KR100389671B1

KR100389671B1 - 염산 테르비나핀을 함유하는 항진균제 외용 약제 조성물

Info

Publication number: KR100389671B1
Application number: KR10-2000-0070223A
Authority: KR
Inventors: 우종수; 구자성
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2000-11-24
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2003-06-27
Also published as: KR20020040235A

Abstract

본 발명은 난용성 항진균제인 염산 테르비나핀을 함유하는, 용해도 및 경피투과성이 우수한 외용 약제 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 (i) 염산 테르비나핀, (ii) 용제로서 알콜, (iii) 침전 방지제로서 토코페롤 유도체, (iv) 피부흡수 증강제로서 유리 지방산 및 (v) 정제수를 포함한다.

Description

염산 테르비나핀을 함유하는 항진균제 외용 약제 조성물{DERMAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ANTIFUNGAL AGENT COMPRISING HYDROCHLORIC ACID TERBINAFINE}

본 발명은 난용성 항진균제인 염산 테르비나핀을 활성성분으로 함유하는 신규한 외용 약제 조성물에 관한 것이다.

염산 테르비나핀은 항진균제 중 광범위하게 사용되고 있는 알릴아민계 약물로서 강력한 항진균 작용을 나타내며, 물에 대한 용해도가 매우 낮은 난용성 특성을 갖는다. 따라서, 이런 항진균제 약물은 종래에 고형제제로 제조되고 경구투여되어 임상적으로 탁월한 효과를 나타내었으나, 장기간 투여시 전신성 부작용과 위장관 자극 등의 문제를 일으켰다.

이러한 경구투여의 부작용을 일으키지 않으면서 국소 병소부위에서 약효를 높일 목적으로, 최근에는 이들 약물을 외용 제제로 제형화하는 시도가 이루어지고 있다. 이 외용 제제에는 난용성인 항진균제를 용해시키기 위해 용해제가 사용되었는데, 대표적으로는 알콜을 사용한 유럽 특허공보 제 515310A 호 및 제 503988B 호 등을 들 수 있다. 그러나, 이 제제들은 알콜만으로는 만족할 만한 용해도를 얻지 못했기 때문에, 추가적으로 폴리옥시에틸렌 지방산 알콜 에테르와 같은 용해보조제를 첨가하는 기술이 미국 특허 제 6005001 호에 기재되어 있다. 이러한 용해보조제의 사용은 난용성 항진균제를 용해된 상태로 제제화함으로써 종래의 용해성 문제는 해결하였지만, 이와 같이 제조된 외용 제제는 피부로의 약물의 흡수가 제한적이어서 효과적인 항진균 효과를 나타내지는 못했다.

따라서, 본 발명의 목적은 경구투여의 부작용이 없으면서 약물의 용해도와 경피투과성이 우수한 염산 테르비나핀 함유 외용 약제 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 외용 약제, 비교예 1 및 2에서 제조된 외용 약제, 및 대조약제 라미실 스프레이액의 경피투과시험 결과를 나타낸 그래프이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는, (i) 활성성분으로서 항진균제인 염산 테르비나핀, (ii) 용제로서 알콜, (iii) 침전 방지제로서 토코페롤 유도체, (iv) 피부흡수 증강제로서 유리 지방산, 및 (v) 정제수를 포함하는, 항진균제 외용 약제조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 조성물은 활성성분으로서 항진균제인 염산 테르비나핀을 함유하는 투명한 외용 액제로서, 침전 방지제로서 토코페롤 유도체를, 피부흡수 증강제로서 유리 지방산을 사용하여 제제의 용해도와 경피투과성을 향상시키는 것을 특징으로 한다.

이하 본 발명의 조성물에 사용되는 각 성분의 특성 및 종류를 설명한다.

(i) 항진균제

본 발명에 적합한 활성성분으로는 난용성 항진균제라면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 특히 알릴아민계 항진균제인 염산 테르비나핀이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 활성성분은 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용된다.

(ii) 용제

본 발명에 사용되는 용제는 기본적인 구성성분으로서, 활성성분을 용해시키는 것이면 어느 것이나 사용가능하나, 특히 활성성분인 염산 테르비나핀에 대해 적합한 용해도를 제공하면서 피부에 적용시 거부감을 주지 않는 저자극성의 알콜이 바람직하다. 이러한 목적에 부응하는 알콜로는 에탄올, 이소프로필 알콜 및 이들의 혼합물이 있으며, 이들 중 에탄올이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 용제는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 10 내지 60 중량%, 바람직하게는 20 내지 50 중량%의 양으로 사용된다.

(iii) 침전 방지제

본 발명에 사용되는 침전 방지제는 용해된 항진균제에 대한 용해력을 향상시켜 장기간 보존시 제제의 침전을 방지하는 성분이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 특히 활성성분인 염산 테르비나핀의 침전방지에는 토코페롤 유도체가 바람직하며, D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트가 가장 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 침전 방지제는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용된다.

(iv) 피부흡수 증강제

본 발명에 사용되는 피부흡수 증강제는 염산 테르비나핀의 경피흡수율을 향상시켜 효과적인 외용 제제를 제공한다. 피부흡수 증강제로서 유리 지방산이 사용되며, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 카프르산, 카프릴산, 스테아르산 및 팔미트산이 바람직하고, 이들 중 올레산이 가장 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 피부흡수 증강제는 조성물 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용된다.

(v) 정제수

본 발명에서 정제수로는 약제학적으로 허용되는 등급의 물이 사용된다. 본 발명의 조성물에서 정제수는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 30 내지 70 중량%의 양으로 사용된다.

본 발명에 따르면, 활성성분을 용제에 용해시킨 후 여기에 침전 방지제, 피부흡수 증강제 및 정제수를 첨가하고 혼합함으로써 본 발명의 외용 약제 조성물을제조할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

하기 표 1에 나타낸 성분 및 함량에 기준하여, 염산 테르비나핀을 에탄올에 용해시킨 후 여기에 나머지 성분을 순서대로 가하고 균질하게 혼합하여 투명한 액상의 외용 약제를 제조하였다.

성 분	함 량 (g/제제)
염산 테르비나핀	1
에탄올	40
D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000숙시네이트	2
올레산	1
정제수	56

실시예 2

하기 표 2에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.

성 분	함 량 (g/제제)
염산 테르비나핀	1
에탄올	30
D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000숙시네이트	1
올레산	1
정제수	67

실시예 3

하기 표 3에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.

성 분	함 량 (g/제제)
염산 테르비나핀	1
에탄올	45
D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트	1
리놀레산	0.5
정제수	52.5

실시예 4

하기 표 4에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.

성 분	함 량 (g/제제)
염산 테르비나핀	1
이소프로필 알콜	42.5
D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트	1
올레산	0.5
정제수	55

비교예 1

하기 표 5에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.

성 분	함 량 (g/제제)
염산 테르비나핀	1
에탄올	40
정제수	59

비교예 2

하기 표 6에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.

성 분	함 량 (g/제제)
염산 테르비나핀	1
에탄올	40
D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트	2
정제수	57

실험예 1: 무모 마우스를 이용한 시험관내 경피투과시험

본 발명에 따른 외용 약제의 피부투과정도를 측정하기 위하여, 무모 마우스(hairless mouse)를 이용하여 시험관내 경피투과시험을 다음과 같이 실시하였다. 이 시험에서 시험약제로는 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 외용 약제를 사용하고, 대조약제로는 시판되는 라미실 스프레이액(노바티스사제)을 사용하였다.

무모 마우스(5주령, 수컷)에 20% 우레탄 용액을 1.2g/㎏의 양으로 피하주사하여 마취시킨 후 복부의 피부를 잘라내어 프란쯔 셀(r=0.75㎝, 수용기 용적 11㎖)의 막으로 사용하고, 40% 에탄올을 수용기 용액으로 사용하였다. 시험약제 또는대조약제를 무모 마우스의 피부 위에 염산 테르비나핀 5㎎ 해당량으로 도포한 후, 600rpm의 조건하에서 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간 경과시마다 수용기 용액 300㎕을 취하여 용액 중의 염산 테르비나핀의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 이 분석에 사용된 HPLC 조건은 다음과 같았으며, 측정된 결과를 하기 표 7 및 도 1에 나타내었다(n=3).

칼럼 - 코스모실(Cosmosil) C₁₈(5㎛, 4.6㎜×15㎝)

검출기 - 자외선 280㎚

이동상 - 아세토니트릴:테트라히드로퓨란:pH 7.8 인산염 완충액 = 65:10:25

유속 - 2.0㎖/분

주입량 - 50㎕

	투과량(㎍/cm²/hr)	지체 시간(hr)
실시예 1	53.3±2.0	7.6±1.3
비교예 1	24.9±2.4	9.8±0.4
비교예 2	30.6±3.1	9.3±0.3
대조약제	22.5±4.6	11.1±0.3

상기 표 7 및 도 1로부터, 실시예 1에서 제조된 외용 약제가 24시간까지 피부투과된 염산 테르비나핀의 농도(flux)에 있어서 대조약제인 시판되는 라미실 스프레이액의 경우보다 약 2배 이상 높고, 지체 시간(lag time)이 짧음을 알 수 있다. 또한, 침전 방지제 및/또는 피부흡수 증강제가 첨가되지 않은 비교예 1 및 2에서 제조된 외용 약제의 경우, 실시예 1의 외용 약제에 비해 피부투과율이 저조하고 지체 시간이 길어짐을 알 수 있다.

아울러, 참고로, 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 외용 약제를 5℃의 냉장조건에서 보관하면서 난용성 활성성분인 염산 테르비나핀의 침전 유무를 관찰한 결과, 침전 방지제를 함유하지 않는 비교예 1의 약제는 보관 3일만에 결정이 생성되는 반면, 실시예 1의 약제는 30일이 경과하여도 결정이 생성되지 않아 물리적으로 안정함을 확인할 수 있었다.

본 발명의 외용 약제 조성물은 활성성분인 염산 테르비나핀에 적합한 침전 방지제 및 피부흡수 증강제를 함유함으로써 우수한 용해도와 경피투과성을 가져 피부에 적용시 활성성분이 피부까지 효과적으로 도달하도록 해 준다.

Claims

(i) 활성성분으로서 항진균제인 염산 테르비나핀, (ii) 용제로서 에탄올, 이소프로필 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택된 알콜, (iii) 침전 방지제로서 토코페롤 유도체, (iv) 피부흡수 증강제로서 유리 지방산, 및 (v) 정제수를 포함하는, 항진균제 외용 약제 조성물.
제 1 항에 있어서,

조성물의 총중량을 기준으로 하여 활성성분 0.1 내지 10 중량%, 용제 10 내지 60 중량%, 침전 방지제 0.1 내지 10 중량%, 피부흡수 증강제 0.1 내지 10 중량% 및 정제수 10 내지 80 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2 항에 있어서,

조성물의 총중량을 기준으로 하여 활성성분 0.5 내지 5 중량%, 용제 20 내지 50 중량%, 침전 방지제 0.5 내지 5 중량%, 피부흡수 증강제 0.5 내지 5 중량% 및 정제수 30 내지 70 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서,

침전 방지제로서 사용된 토코페롤 유도체가 D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서,

피부흡수 증강제로서 사용된 유리 지방산이 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 카프르산, 카프릴산, 스테아르산, 팔미트산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.