BG64664B1 - Нимезулидни гел системи за локално приложение - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до нимезулидни локални състави, включващи неутрализиран карбоксивинилполимер под формата на гелформиращ агент или полиакриламид-изопарафин и разтворител, избран от етанол, изопропанол и диетиленгликол моноетилов етер, и до метод за приготвянето им. Съставите имат повишени стабилност и бионаличност на активната съставка.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нимезулидни локални състави на основата на гел-системи.

Предшестващо състояние на техниката

Нимезулидьт е известно противовъзпалително средство, чийто терапевтичен ефект е доказан от известно време, но неудобството е, че има неподходящи химико-физични характеристики. Основната пречка за използването на нимезулида в локални състави е неговата неразтворимост във вода, а от друга страна неговата слаба разтворимост в разтворителите/суровините, обикновено използвани в такива състави.

Някои състави на нимезулида за външна употреба са описани във WO 1996/011002; споменатите състави представляват диспергирани частици на активната съставка и компонент, който в случаи на кремове включва хидрофилен полимер, мастна субстанция, сърфактантен агент, базична субстанция и вода.

В приложението не се споменават гел системи, по-специално онези, при които активната съставка е диспергирана в разтворители, различни от вода; освен това съставите, предложени във WO 1996/011002 не решават някои проблеми, отнасящи се до стабилността на системата и до бионаличността на активната съставка.

Техническа същност на изобретението

Установено е, че комбинацията от гел, на базата на карбоксивинилполимер или други подходящи гел формиращи средства, с диспергиран нимезулид в разтворители, избрани от етанол, изопропанол или диетиленгликол моноетилов етер, има значителни предимства, както по отношение на стабилността на системата, така и за освобождаване и абсорбция на активната съставка, което, следователно, подобрява бионаличностга.

Гел формиращото действие се получава предимно чрез неутрализиране на карбоксивинилполимерната смола в кисела форма, която от химична гледна точка има поведение на слаба киселина; по отношение на основата, която се използва за неутрализиране, особено успешно се оказва използва нето на слаби основи, например като триетаноламин или диизопропаноламин в еквивалентно съотношение киселина/основа 1:1.

Карбоксивинилполимерът, използван в процеса за приготвяне на гела, например като карбомер, е получен първоначално от акрилова/метакрилова киселина и той се използва в количества, вариращи от 0,1 до 5% от теглото, за предпочитане 0,52,5%. Алтернативно, като гел формиращо средство може да се използва с предимство полиакриламидизопарафинът, известен под търговското наименование Сепигел (Sepic) в количества, вариращи от 0,5 до 10% от теглото.

Използването на неводни разтворители за приготвяне на гел системите от изобретението има безспорно предимство както за химико-физичните характеристики, така и за освобождаването и абсорбционните свойства на нимезулида. По-специално изобретението се отнася до използването на разтворителите етанол, изопропанол и диетиленгликол моноетилов етер, като е доказано, че последният е особено ефективен за увеличаване на абсорбцията на активната съставка, благодарение на своя ефект, като разтворител на границата липид-дерма.

Споменатият ефект на разтворител, който въпреки че подпомага абсорбцията на нимезулида, може да въздейства неблагоприятно върху дермалната хидратация, се компенсира от свойствата да образува контактен филм от гел, благодарение на карбоксивинилполимера.

Вискозитетът и pH на съставите от настоящото изобретение могат да варират в широки граници: от няколко cps до над 100,000 по отношение на вискозитета, като предпочитаната pH област е от 5 до 7. Количеството на вода може да варира от 40 до 95% от тепюто, докато количеството на разтворителя, което също зависи от участието му в изпаряването на водната фаза, обхваща от 5 до 20% от тепюто за етанол и изопропанол, за предпочитане около 10%; от друга страна, доколкото се отнася до диетиленгликол моноетиловия етер, неговите дифузионни и просмукващи свойства са свързани с концентрации от 5 до 40% от тепюто, за предпочитане около 15%.

Активната съставка нимезулид може да бъде диспергирана в широк обхват от концентрации, за предпочитане от 0.5 до 7% от тепюто.

Съставите от изобретението могат също така да съдържат липофилни ексципиенти, например като каприлови или капринови естери, или глицерил (8) ОЕ, които са способни да подобрят както абсорбцията и способността за разстилане, така и характеристиките за чувствителност на кожата.

Освен това могат да бъдат използвани и съответни системи за консервация и липофилни суровини, подходящи да ограничат всички нежелани ефекти, причинени от делипидизация на разтворителя по повърхността.

Консервиращата система допринася за микробиологичната защита посредством широк спектър от антимикробни агенти, например като имидазолидинил карбамид и балансирани смеси от парабени; освен това, гаранция за стабилността е присъствието на свързващ агент, например като EDTA, който е способен да хелатира всеки опасен йон, за да се запази подходящия вискозитетен индекс.

Колкото до присъствието на висок процент вода, трябва да напомним, че EDTA гарантира един повишен ефект върху консервацията на системата от микроорганизми.

В допълнение, съставите от изобретението могат да включват омекотители/овлажнители, например като цетилови естери 1-15% от теглото, холестерол 0.3-0.5% от теглото, глицерин 1-30% от теглото, изопропилов меристат 1-10% от теглото, изопропилов палмитат 0.05-5.5% от теглото, лецитин 120% от теглото, ланолинови алкохоли 0.5-15% от теглото, вазелин 4-95% от теглото, соеви липиди 1 -20% от теглото, както и агенти, увеличаващи дермалната абсорбция, например като 2-пиролидон 0.1-10% от теглото, пропиленгликол 5-50% от теглото, производни на пиролидона 0.1-10% от теглото.

Съставите от изобретението могат да се приготвят съгласно процес, включващ:

- приготвяне на дисперсна фаза, съдържаща карбоксивинилполимерния гел формиращ агент;

- добавяне на алкохолен разтворител, диспергиране на активната съставка нимезулид, добавяне на консервиращи и стабилизиращи агенти;

- неутрализиране на смолата с избраната основа.

В случай на системи, в които разтворителят е диетиленгликол моноетилов етер, схемата на процеса може да се илюстрира по следния начин:

- приготвяне на водна фаза, съдържаща водоразтворими консерванти и карбоксивинилполимер хомогенно диспергирани;

- приготвяне на фаза, съдържаща консервантите (парабен) в диетиленгликол моноетилов етер и дисперсия на активната съставка. Добавяне на фаза, състояща се от каприлови/капринови естери и глицерил (8) ОЕ;

- приготвяне на дисперсията, суспендиране на фазата, съдържаща активната съставка във водната фаза, съдържаща карбоксивинилполимера;

- приготвяне на стабилизатори, подходящи за разтваряне във водната фаза;

- неутрализиране на смолата с избраната основа.

Съставите от изобретението имат следните предимства:

- способност да разтварят нимезулида;

- бърз механизъм за освобождаване на гелния носител;

- способност да подпомагат абсорбцията;

- редукция на индуцираната дехидратация.

Доказано е, че съставите от изобретението се понасят добре и от животни (заек и морско свинче) и при клинични изследвания.

Ефикасността на съставите от изобретението е изследвана, като се използват добре известни фармакологични тестове, например като UV индуцирана еритема в морски свинчета, индуцирано от кротоново масло ушно възпаление при морско свинче, карагинин - индуциран гранулом в плъх.

Изследвана е дермалната абсорбция, като се използва ^|4С нимезулид в плъхове и при хора доброволци, като и в двата случая в организма не се наблюдават значителни концентрации от нимезулид.

Съставите от изобретението са тестувани също така клинично върху 200 пациента, засегнати от тендинит на горния крайник или от навяхване на глезена спрямо контролен двоен сляп експеримент.

Оказва се, че съставите от изобретението са ефективни по статистически значим начин в сравнение с плацебото.

Примери за изпълнение на изобретението

Следните примери са за някои препарати, получени в процеса на изобретението.

Пример 1.

Фаза	Съставка	%w/w
Фаза А	Пречистена вода	q.s.
	Имидазолидинил карбамид	0,20
	EDTA тетранатриева сол	0,10
Фаза В	Карбомер (Carbopol 1382)	1,20
ФазаС	Смес парабени	0,20
	Вазелин	1,00
ФазаО	Изопропанол	10,00
Фаза Е	Нимезулид	-
ФазаБ	Пречистена вода	10,00
	Триетаноламин	0,60

Съставът се приготвя с четири концентрации от нимезулид, т.е. 2,3,4,5% w/w, всяка концентрация в три различни 5 kg партиди.

Фаза A + В, т.е. дисперсията на Carbopol в разтвор от вода и консерванти се получава чрез набъбване на гела за два дни на стайна температура, до достигане на хомогенна дисперсия. Фаза С се приготвя в Gianke & Kunkel Тип РМ43 миксер, нагрят на водна баня.

След добавяне на изопропанол, хомогенизирането се провежда с Guamiero Mantelli Тип F43CV2 хомогенизатор.

Алтернативно, целият препарат може да се приготви, като се даспергира Carbopol във вода чрез турбина под вакуум, разбъркване с бъркалки след добавяне на Фаза С и отново хомогенизиране с турбина под вакуум, след добавяне на изопропанола.

Паракомбинът, прахообразна смес от метил, етил, пропил, бутил р-хидроксибензоати, се използва като консервиращо средство. Метил, етил и про пил р-хидроксибензоати са цитирани в Italian Pharmacopoeia XI ed. Бутил р-хидроксибензоатът е цитиран в USP XXIII.

Тази смес се добавя с консерванта имидазо5 лидинил карбамид.

Пример 2.

% w/w

Вода	83,40
Етанол	10,00
Нимезулид	3,00
Карбомер (Carbopol 1382)	1,40
Вазелиново масло	1,00
Триетаноламин	0,70
Имидазолидинил карбамид	020
Метил-, етил-, пропил парабени	020
Тетранатриев EDTA	0,10

Химикофизичнихарактеристики	При приготвяне	След 45 дни на стайна температура	След 45 дни при температура = 40° С
Вид	Непрозрачен бял гел	Непрозрачен бял гел	Непрозрачен бял гел
pH	5.00	5. 03	4. 98

Не се наблюдават следи от разделяне или на- маляване на вискозитета. Пример 3.

% w/w

Вода	83.40
Изопропанол	10. 00
Нимезулид	3.00
Карбомер (CARBOPOL 1382)	1.40
Вазелиново масло	1.00
Триетаноламин	0. 60
Имидазолидинил карбамид	0. 20
Метил-, етил-, пропил парабени	0. 20
Тетранатриев EDTA	0. 10

Химикофизичнихарактеристики	При приготвяне	След 45 дни на стайна температура	След 45 дни при температура = 40° С
Вид	Непрозрачен бял гел	Непрозрачен бял гел	Непрозрачен бял гел
_	5.00	5.03	5.01

Не се наблюдават следи от разделяне или на- маляване на вискозитета.

Пример 4.

Фаза Съставка % w/w

Фаза А	Пречистена вода Глицерил (8) ОЕ Каприлат/капринат Имидазолидинил карбамид EDTA тетранатриева сол	q. s. 2. 00 0. 20 0. 10
Фаза В	Карбомер ( CARBOPOL 940)	1.00
Фаза С	Смес парабени Диетиленгликол моноетилов етер Нимезулид	0. 20 15.00
Фаза С	Пречистена вода Т риетанолам ин	10. 00 0. 50

Съставът се приготвя с четири концентрации рация в три различни 5 kg партиди, от нимезулид, т.е. 2%, 3%, 4%, 5% w/w, всяка концентПример5. % w/w

Вода	83.40
Диетиленгликол моноетилов етер	15.00
Нимезулид	3.00
Карбомер (CARBOPOL 940)	1.00
PEG-8 Каприлови/капринови глицериди	2.00
Триетаноламин	0. 50
Имидазолидинил уреа	0. 20
Метил-, етил-, пропил парабени	0. 20
Тетранатриев EDTA	0. 10

Химикофизичнихарактеристики	При приготвяне	След 45 дни на стайна температура	След 45 дни при температура = 40° С
Вид	Непрозрачен бял гел	Непрозрачен бял гел	Непрозрачен бял гел
_	5.20	5. 18	5.21

Не се наблюдават следи от разделяне или намаляване на вискозитета.

Claims (11)

1. Нимезулидни локални състави под формата на гелни системи, характеризиращи се с това, че включват карбоксивинил-полимер, неутрализиран с водни разтвори на слаби основи или полиакриламидизопарафин и разтворител, избран от групата, съставена от етанол, изопропанол, диетиленгликол моноетилов етер и имащи водно съдържание, вариращо от 40 до 95 % от теглото.

2. Състави съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че етанолът и изопропанолът се използват в концентрации, вариращи от 5 до 20 % ог теглото.

3. Състави съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че споменатата концентрация е 10 % от теглото.

4. Състави съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че диетиленгликол моноетиловия етер се използва в концентрации, вариращи от 5 до 40 %.

5. Състави съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че споменатата концентрация е 15%.

6. Състави съгласно претенции 1-5, характеризиращи се с това, че слабата основа, използвана за неутрализиране на карбоксивинилполимера, е триетаноламин или диизопропаноламин.

7. Състави съгласно претенции 1-6, характеризиращи се с това, че активната съставка нимезулид е диспергирана в концентрационен диапазон от 0.5 - 7 % от теглото.

8. Състави съгласно всяка една от горните пре- тенции, характеризиращи се с това, че освен това включват добавки, избрани от омекотители, овлажнители, такива увеличаващи абсорбцията, консерванти.

9. Състави съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че консервантите са имидазолидинил карбамид, парабени и EDTA.

10. Процес за приготвяне на състави от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че включва:

- приготвяне на дисперсна фаза, съдържаща карбоксивинил-полимерен гел формиращ агент;

- добавяне на алкохолен разтворител, диспергиране на активната съставка нимезулид, добавяне на консерванти и стабилизиращи агенти;

- неутрализиране на смолата с избраната основа.

11. Процес за приготвяне на състави от претенции 4-5, характеризиращ се с това, че включва:

- приготвяне на водна фаза, съдържаща водоразтворимите консерванти и хомогенно диспергираният карбоксивинил-полимер;

- приготвяне на фаза, съдържаща консервантите (парабените) в диетиленгликол моноетилов етер и дисперсия на активната съставка. Добавяне на фаза, съставена от каприлови/капринови естери и глицерил (8) ОЕ;

- приготвяне на дисперсия, суспендиране на фазата, съдържаща активната съставка във водната фаза, съдържаща карбоксивинилполимера;

- приготвяне на стабилизатори, подходящи за разтваряне във водната фаза;

- неутрализиране на смолата с избраната основа.