dihydrat (z.B. Kompiexon lll) 0.02 Polysorbat 20 (z.B. Tween 20). 2.0 Natriumpyrosulfit 0:02 Propylenglykol 0.70 Hydroxypropylcellulose (z.B. Klucel HF) 1.50 Ethanol 94 % 35.00 Wasser, demineralisiert 59.76
Beispiel 3: Flüssiggel 1 %
Komponente Menge (g/100 g) Verbindung I als Hydrochlorid 1.00 Dinatrium-Ethylendiamintetraaletat-Dihydrat (z.B. Kompiexon lll) 0.02 Natriumpyrosulfit 0.02 Polyethoxy-40-Rizinusöl, hydriert (z.B. Cremophor RH40) 1.00 Hydroxypropylcellulose (z.B. Klucel GF) 2.00 Ethanol 94 % 35.00 Wasser, demineralisiert 60.96 6
AT 400 517 B
Beispiel 4: Emulsionsgel 1 %
Komponente Menge (g/100 g) A) Verbindung I als freie Base 1.00 C) Butylhydroxytoluol 0.02 I) NaOH-Kügelchen 0.10 D) Benzylalkohol 1.00 G) Carbomer 934 (z.B. Carbopol 934 P) 1.00 E) Sorbitanmonolaurat (z.B. Span 20) 1.00 F) Polysorbat 20 (z.B. Tween 20) 5.00 H) Ethanol 94 % 10.00 B) Isopropylmyristat 10.00 Wasser, demineralisiert 70.88
Aus den oben angegebenen Bestandteilen erhält man ein pharmazeutisch annehmbares Emulsionsgel, wenn das Herstellungsverfahren gemäss den folgenden Schritten durchgeführt wird: I. A, B, C, D, E und F werden unter leichtem Erwärmen miteinander vermischt, bis sich alle festen Teilchen gelöst haben; II. in einem geeigneten Rührkessel oder Reaktor, der ein Rührer und einen Homogenisator enthält, wird ungefähr die Hälfte des erforderlichen Wassers auf 60-70 * erwärmt; III. I wird langsam unter Rühren und Homogenisieren II zugefügt, bis man-eine homogene Emulsion mit einer geeigneten Tröpfchengrösse erhält. Diese konzentrierte Emulsion wird dann auf R.T. abgekühlt; IV. in einem weiteren Rührkessel wird die Carbomer-Geigrundlage hergestellt, indem man das Carbomer’ in H und der zweiten Hälfte des Wassers auflöst und mit I neutralisiert; V. die Basisemulsion III wird zur Gelgrundlage zugesetzt und die Gesamtmenge wird bei R.T. gerührt, bis man ein homogenes Emulsionsgel erhält.
Beispiel 5: Emulsionsgel 1 %
Komponente Menge (g/100 g) A) Verbindung I als freie Base 1.00 C) Butylhydroxytoluol 0.02 l) NaOH-Kügelchen 0.10 D) Benzylalkohol 0.50 G) Carbomer 934 (z.B. Carbopol 934 P) 1.00 E) Sorbitanmonolaurat (z.B. Span 20) 1.00 F) Polysorbat 20 (z.B. Tween 20) 5.00 H) Ethanol 94 % 10.00 B) Isopropylmyristat 10.00 Wasser, demineralisiert 71.33
Aus den oben angegebenen Bestandteilen erhält man ein pharmazeutisch annehmbares Emulsionsgel, wenn das Herstellungsverfahren gemäss den folgenden Schritten durchgeführt wird: I. A, B, C, D, E und F werden unter leichtem Erwärmen miteinander vermischt, bis sich alle festen Teilchen gelöst haben; II. in einem geeigneten Rührkessel oder Reaktor, der ein Rührer und einen Homogenisator enthält, wird ungefähr die Hälfte des erforderlichen Wassers auf 60-70 * erwärmt; III. I wird langsam unter Rühren und Homogenisieren II zugefügt, bis man eine homogene Emulsion mit einer geeigneten Tröpfchengrösse erhält. Diese konzentrierte Emulsion wird dann auf R.T. abgekühlt; IV. in einem weiteren Rührkessel wird die Carbomer-Geigrundlage hergestellt, indem man das Carbomer in H und der zweiten Hälfte des Wassers auflöst und mit I neutralisiert; V. die Basisemulsion III wird zur Gelgrundlage zugesetzt und die Gesamtmenge wird bei R.T. gerührt, bis man ein homogenes Emulsionsgel erhält. 7

Claims (8)

  1. AT 400 517 B Patentansprüche 1. Topisches pharmazeutisches Mittel enthaltend als Aktivstoff eine Verbindung der Formel I
    in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,1 % bis 5% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel als einziges oberflächenaktives Mittel, 50 Gew-% bis 85 Gew-% Wasser und 5 Gew-% bis 35 Gew-% eines C1-C4 Alkanols, sowie gegebenenfalls eine zusätzliche ölige Substanz und/oder ein polymeres Verdickungsmittel neben weiteren Arzneihilfstoffen enthält, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und dem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel 1:0,5 bis 1:15 beträgt.
  2. 2. Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkanol Ethanol enthalten ist.
  3. 3. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen kein fettiges Material enthält.
  4. 4. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyethylen-Fettalkoholether ist.
  5. 5. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Spray, ein Gel oder ein Flüssiggel ist.
  6. 6. Mittel gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es Isopropylmy-ristat als ölige Substanz enthält.
  7. 7. Mittel gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und der öligen Substanz zwischen 1:5 bis 1:40 liegt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines topischen pharmazeutischen Mittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss der im Anspruch 1 gegebenen Definition zusammen mit einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel als einzigem oberflächenaktiven Mittel in einem Trägermaterial aus 50 bis 80 Gew-% Wasser und 5 bis 35 Gew-% C1-C4 Alkanol, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des topischen Mittels, löst, wobei das Gewichtverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und dem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel 1:0,5 bis 1:15 beträgt und gegebenenfalls eine ölige Substanz und/oder ein polymeres Verdickungsmittel und/oder weitere Arznei hi Ifsstoffe zugesetzt sind bzw. zugesetzt werden. 8
AT0102392A 1991-05-20 1992-05-19 Topisches terbinafinpräparat und verfahren zu seiner herstellung AT400517B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919110884A GB9110884D0 (en) 1991-05-20 1991-05-20 Pharmaceutical compositions
GB919111477A GB9111477D0 (en) 1991-05-29 1991-05-29 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA102392A ATA102392A (de) 1995-06-15
AT400517B true AT400517B (de) 1996-01-25

Family

ID=26298929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0102392A AT400517B (de) 1991-05-20 1992-05-19 Topisches terbinafinpräparat und verfahren zu seiner herstellung

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5681849A (de)
EP (1) EP0515310B1 (de)
JP (1) JP2651311B2 (de)
KR (1) KR100303095B1 (de)
AT (1) AT400517B (de)
AU (1) AU647922B2 (de)
CA (1) CA2068957C (de)
CH (1) CH683823A5 (de)
CY (1) CY1942A (de)
CZ (2) CZ285275B6 (de)
DE (1) DE4215450B4 (de)
DK (1) DK0515310T3 (de)
ES (1) ES2186668T3 (de)
FI (2) FI102458B1 (de)
FR (1) FR2676646B1 (de)
GB (1) GB2255908B (de)
HK (1) HK148896A (de)
HU (1) HU223343B1 (de)
IE (1) IE70913B1 (de)
IL (1) IL101903A (de)
IT (1) IT1260710B (de)
LU (1) LU88114A1 (de)
MX (1) MX9202328A (de)
NO (1) NO180772C (de)
PT (1) PT515310E (de)
RO (1) RO111986B1 (de)
SA (1) SA92130087B1 (de)
SK (1) SK281615B6 (de)
UA (1) UA39853C2 (de)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
US6005001A (en) * 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
HU219480B (hu) 1991-05-23 2001-04-28 Novartis Ag. Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
BR9814415A (pt) * 1998-10-23 2000-10-10 Idea Innovat Dermale Appl Gmbh "método para desenvolver, testar e utilizar associados de macromoléculas e agregados de complexos para carga útil aumentada e velocidades de desassociação controláveis"
DK1031346T3 (da) 1999-01-27 2002-08-12 Idea Ag Ikke-invasiv vaccination gennem huden
SI1031347T1 (en) 1999-01-27 2002-10-31 Idea Ag Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers
AU5409699A (en) * 1999-07-05 2001-01-22 Idea Ag A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers
GB0001928D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
GB0003932D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
DE10011081A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
US8257688B2 (en) * 2000-03-27 2012-09-04 Taro Pharmaceuticals Industries Controlled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections of the nail and surrounding tissues
DE10035991A1 (de) 2000-07-24 2002-02-14 Polichem Sa Nagellackzusammensetzung
KR100389671B1 (ko) * 2000-11-24 2003-06-27 한미약품 주식회사 염산 테르비나핀을 함유하는 항진균제 외용 약제 조성물
US6490390B1 (en) * 2001-01-05 2002-12-03 Phaethon Communications Grating writing systems based on an acousto-optic element
KR100423666B1 (ko) * 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
GB0103046D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
GB0108082D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
BRPI0101486B1 (pt) * 2001-04-17 2017-09-19 Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical composition for topic use containing heparin for the treatment of skin or mucosal injuries caused by burns
US7244703B2 (en) 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
US20040105881A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
AU2004251731A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Macrochem Corporation Compositons and methods for topical administration
JP5435836B2 (ja) * 2003-07-03 2014-03-05 大正製薬株式会社 外用抗真菌剤組成物
KR100581169B1 (ko) * 2003-07-07 2006-05-17 한국유나이티드제약 주식회사 용해도가 개선된 테르비나핀의 약제조성물 및 그 제조방법
JP2005104916A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 抗真菌組成物
EP1706128B1 (de) 2003-12-08 2010-07-21 CPEX Pharmaceuticals, Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren für die insulinbehandlung
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7618651B2 (en) * 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
US7854943B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
EP1763341A2 (de) * 2004-07-02 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von pathologischen infektionen
US20060078580A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
US7740875B2 (en) * 2004-10-08 2010-06-22 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
WO2006050926A2 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Idea Ag Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions
WO2006103638A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Topical pharmaceutical compositions of terbinafine and processes for their preparation
AU2006272766A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Nomir Medical Technologies, Inc. Near infrared microbial elimination laser system (NIMELS)
US7359057B2 (en) * 2005-08-26 2008-04-15 Ball Aerospace & Technologies Corp. Method and apparatus for measuring small shifts in optical wavelengths
SG166105A1 (en) 2005-09-29 2010-11-29 Novartis Ag Antifungal composition
EP2121572A2 (de) * 2006-12-08 2009-11-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Herstellung und verwendung substituierter allylamine
US20100168233A1 (en) * 2007-02-21 2010-07-01 Power Paper Ltd Terbinafine formulation
WO2008105038A1 (ja) * 2007-02-23 2008-09-04 Nichiban Company Limited 抗真菌症用貼付剤
US20080261986A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-23 Friden Phillip M Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of an anti-fungal drug
US20090082469A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched terbinafine
WO2010050889A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Moberg Derma Ab Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents
EP2735309B1 (de) 2012-11-27 2016-07-27 Eduardo Cos Alfonso Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von kalzifizierender Tendinitis und/oder kalzifizierender Bursitis
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
EP3226972A4 (de) 2014-12-01 2018-08-08 Achelios Therapeutics, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von migräne und leiden in zusammenhang mit schmerzen
GB201511799D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
JP2018537503A (ja) * 2015-12-16 2018-12-20 アケリオス セラピューティクス，インコーポレーテッド 末梢神経障害を治療するための方法及び組成物
TWI656883B (zh) * 2017-08-21 2019-04-21 高雄醫學大學 光敏劑或其前驅藥物的醫藥載體

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024587A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-11 Sandoz Ag Propenylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6058914A (ja) * 1983-09-12 1985-04-05 Shionogi & Co Ltd イミダゾ−ル系抗真菌性外用ゲル製剤
JPS61151117A (ja) * 1984-12-25 1986-07-09 Bayer Yakuhin Kk 抗真菌ゲル製剤
EP0283991A2 (de) * 1987-03-23 1988-09-28 Kabushiki Kaisha Toshiba Verfahren zur Herstellung eines halbleitenden Bauelements
EP0381446A1 (de) * 1989-01-31 1990-08-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral anzuwendende antifungale Arzneizubereitungen
EP0399858A1 (de) * 1989-05-03 1990-11-28 L'oreal Insbesondere Naftifin und/oder Terbinafin enthaltendes Reinigungsmittel

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
DE2716943C2 (de) * 1976-04-28 1986-08-14 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach N-(3-Phenyl-2-propenyl)-N-(1-naphthylmethyl)-amine, ihre Verwendung und Herstellung
FR2572933B1 (fr) * 1981-04-06 1988-03-18 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques a base de tizanidine
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
US4912124A (en) * 1984-02-23 1990-03-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal dermatological solution
US4760096A (en) * 1985-09-27 1988-07-26 Schering Corporation Moisturizing skin preparation
DE68900548D1 (de) * 1988-01-13 1992-01-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Konzentrierte corticosteroide enthaltende loesungen und verfahren zu deren herstellung.
US5160737A (en) * 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
HUT58201A (en) * 1989-03-03 1992-02-28 Sandoz Ag Process for producing antiphlogistic pharmaceutical composition containing naphtalene-methan-amino derivatives
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
FR2666962B1 (fr) * 1990-09-26 1996-06-14 Oreal Composition antifongique sous forme de spray sec.
FR2673537B1 (fr) * 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024587A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-11 Sandoz Ag Propenylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS6058914A (ja) * 1983-09-12 1985-04-05 Shionogi & Co Ltd イミダゾ−ル系抗真菌性外用ゲル製剤
JPS61151117A (ja) * 1984-12-25 1986-07-09 Bayer Yakuhin Kk 抗真菌ゲル製剤
EP0283991A2 (de) * 1987-03-23 1988-09-28 Kabushiki Kaisha Toshiba Verfahren zur Herstellung eines halbleitenden Bauelements
EP0381446A1 (de) * 1989-01-31 1990-08-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral anzuwendende antifungale Arzneizubereitungen
EP0399858A1 (de) * 1989-05-03 1990-11-28 L'oreal Insbesondere Naftifin und/oder Terbinafin enthaltendes Reinigungsmittel

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, VOL. 10, NO. 350 (C-387), 1986 & JP 61 151117 A *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, VOL. 9, NO. 188 (C-295), 1986 & JP 60 058914 A *

Also Published As

Publication number Publication date
GB9210579D0 (en) 1992-07-01
FI922252A0 (fi) 1992-05-18
GB2255908A (en) 1992-11-25
ITRM920361A0 (it) 1992-05-12
PT515310E (pt) 2003-03-31
KR920021139A (ko) 1992-12-18
MX9202328A (es) 1994-04-29
US5681849A (en) 1997-10-28
CH683823A5 (de) 1994-05-31
JPH05132419A (ja) 1993-05-28
SK281615B6 (sk) 2001-05-10
EP0515310B1 (de) 2002-11-06
ATA102392A (de) 1995-06-15
SA92130087B1 (ar) 2006-05-23
CY1942A (en) 1997-05-16
IE70913B1 (en) 1997-01-15
CS149192A3 (en) 1992-12-16
HK148896A (en) 1996-08-16
LU88114A1 (fr) 1993-12-06
CA2068957A1 (en) 1992-11-21
NO921958D0 (no) 1992-05-18
AU647922B2 (en) 1994-03-31
CZ283019B6 (cs) 1997-12-17
FI102458B (fi) 1998-12-15
DE4215450B4 (de) 2006-04-27
IT1260710B (it) 1996-04-22
ITRM920361A1 (it) 1993-11-12
AU1631792A (en) 1992-11-26
KR100303095B1 (ko) 2001-11-22
IL101903A (en) 1998-08-16
HU223343B1 (hu) 2004-06-28
JP2651311B2 (ja) 1997-09-10
NO180772C (no) 1997-06-18
NO180772B (no) 1997-03-10
NO921958L (no) 1992-11-23
IL101903A0 (en) 1992-12-30
DK0515310T3 (da) 2003-03-03
FR2676646B1 (fr) 1995-05-05
FI102458B1 (fi) 1998-12-15
CZ285275B6 (cs) 1999-06-16
RO111986B1 (ro) 1997-04-30
HUT62466A (en) 1993-05-28
IE921599A1 (en) 1992-12-02
GB2255908B (en) 1995-10-04
FI922252A (fi) 1992-11-21
HU9201518D0 (en) 1992-07-28
EP0515310A1 (de) 1992-11-25
FR2676646A1 (fr) 1992-11-27
FI981777A0 (fi) 1998-08-18
DE4215450A1 (de) 1992-11-26
FI981777A (fi) 1998-08-18
UA39853C2 (uk) 2001-07-16
ES2186668T3 (es) 2003-05-16
US5856355A (en) 1999-01-05
CA2068957C (en) 2002-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT400517B (de) Topisches terbinafinpräparat und verfahren zu seiner herstellung
US6005001A (en) Pharmaceutical composition
DE69812690T2 (de) Arzneistoffverabreichungssystem auf basis von flüssigkristall-strukturen
EP0215423B1 (de) Transdermal resorbierbare, wasserhaltige Zubereitungen von Arylpropionsäurederivaten und Verfahren zur Herstellung derselben
EP0814776B1 (de) Topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzung, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung der zusammensetzung
AT403163B (de) Neue kristallform von ciclosporin, verfahren zu ihrer herstellung, diese kristallform enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und verwendung dieser kristallform
DE60018081T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zur oralen und topischen verabreichung
DE3705894A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE69822814T2 (de) Zusammensetzung enthaltend Cyclosporin in einem hydrophilen Träger
EP1249231B1 (de) Pharmazeutische Formulierungen enthaltend entzündungshemmende Wirkstoffe und deren Verwendung
EP1275376B1 (de) Zweiphasige, tropfbare Hydrogele zur Anwendung am Auge
DE69001513T2 (de) Polyprenylverbindung enthaltende Zusammensetzung für weiche Kapseln.
DE69122229T2 (de) Penciclovir enthaltende pharmazeutische formulierung
DE68906513T2 (de) Topisch anzuwendende diclofenac enthaltende arzneizubereitungen.
DE60101370T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen, die terbinafin enthalten
DE69008117T2 (de) Endermaler Arzneistoff in einer Gelbasis.
DE69203071T2 (de) Verfahren zur erhoehung der therapeutischen wirksamkeit fettloeslicher fungizideaus der familie der imidazole sowie mittel zur durchfuehrung dieses verfahren.
RU2093152C1 (ru) Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты)
DE602004005064T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen von lavendustin

Legal Events

Date Code Title Description
RER Ceased as to paragraph 5 lit. 3 law introducing patent treaties
MK07 Expiry

Effective date: 20120519