CZ293665B6

CZ293665B6 - Prostředek pro místní podání

Info

Publication number: CZ293665B6
Application number: CZ19992986A
Authority: CZ
Inventors: Stefano Bader; Enrique Häusermann; Tiziano Monti
Original assignee: Helsinn Healthcare S. A.
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-20
Publication date: 2004-06-16
Also published as: CN1248165A; EP0971708B1; US20030036563A1; CU22836A3; AU723843B2; RU2181285C2; BG64664B1; NO994040D0; BR9807729A; IL131128A0; PT971708E; SK284809B6; NO994040L; ID22668A; YU38599A; EP0971708A1; TR199902034T2; AU6499298A; ATE210437T1; DE69802913D1

Abstract

Řešení se týká prostředku pro místní podání s obsahem nimesulidu v gelové formě. Prostředek obsahuje karboxyvinylový polymer, neutralizovaný vodným roztokem slabé báze nebo polyakrylamidizoparafín a rozpouštědlo, vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, izopropanol a diethylenglykolmonoethylether, vodu v množství 40 až 95 % hmotnostních a popřípadě běžné pomocné látky, jako změkčovadla, hydratační činidla, látky, podporující vstřebávání a/nebo konzervační prostředky. Řešení zahrnuje také způsob výroby těchto prostředků. Uvedené prostředky jsou stálejší při vyšší biologické dostupnosti účinné látky.ŕ

Description

Vynález se týká prostředku pro místní podání na bázi gelu s obsahem nimesulidu.

Dosavadní stav techniky

Nimesulid je známá látka s protizánětlivým účinkem, jejíž účinnost je již delší dobu prokázána, při jejímž použití však dochází k problémům vzhledem k jejím nepříznivým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Potíže vznikající zejména při použití nimesulidu v prostředcích pro místní podání vzhledem k nerozpustnosti této látky jak ve vodě, tak v rozpouštědlech nebo pomocných látkách, běžně užívaných pro výrobu prostředku pro místní podání.

Některé prostředky s obsahem nimesulidu pro zevní použití byly popsány ve WO 96/11002. Tyto prostředky jsou tvořeny disperzní částic účinné složky v základu, který v případě kterému obsahuje hydrofilní polymer, olejovitou látku, smáčedlo, látku bazické povahy a vodu.

V uvedené zveřejněné patentové přihlášce se neuvádí možnost použití gelových systémů, zvláště takových, v nichž by účinná látka byla dispergována v jiném rozpouštědle než ve vodě. Mimo to uváděné prostředky neřeší některé problémy, týkající se stálosti systému a biologické dostupnosti účinné složky prostředku.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří prostředek pro místní podání s obsahem nimesulidu ve formě gelového systému, prostředek obsahuje karboxyvinylový polymer, neutralizovaný vodným roztokem slabé báze nebo polyakrylamidizoparafín a rozpouštědlo, vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, izopropanol a diethylenglykolmonoethylether, vodu v množství 40 až 95 % hmotnostních a popřípadě běžné pomocné látky, jako změkčovadla, hydratační činidla, látky, podporující vstřebávání a/nebo konzervační prostředky.

Bylo zjištěno, že takové prostředky mají podstatné výhody vzhledem k větší stálosti systému a k snadnějšímu uvolnění a vstřebávání účinné látky, takže biologická dostupnost účinné látky je zvýšena.

Tvorby gelu se s výhodou dosahuje neutralizací pryskyřice karboxyvinylového polymeru v kyselé formě, která se chemicky chová jako slabá kyselina. Pokud jde o báze, užité pro neutralizaci, zvláště vhodné je použití slabých bází, jako jsou triethanolamin nebo dizopropanolamin, přičemž poměr kyseliny a báze jel:l.

Karboxyvinylový polymer, použitý pro tvorbu gelu, například karbomer, se získává tak, že se vychází ze směsi kyselina akrylové a methakrylové a užívá se v množství 0,1 až 5, s výhodou 0,5 až 2,5 % hmotnostních. Je také možno použít například polyakrylamid-izoparafín, dodávaný například pod obchodním názvem Sepigel (Sépie) v množství 0,5 až 10 % hmotnostních.

Použití nevodného rozpouštědla pro přípravu gelového systému podle vynálezu poskytuje nesporné výhody z hlediska fyzikálně-chemických vlastností i z hlediska uvolnění a vstřebávání nimesulidu. Výhodnými rozpouštědly při provádění způsobu podle vynálezu jsou ethanol, izopropanol a diethylenglykolmonoethylether, přičemž toto poslední rozpouštědlo je zvláště účinné pro zvýšení vstřebávání účinné složky, protože poněkud rozpouští jinak nepropustnou lipidovou vrstvu pokožky.

-1 CZ 293665 B6

Uvedený účinek, který podporuje vstřebávání nimesulidu, by však mohl také nepříznivě ovlivnit hydrataci pokožky a je kompenzován tím, že gel na bázi karboxyvinylového polymeru vytváří na povrchu pokožky film.

Viskozita a pH prostředků podle vynálezu se může měnit v širokém rozmezí od několika až do 100 Pa.s, výhodné rozmezí pH je 5 až 7. Množství vody se může pohybovat v rozmezí 40 až 95 % hmotnostních, kdežto množství rozpouštědla v závislosti na odpařování rozpouštědla spolu svodnou fází může tvořit 5 až 20, s výhodou přibližně 10% hmotnostních v případě ethanolu 10 a izopropanolu. Pokud jde o diethylenglykolmonoethylether, může se jeho koncentrace pohybovat v rozmezí 5 až 40, s výhodou 15 % hmotnostních.

Účinná složka, kterou tvoří nimesulid, může být v uvedeném základu dispergována rovněž v širokém rozmezí koncentrací, s výhodou 0,5 až 7 % hmotnostních.

Prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat lipofilní pomocné látky, například estery kyseliny kapiylové nebo kaprinové nebo glyceryl(8)OE, tyto látky zlepšují vstřebávání a vyvolávají při dobré roztíratelnosti příjemný pocit na pokožce.

Prostředky mohou obsahovat vhodné konzervační systémy a lipofilní materiály k omezení jakéhokoliv nežádoucího odstranění lipidů působením rozpouštědel v povrchové vrstvě pokožky.

Konzervační systémy mohou zajistit ochranu proti kontaminaci mikroorganismy. K tomuto účelu je možno použít různé antimikrobiální látky, jako jsou imidazolidinyl močovina a vyvážená směs 25 parabenů. Pro zvýšení stálosti mohou prostředky obsahovat sekvestrační činidlo, například

EDTA, které vyvolá chelataci jakýchkoliv nebezpečných iontů a udržuje vhodný index viskozity.

Vzhledem k vysokému obsahu vody v uvedených prostředcích má EDTA tu další výhodu, že chrání systém proti napadení mikroorganismy.

Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat změkčovadla nebo hydratační prostředky, například 1 až 15 % hmotnostních cetylesterů, 0,3 až 0,5 % hmotnostních cholesterolu, 1 až 30 % hmotnostních glycerolu, 1 až 10 % hmotnostních izopropylmyristátu, 0,05 až 5,5 % hmotnostních izopropylpalmitátu, 1 až 20 % hmotnostních lecithinu, 0,5 až 15 % hmotnostních lanolin35 alkoholů, 4 až 95 % hmotnostních vazelíny, 1 až 20 % hmotnostních sojových lipidů a mimo to také látky, podporující vstřebávání pokožkou, například 0,1 až 10% hmotnostních 2pyrrolidonu, 5 až 50 % hmotnostních propylenglykolu nebo 0,1 až 10 % hmotnostních derivátu pyrrolidonu.

Prostředky podle vynálezu je možno připravit tím způsobem, že se připraví dispergovaná fáze, obsahující jako činidlo pro tvorbu gelu karboxyvinylový polymer, přidá se rozpouštědlo typu alkoholu, disperguje se nimesulid jako účinná složka a přidají se 45 konzervační a stabilizační činidla, pryskyřice se neutralizuje zvolenou bází.

V případě systémů, v nichž se jako rozpouštědlo použije diethylenglykolmonoethylether je 50 možno postup provádět tak, že se připraví vodná fáze, obsahující ve vodě rozpustné konzervační prostředky a homogenně dispergovaný karboxyvinylový polymer,

-2CZ 293665 B6 připraví se fáze, obsahující konzervační prostředky, například parabeny v diethylenglykolmonoethyletheru a disperguje se účinná složka, mimo to se přidá fáze, tvořená estery kyseliny kaprylové a kaprinové a glyceryl (8)OE, připraví se disperze suspendováním fáze s obsahem účinné složky ve vodné fázi, která obsahuje karboxyvinylový polymer, připraví se stabilizátory, rozpuštěné ve vodné fázi, pryskyřice se neutralizuje zvolenou bází.

Prostředky podle vynálezu mají následující výhody:

- schopnost solubilizovat nimesulid,

- rychlost uvolnění z nosiče typu gelu,

- schopnost podporovat vstřebávání,

- snížení vyvolaných dehydratačních jevů.

Prostředky podle vynálezu jsou dobře snášeny jak při pokusu na králících a morčatech, tak při klinických zkouškách.

Účinnost prostředků podle vynálezu by zkoušena při použití známých farmakologických zkoušek, například u morčat v případě zarudnutí, vyvolaného ultrafialovým světlem nebo na zánětu, vyvolaném na morčecím uchu působením krotonového oleje nebo také na granulomu vyvolaném u krys působením karrageninu.

Vstřebávání pokožkou bylo sledováno při použití nimesulidu, značeného ¹⁴C jak u krys tak u lidských dobrovolníků, v žádném případě nebylo možno pozorovat významnější systemické koncentrace nimesulidu.

Prostředky podle vynálezu byly také podrobeny klinickým zkouškám na skupině 200 nemocných, trpících záněty šlach a horních končetinách nebo výrony v kotníku, bylo použito dvojité slepé zkoušky.

Bylo prokázáno, že prostředky podle vynálezu byly v těchto případech účinné vysoce statisticky významně ve srovnání s kontrolní skupinou, jíž bylo podáno placebo.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Fáze	Složka	% hmotnostní
Fáze A	Čištěná voda	do objemu
	Imidazolidinylmočovina	0,20
	Tetrasodná sůl EDTA	0,10
Fáze B	Karbomer (Carbopol 1382)	1,20
Fáze C	Směs parabenů	0,20
	Vazelína	1,00
Fáze D	Izopropanol	10,00
Fáze E	Nimesulid	-
Fáze F	Čištěná voda	10,00
	Triethanoamin	0,60

-3CZ 293665 B6 . I ’ /

Příslušný prostředek byl připraven pro 4 koncentrace nimesulidu, a to 2, 3, 4 nebo 5 % hmotnostních, každá koncentrace byla připravená jako 3 odlišné vsázky s hmotností 5 kg.

Fáze A + B, tzn. disperze Carbopolu v roztoku vody a konzervačních prostředků byla připravena bobtnáním gelu 2 dny při teplotě místnosti až do vzniku homogenní disperze. Fáze C byla připravena při použití mísícího zařízení s lopatkami typu Gianke a Kunkel PM 43, zahřívaném pomocí vodní lázně.

Po přidání izopropanolu byla homogenizace prováděna homogenizačním zařízením Guamiero 10 Mantelloli typ F43CV2.

Je také možno postupovat tak, že se Carbopol disperguje ve vodě ve vakuu pomocí turbíny, po přidání fáze C se materiál mísí míchadlem s lopatkami a pak se novu homogenizuje ve vakuu pomocí turbíny po přidání izopropanolu.

Jako konzervační činidlo byla užita prášková směs methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-phydroxybenzoátů pod názvem Paracombin. V italském lékopise XI se uvádí použití methylethyl- a propyl-p-hydroxybenzoátu. V US lékopise XXIII se uvádí butyl-p-hydroxybenzoát.

S touto směsí je možno přidávat imidazolidinyl močovinu jako další konzervační činidlo.

Příklad 2

25	Složka	% hmotnostní
	Voda	83,40
	Ethanol	10,00
	Nimesulid	3,00
	Carbomer (Carbopol 1382)	1,40
30	Vazelína	1,00
	Triethanolamin	0,70
	Imidazolidinyl močovina	0,20
	Methyl-, ethyl- a propylparaben	0,20
	Tetrasodná sůl EDTA	0,10
35	Vlastnosti při přípravě	po 45 dnech při tep. míst.	po 45 dnech při 40 °C
	Vzhled opakní	opakní	opakní
	bílý gel	bílý gel	bílý gel
	pH 5,00	5,03	4,98

V prostředku nebylo možno pozorovat dělení na jednotlivé fáze ani snížení viskozity.

Příklad 3

Složka

Voda

Ethanol

Nimesulid

Carbomer (Carbopol 1382)

Vazelína

Triethanolamin

Imidazolidinyl močovina

Methyl-, ethyl- a propylparaben

Tetrasodná sůl EDTA % hmotnostní

83,40

10,00

3,00

1,40

1,00

0,70

0,20

0,10

-4CZ 293665 B6

Vlastnosti

Vzhled pH při přípravě opakní bílý gel 5,00 po 45 dnech při tep. míst, opakní bílý gel

5,03 po 45 dnech při 40 °C opakní bílý gel

4,98^

Příklad 4

Fáze	Složka	% hmotnostní
Fáze A	Čištěná voda Glyceryl (8)OE	do objemu
	Kaprylát/kaprinát	2,00
	Imidazolidinylmočovina	0,20
	Tetrasodná sůl EDTA	0,10
Fáze B	Karbomer (Carbopol 940)	1,00
Fáze C	Směs parabenů	0,20
	Diethylenglykolmonoethylether	15,00
	Nimesulid	-
Fáze D	Čištěná voda	10,00
	Triethanolamin	0,50

Prostředek byl připraven se 4 koncentracemi nimesulidu, 2, 3, 4 a 5 % hmotnostních, každá z koncentrací byla připravena ve 3 odlišných vsázkách po 5 kg.

Příklad 5

Složka	% hmotnostní
Voda	83,40
Diethylenglykolmonoethylether	15,00
Nimesulid	3,00
Karbomer (Carbopol 940)	1,00
PEG-8 kaprylové a kaprinové glyceridy	2,00
Triethanolamin	0,50
Imidazolidinylmočovina	0,20
Methyl-, ethyl- a propylparaben	0,20
Tetrasodná sůl EDTA	0,10
Vlastnosti při přípravě	po 45 dnech při tep. míst.	po 45 dnech při 40 °C
Vzhled opakní	opakní	opakní
bílý gel	bílý gel	bílý gel
pH 5,20	5,18	5,21

Nebylo možno pozorovat dělení prostředku na jednotlivé fáze ani snížení jeho viskozity.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro místní podání s obsahem nimesulidu ve formě gelového systému, vyzná-

5 čující se tím, že obsahuje karboxyvinylový polymer, neutralizovaný vodným roztokem slabé báze nebo polyakrylamidizoparafín a rozpouštědlo, vybrané ze skupiny zahrnující ethanol, izopropanol a diethylenglykolmonoethylether, vodu v množství 40 až 95 % hmotnostních a popřípadě běžné pomocné látky, jako změkčovadla, hydratační činidla, látky, podporující vstřebávání a/nebo konzervační prostředky.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ethanol a izo- propanol v množství 5 až 20 % hmotnostních.
3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje ethanol a izo-

15 propanol v množství 10 % hmotnostních.
4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje diethylenglykol- monoethylether v množství
5 až 40 % hmotnostních.

20 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje diethylenglykolmonoethylether v množství 15 % hmotnostních.
6. Prostředek podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že jako slabou bázi pro neutralizaci karboxyvinylového polymeru obsahuje triethanolamin nebo diizopropanol-

25 amin.
7. Prostředek podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že obsahuje nimesulid v množství 0,5 až 7 % hmotnostních v dispergované formě.

30
8. Prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje změkčovadla, hydratační činidla, látky podporující vstřebávání a/nebo konzervační prostředky.
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako konzervační prostředky 35 obsahuje imidazolidinylmočovinu, parabeny a EDTA.
10. Způsob výroby prostředku podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se a) připraví dispergovaná fáze obsahující karboxyvinylový polymer pro tvorbu gelu, b) přidá se disperze účinné složky nimesulidu v alkoholovém rozpouštědle, konzervační prostředky a stabili-

40 začni činidla a c) vzniklá pryskyřice se neutralizuje zvolenou bází.
11. Způsob výroby prostředků podle nároků 4 až 5, vyznačující se tím, že se a) připraví vodná fáze obsahující ve vodě rozpustné konzervační prostředky a homogenně dispergovaný karboxyvinylový polymer, dále se b) připraví fáze obsahující konzervační prostředky,

45 například parabeny v diethylenglykolmonoethyletheru a disperzi účinné složky a do této fáze se přidají estery kyseliny kaprylové/kaprinové a glyceryl (8)OE, c) disperze se připraví suspendováním fáze s obsahem účinné složky ve vodné fázi s obsahem karboxyvinylového polymeru, d) připraví se stabilizátory v roztoku ve vodné fázi a e) vzniklá pryskyřice se neutralizuje zvolenou bází.