PL190603B1 - Miejscowe preparaty nimesulidu oraz sposoby wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu - Google Patents
Miejscowe preparaty nimesulidu oraz sposoby wytwarzania miejscowych preparatów nimesuliduInfo
- Publication number
- PL190603B1 PL190603B1 PL98335141A PL33514198A PL190603B1 PL 190603 B1 PL190603 B1 PL 190603B1 PL 98335141 A PL98335141 A PL 98335141A PL 33514198 A PL33514198 A PL 33514198A PL 190603 B1 PL190603 B1 PL 190603B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- nimesulide
- carboxyvinyl polymer
- preparation
- gel
- Prior art date
Links
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical group O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 21
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 2
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003655 tactile properties Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
1. Miejscowe preparaty nimesulidu w postaci ukladów zelowych, zawierajacych zelotwórczy polimer karboksywi- nylowy zobojetniony slaba zasada oraz rozpuszczalnik, znamienne tym, ze polimer karboksywinylowy jest zobojetniony wodnym roztworem slabych zasad, rozpuszczalnik jest wybrany z grupy skladajacej sie z etanolu, izopropanolu, eteru mono-etylowego glikolu dietylenowego, oraz ewentualnie zawieraja estry kaprylowe/kaprynowe i/lub glicerylo(8)OE, srodki stabilizujace i/lub konserwanty, i maja zawartosc wody w zakresie od 40 do 95% wagowych. 10. Sposób wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu w postaci ukladów zelowych, znamienny tym, ze obejmuje: - wytworzenie zdyspergowanej fazy wodnej zawierajacej polimer karboksywinylowy jako srodek zelotwórczy; - dodanie rozpuszczalnika alkoholowego, wybranego z grupy skladajacej sie z etanolu i izopropanolu, zdyspergo- wanie skladnika czynnego nimesulidu, ewentualnie dodanie konserwantów i srodków stabilizujacych; - zobojetnienie zywicy wodnym roztworem slabej zasady, przy czym preparat ma calkow ita zawartosc wody w zakresie od 40 do 95% wagowych. 13. Sposób wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu w postaci ukladów zelowych, znamienny tym, ze obejmuje - wytworzenie fazy wodnej, zawierajacej rozpuszczalne w wodzie konserwanty i jednorodnie zdyspergowany po- limer karboksywinylowy; - wytworzenie fazy zawierajacej konserwanty w eterze monoetylowym glikolu dietylenowego i dyspersje skladni- ka czynnego nimesulidu i dodanie fazy skladajacej sie z estrów kaprylowych/kaprynowych i glicerylo(8)OE; - wytworzenie dyspersji przez zawieszenie fazy zawierajacej skladnik czynny w fazie wodnej zawierajacej polimer karboksywinylowy; - przygotowanie stabilizatorów odpowiednio solubilizowanych w fazie wodnej; - zobojetnienie zywicy w ybrana zasada, - przy czym preparat ma calkowita zawartosc wody w zakresie od 40 do 95% wagowych. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są preparaty nimesulidu do stosowania miejscowego na bazie układów żelowych oraz sposoby wytwarzania takich miejscowych preparatów nimesulidu.
Nimesulid jest znanym czynnikiem przeciwzapalnym, o uznanej skuteczności terapeutycznej, ale posiadającym niekorzystną charakterystykę fizykochemiczną. Główną przeszkodę w stosowaniu nimesulidu w postaci preparatów miejscowych stanowi jego nierozpuszczalność w wodzie, a z drugiej strony słaba rozpuszczalność w rozpuszczalnikach/surowcach, typowo stosowanych w preparatach tego typu.
Pewne preparaty nimesulidu do użytku zewnętrznego opisano w publikacji W096/11002. Preparaty te stanowią dyspersje cząstek składnika czynnego w komponencie, który w przypadku kremów zawiera polimer hydrofilowy, substancję olejową, środek powierzchniowo czynny, substancję zasadową i wodę. W publikacji tej nie wspomina się o układach żelowych, a zwłaszcza o takich, w których składnik czynny jest zdyspergowany w rozpuszczalnikach innych niż woda. Ponadto preparaty zaproponowane w W096/11002 nie rozwiązują problemów związanych ze stabilnością układu i biodostępnością składnika czynnego.
W publikacji opisu patentowego NZ 299500 opisano miejscowe żelowe preparaty nimesulidu, zawierające 1% nimesulidu, oraz polimer karboksywinylowy zobojętniony wodnymi roztworami słabych zasad (dietyloamina) i rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z etanolu (w ilości 20%), izopropanolu, eteru monoetylowego glikolu dietylenowego i zawierające wodę w łącznej ilości 1%-15%. Opisane preparaty są oparte na sołubilizacji nimesulidu, z którego to powodu zawartość wody jest niska, natomiast zawartość rozpuszczalnika jest wysoka.
Obecnie stwierdzono, że kombinacja żelu na bazie polimeru karboksywinylowego z dyspersją nimesulidu w rozpuszczalnikach wybranych z etanolu, izopropanolu lub eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, w której zawartość wody jest wysoka, daje znaczące korzyści pod względem stabilności układu jak i pod względem uwalniania i wchłaniania składnika czynnego, a zatem zapewnia zwiększoną biodostępność.
Przedmiotem wynalazku są miejscowe preparaty nimesulidu w postaci układów żelowych, zawierające polimer karboksywinylowy zobojętniony wodnym roztworem słabych zasad, rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z etanolu, izopropanolu, eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, oraz ewentualnie zawierające estry kaprylowe/kaprynowe i/lub glicerylo(8)OE, środki stabilizujące i/lub konserwanty, i mające zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych.
Działanie żelotwórcze uzyskuje się poprzez zobojętnienie żywicy polimeru karboksywinylowego w formie kwasowej, która chemicznie zachowuje się jak słaby kwas. Szczególnie korzystne okazało się zastosowanie do zobojętniania słabych zasad, takich jak trietanoloamina lub diizopropyloamina, w stosunku równoważnika kwasu do zasady 1:1.
Polimer karboksywinylowy, stosowany w procesie żelowania, taki jak karbomer, otrzymuje się z kwasu akrylowego/metakrylow-ego i stosuje się go w ilościach w zakresie od 0,1% do 5% wagowych, korzystnie 0,5%-2,5%.
Stosowanie rozpuszczalników niewodnych do wytwarzania preparatów żelowych według wynalazku zapewnia niewątpliwe korzyści zarówno pod względem cech fizykochemicznych jak i pod względem uwalniania i wchłaniania nimesulidu. W szczególności wynalazek dotyczy stosowania rozpuszczalników etanolu, izopropanolu lub eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, które okazały się szczególnie skuteczne pod względem zwiększania wchłaniania
190 603 składnika czynnego, dzięki efektowi rozpuszczalnikowemu, wywieranymi przez te rozpuszczalniki na skórną barierę lipidową.
Ten efekt rozpuszczalnikowy, który chociaż sprzyja wchłanianiu nimesulidu to może wpływać niekorzystnie na hydratację skóry, jest kompensowany przez błonotwórcze i dotykowe właściwości żelu na bazie polimeru karboksywinylowego.
Lepkość i pH preparatów według wynalazku mogą być zawarte w szerokich zakresach; lepkość od kilku mP-s do powyżej 100000 mP-s, a korzystnym zakresem pH jest od 5 do 7. Ilość wody jest zawarta w zakresie od 40% do 95% wagowych, zaś ilość rozpuszczalnika, zależna również od jego udziału w odparowaniu fazy wodnej, jest zawarta między 5% a 20% wagowych w przypadku etanolu i izopropanolu, korzystnie około 10%. W przypadku eteru monoetylowego glikolu dietylenowego ze względu na jego właściwości dyfuzyjne i przenikania stężenie wynosi od 5% do 40% wagowych, korzystnie około 15%.
Składnik czynny nimesulid może być zdyspergowany w szerokim zakresie stężeń, korzystnie od 0,5 do 7% wagowych.
Preparaty według wynalazku mogą także zawierać lipofilowe zarobki, takie jak estry kaprynowe lub kaprylowe, lub gliceryl(8)OE, które są zdolne do ulepszania zarówno wchłaniania jak i końcowej smarowalności i cech „odczuwania na skórze”.
Dodatkowo mogą być stosowane odpowiednie środki konserwujące i substancje lipofilowe odpowiednie do ograniczania wszelkich niepożądanych efektów powodowanych przez delipidyzację rozpuszczalnikiem w stężeniu nadkrytycznym.
Układ konserwanta zapewnia ochronę mikrobiologiczną za pomocą środków przeciwdrobnoustrojowych o szerokim spektrum działania, takich jak imidazolidynylomocznik oraz równowagowa mieszanina parabenów. Dalszym gwarantem stabilności jest obecność środka kompleksującego, takiego jak EDTA, który jest zdolny do chelatowania wszelkich niebezpiecznych jonów w celu utrzymania odpowiedniego wskaźnika lepkości.
Mając na uwadze wysoką zawartość obecnej wody, należy przypomnieć, że EDTA wzmaga działanie układu konserwującego przeciwko mikroorganizmom.
Preparaty według wynalazku mogą dalej zawierać środki zmiękczająco/nawilżające, takie jak estry cetylowe w ilości 1-15% wagowych, cholesterol w ilości 0,3-0,5% wagowych, glicerynę w ilości 1-30% wagowych, mirystynian izopropylu w ilości 1-10% wagowych, palmitynian izopropylu w ilości 0,05-5,5% wagowych, lecytynę w ilości 1-20% wagowych, alkohole lanolinowe w ilości 0,5-15% wagowych, wazelinę w ilości 4-95% wagowych, lipidy sojowe w ilości 1-20% wagowych, jak również środki wzmagające wchłanianie przez skórę, takie jak 2-pirolidon w ilości 0,1-10% wagowych, glikol propylenowy w ilości 5-50% wagowych, pochodne pirolidonu w ilości 0,1-10% wagowych.
Preparaty według wynalazku mogą być sporządzone sposobem, polegającym na:
- wytworzeniu fazy zdyspergowanej zawierającej polimer karboksywinylowy jako środek żelotwórczy;
- dodaniu rozpuszczalnika alkoholowego, zdyspergowanią składnika czynnego nimesulidu, dodaniu konserwantów i środków stabilizujących;
- zobojętnieniu żywicy wybraną zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu w postaci układów żelowych, który obejmuje:
- wytworzenie zdyspergowanej fazy wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy jako środek żelotwórczy;
- dodanie rozpuszczalnika alkoholowego, wybranego z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu, zdyspergowanie składnika czynnego nimesulidu, ewentualnie dodanie konserwantów i środków stabilizujących;
- zobojętnienie żywicy wodnym roztworem słabej zasady, przy czym preparat ma całkowitą zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych.
W szczególnym wykonaniu powyższego sposobu stosuje się stężenie etanolu lub izopropanolu zawarte w zakresie od 5% do 20% wagowych, korzystnie 10% wagowych.
W przypadku układów, zawierających jako rozpuszczalnik eter monoetylowy glikolu dietylenowego, schemat procesu można zilustrować jak następuje:
190 603
- wytworzenie fazy wodnej, zawierającej rozpuszczalne w wodzie konserwanty i jednorodnie zdyspergowany polimer karboksywinylowy;
- wytworzenie fazy zawierającej konserwanty (parabeny) w eterze monoetylowym glikolu dietylenowego i dyspersję składnika czynnego,
- dodanie fazy składającej się z estrów kaprylowych/kaprynowych i glicerylu(8)OE;
- wytworzenie dyspersji przez zawieszenie fazy zawierającej składnik czynny w fazie wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy;
- przygotowanie stabilizatorów odpowiednio solubilizowanych w fazie wodnej;
- zobojętnienie żywicy wybraną zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu w postaci układów żelowych, który obejmuje
- wytworzenie fazy wodnej, zawierającej rozpuszczalne w wodzie konserwanty i jednorodnie zdyspergowany polimer karboksywinylowy;
- wytwOrz.enie fazy zawierającej konserwanty w eterze monoetylowym glikolu dietylenowego i dyspersję składnika czynnego nimesulidu i dodanie fazy składającej się z estrów kaprylowych/kaprynowych i glicerylo(8)OE;
- wytworzenie dyspersji przez zawieszenie fazy zawierającej składnik czynny w fazie wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy;
- przygotowanie stabilizatorów odpowiednio solubilizowanych w fazie wodnej;
- zobojętnienie żywicy wybraną zasadą, przy czym preparat ma całkowitą zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych.
W szczególnym wykonaniu powyższego sposobu eter monoetylowy glikolu dietylenowego stosuje się w stężeniu w zakresie od 5% do 40% wagowych, korzystnie 15% wagowych.
Preparaty według wynalazku posiadają następujące zalety:
- zdolność solubilizowania nimesulidu;
- szybkość i mechanizm uwalniania nośnika żelowego;
- zdolność do sprzyjania wchłanianiu;
- redukcja zjawiska indukowanej dehydratacji.
Preparaty według wynalazku okazały się dobrze tolerowane, zarówno w badaniach na zwierzętach (króliki i świnki morskie) jak i w badaniach klinicznych.
Skuteczność preparatów według wynalazku testowano stosując dobrze znane testy farmakologiczne, takie jak indukowany UV rumień u świnek morskich, stan zapalny indukowany olejem krotonowym na uchu świnki morskiej, ziaminiak indukowany karageninąu szczurów.
Wchłanianie przez skórę badano na szczurach oraz na ochotnikach ludzkich, stosując 14C-nimesulid. W żadnym z przypadków nie zaobserwowano znaczących stężeń systemicznych nimesulidu.
Preparaty według wynalazku testowano także klinicznie na 200 pacjentach dotkniętych zapaleniem ścięgna kończyny dolnej lub łagodnym skręceniem stawu kostki, w kontrolowanym eksperymencie z podwójną ślepą próbą.
Preparaty według wynalazku okazały się skuteczne w statystycznie istotny sposób, w porównaniu z placebo.
Poniżej podano przykłady preparatów według wynalazku.
Przykład 1
| Faza | Składnik | % wagowy |
| 1 | 2 | 3 |
| Faza A | Woda oczyszczana | do bilansu |
| Imidazolidynylomocznik | 0,20 | |
| Sól tetrasodowa EDTA | 0,10 |
190 603
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| Faza B | Karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,20 |
| Faza C | Mieszane parabeny | 0,20 |
| Wazelina | 1,00 | |
| Faza D | Izopropanol | 10,00 |
| FazaE | Nimesulid | — |
| Faza F | Woda oczyszczana | 10,00 |
| Trietanoloamina | 0,60 |
Preparat sporządzono dla czterech stężeń nimesulidu, to jest 2, 3, 4, 5% wagowych, każde stężenie w 3 różnych partiach po 5 kg.
Fazę A+B, to jest dyspersję Carbopolu w roztworze wody i konserwantów, sporządzono przez spęcznianie żelu przez dwa dni w temperaturze pokojowej aż do uzyskania jednorodnej dyspersji. Fazę C sporządzono w mieszalniku łopatkowym Gianke&Kunkel typ PM43, ogrzewanym na łaźni wodnej.
Po dodaniu izopropanolu przeprowadzono homogenizację za pomocą homogenizatora Guamiero Mantelli typ F43CV2.
Alternatywnie, całe wytwarzanie można przeprowadzić dyspergując Carbopol w wodzie za pomocą turbiny pod próżnią, mieszając łopatkami po dodaniu fazy C i homogenizując ponownie turbiną pod próżnią po dodaniu izopropanolu.
Jako konserwant użyto Paracombin, sproszkowaną mieszaninę p-hydroksybenzoesanów metylu, etylu, propylu i butylu. p-Hydroksybenzoesany metylu, etylu i propylu są wymienione w Farmakopei Włoskiej XI. P-Hydroksybenzoesan butylu jest wymieniony w Farmakopei USA XXIII.
Do mieszaniny tej dodano konserwant imidazolidynylomocznik.
Przykład 2
| % wagowy | |
| Woda | 83,40 |
| Etanol | 10,00 |
| Nimesulid | 3,00 |
| Karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,40 |
| Wazelina | 1,00 |
| Trietanoloamina | 0,70 |
| Imidazolidynylomocznik | 0,20 |
| parabeny metylowy, etylowy, propylowy | 0,20 |
| Sól tetrasodowa EDTA | 0,10 |
| Charakterystyka fizykochemiczna | Po wytworzeniu | Po 45 dniach w temperaturze pokojowej | Po 45 dniach w temperaturze 40°C |
| Wygląd | Przezroczysty biały żel | Przezroczysty biały żel | Przezroczysty biały żel |
| pH | 5,00 | 5,03 | 4,98 |
190 603
Nie zaobserwowano rozdzielania się ani zmniejszenia lepkości. Przykład 3
| % wagowy | |
| Woda | 83,40 |
| Izopropanol | 10,00 |
| Nimesulid | 3,00 |
| Karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,40 |
| Wazelina | 1,00 |
| Trietanoloamina | 0,60 |
| Imidazolidynylomocznik | 0,20 |
| parabeny metylowy, etylowy, propylowy | 0,20 |
| Sól tetrasodowa EDTA | 0,10 |
| Charakterystyka fizykochemiczna | Po wytworzeniu | Po 45 dniach w temperaturze pokojowej | Po 45 dniach w temperaturze 40°C |
| Wygląd | Przezroczysty biały żel | Przezroczysty biały żel | Przezroczysty biały żel |
| PH | 5,00 | 5,03 | 5,01 |
Przykład 4
| Faza | Składnik | % wagowy |
| Faza A | Woda oczyszczana | Do bilansu |
| Glicerylo(8)OE kaprylan/kaprynian | 2,00 | |
| Imidazolidynylomocznik | 0,20 | |
| Sól tetrasodowa EDTA | 0,10 | |
| Faza B | Karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,00 |
| Faza C | Mieszane parabeny | 0,20 |
| Eter monoetylowy glikolu dietylenowego | 15,00 | |
| Nimesulid | - | |
| FazaD | Woda oczyszczana | 10,00 |
| Trietanoloamina | 0,50 |
Preparat sporządzono dla czterech stężeń nimesulidu, to jest 2, 3, 4, 5% wagowych, każde stężenie w 3 różnych partiach po 5 kg.
Przykład 5
| % wagowy | |
| Woda | 83,40 |
| Eter monoetylowy glikolu dietylenowego | 15,00 |
| Nimesulid | 3,00 |
| Karbomer (CARBOPOL 1382) | 1,00 |
| PEG-8 glicerydy kaprylowo/kaprynowe | 2,00 |
| Trietanoloamina | 0,50 |
| Imidazolidynylomocznik | 0,20 |
| parabeny metylowy, etylowy, propylowy | 0,20 |
| Sól tetrasodowa EDTA | 0,10 |
190 603
| Charakterystyka fizykochemiczna | Po wytworzeniu | Po 45 dniach w temperaturze pokojowej | Po 45 dniach w temperaturze 45 °C |
| Wygląd | Przezroczysty biały żel | Przezroczysty biały żel | Przezroczysty biały żel |
| PH | 5,20 | 5,18 | 5,21 |
Nie zaobserwowano rozdzielania się ani zmniejszenia lepkości.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Miejscowe preparaty nimesulidu w postaci układów żelowych, zawierających żelotwórczy polimer karboksywinylowy zobojętniony słabą zasadą oraz rozpuszczalnik, znamienne tym, że polimer karboksywinylowy jest zobojętniony wodnym roztworem słabych zasad, rozpuszczalnik jest wybrany z grupy składającej się z etanolu, izopropanolu, eteru mono-etylowego glikolu dietylenowego, oraz ewentualnie zawierają estry kaprylowe/kaprynowe i/lub glicerylo(8)OE, środki stabilizujące i/lub konserwanty, i mają zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych.
- 2. Preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że stężenie etanolu lub izopropanolu jest zawarte w zakresie od 5% do 20% wagowych.
- 3. Preparaty według zastrz. 2, znamienne tym, że stężenie etanolu lub izopropanolu wynosi 10%o wagowych.
- 4. Preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że stężenie eteru monoetylowego glikolu dietylenowego jest zawarte w zakresie od 5% do 40% wagowych.
- 5. Preparaty według zastrz. 4, znamienne tym, że stężenie wynosi 15% wagowych.
- 6. Preparaty według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że słabą zasadą użytą do zobojętnienia polimeru karboksywinylowego jest trietanoloamina lub diizopropyloamina.
- 7. Preparaty według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że składnik czynny nimesulid jest zdyspergowany w zakresie stężeń 0,5-7 % wagowych.
- 8. Preparaty według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że dodatkowo zawierają środki pomocnicze wybrane z emolientów, środków nawilżających, i wzmacniaczy wchłaniania.
- 9. Preparaty według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że konserwantem jest imidazolidynylomocznik, parabeny lub EDTA.
- 10. Sposób wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu w postaci układów żelowych, znamienny tym, że obejmuje:- wytworzenie zdyspergowanej fazy wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy jako środek żelotwórczy;- dodanie rozpuszczalnika alkoholowego, wybranego z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu, zdyspergowanie składnika czynnego nimesulidu, ewentualnie dodanie konserwantów i środków stabilizujących;- zobojętnienie żywicy wodnym roztworem słabej zasady, przy czym preparat ma całkowitą zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stężenie etanolu lub izopropanolu jest zawarte w zakresie od 5% do 20% wagowych.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stężenie etanolu lub izopropanolu wynosi 10%) wagowych.
- 13. Sposób wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu w postaci układów żelowych, znamienny tym, że obejmuje- wytworzenie fazy wodnej, zawierającej rozpuszczalne w wodzie konserwanty i jednorodnie zdyspergowany polimer karboksywinylowy;- wytworzenie fazy zawierającej konserwanty w eterze monoetylowym glikolu dietylenowego i dyspersję składnika czynnego nimesulidu i dodanie fazy składającej się z estrów kaprylowych/kaprynowych i glicerylo(8)OE;- wytworzenie dyspersji przez zawieszenie fazy zawierającej składnik czynny w fazie wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy;- przygotowanie stabilizatorów odpowiednio solubilizowanych w fazie wodnej;190 603- zobojętnienie żywicy wybraną zasadą,- przy czym preparat ma całkowitą zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stężenie eteru monoetylowego glikolu dietylenowego jest zawarte w zakresie od 5% do 40% wagowych.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stężenie eteru monoetylowego glikolu dietylenowego wynosi 15% wagowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000408A IT1289973B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico |
| PCT/EP1998/000990 WO1998037879A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-20 | Nimesulide gel systems for topical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335141A1 PL335141A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL190603B1 true PL190603B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=11376173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335141A PL190603B1 (pl) | 1997-02-25 | 1998-02-20 | Miejscowe preparaty nimesulidu oraz sposoby wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020119997A1 (pl) |
| EP (1) | EP0971708B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001513093A (pl) |
| KR (1) | KR100413143B1 (pl) |
| CN (1) | CN1148174C (pl) |
| AT (1) | ATE210437T1 (pl) |
| AU (1) | AU723843B2 (pl) |
| BG (1) | BG64664B1 (pl) |
| BR (1) | BR9807729A (pl) |
| CA (1) | CA2279277A1 (pl) |
| CU (1) | CU22836A3 (pl) |
| CZ (1) | CZ293665B6 (pl) |
| DE (2) | DE69802913T2 (pl) |
| DK (1) | DK0971708T3 (pl) |
| EE (1) | EE04041B1 (pl) |
| ES (1) | ES2169506T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20022628B (pl) |
| HK (1) | HK1025265A1 (pl) |
| HU (1) | HU226122B1 (pl) |
| ID (1) | ID22668A (pl) |
| IL (1) | IL131128A (pl) |
| IS (1) | IS2090B (pl) |
| IT (1) | IT1289973B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA99007468A (pl) |
| NO (1) | NO994040L (pl) |
| PL (1) | PL190603B1 (pl) |
| PT (1) | PT971708E (pl) |
| RS (1) | RS49700B (pl) |
| RU (1) | RU2181285C2 (pl) |
| SK (1) | SK284809B6 (pl) |
| TR (1) | TR199902034T2 (pl) |
| UA (1) | UA50807C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998037879A1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4198016A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-21 | Uniwersytet Gdanski | Nimesulide salts and method of obtaining nimesulide salt crystals |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU718356B2 (en) * | 1998-01-12 | 2000-04-13 | Panacea Biotec Limited | A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anit-inflammatory drugs |
| GB2340751B (en) * | 1998-08-12 | 2003-11-05 | Edko Trading Representation | Pharmaceutical compositions |
| RU2238086C2 (ru) * | 1999-05-31 | 2004-10-20 | Динеш Шантилал Пател | Новая лекарственная форма n-(4-нитро-2-феноксифенил) метансульфонамида, способ ее получения и применения |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| ES2222817B1 (es) * | 2003-07-25 | 2007-03-01 | Luis Ucelay Sanz | Gel frio. |
| JP5619337B2 (ja) | 2003-10-10 | 2014-11-05 | フェリング ビー．ブイ． | 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤 |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| CN101426475A (zh) | 2006-04-21 | 2009-05-06 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 |
| TR200906775A1 (tr) * | 2009-09-02 | 2011-03-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Nimesulid ve kas gevşetici kombinasyonları |
| CN102068404A (zh) * | 2009-11-25 | 2011-05-25 | 中国人民武装警察部队医学院 | 一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法 |
| WO2016116909A2 (en) * | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Non-staining topical gel compositions of nimesulide |
| RU2593777C1 (ru) * | 2015-04-20 | 2016-08-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Гелевая форма нимесулида, обладающая противовоспалительным и анальгетическим действием |
| CN108158993A (zh) * | 2018-01-12 | 2018-06-15 | 连云港本草美汇医药科技有限公司 | 一种祛痘控油微乳凝胶剂及其制备方法与应用 |
| IL305451A (en) * | 2021-02-25 | 2023-10-01 | Alphyn Biologics Llc | A preparation for the treatment of local dermatological bacterial skin conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251838B (it) * | 1991-09-20 | 1995-05-26 | Lpb Ist Farm | Uso della nimesulide nel trattamento della cataratta |
| DE69522696T2 (de) * | 1994-10-05 | 2002-04-18 | Helsinn Healthcare Sa | Nimesulid zur aüsserlichen anwendung |
| HUP9601442A3 (en) * | 1995-07-25 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them |
| TR199700409T1 (xx) * | 1995-10-05 | 1999-08-23 | Helsinn Healthcare S.A. | Harici kullan�ma mahsus enflamasyon �nleyici madde. |
| HUP9601443A3 (en) * | 1996-05-29 | 1999-03-29 | Panacea Biotec Ltd | Injectable analgetic pharmaceutical compositions for intramuscular use containing nimesulid, and process for producing them |
| IT1291278B1 (it) * | 1996-07-05 | 1999-01-07 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica a base di nimesulide per uso topico |
-
1997
- 1997-02-25 IT IT97MI000408A patent/IT1289973B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-20 AT AT98910713T patent/ATE210437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 DE DE69802913T patent/DE69802913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 DE DE0971708T patent/DE971708T1/de active Pending
- 1998-02-20 DK DK98910713T patent/DK0971708T3/da active
- 1998-02-20 AU AU64992/98A patent/AU723843B2/en not_active Ceased
- 1998-02-20 CZ CZ19992986A patent/CZ293665B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 UA UA99084652A patent/UA50807C2/uk unknown
- 1998-02-20 RU RU99120392/14A patent/RU2181285C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 WO PCT/EP1998/000990 patent/WO1998037879A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-20 JP JP53727798A patent/JP2001513093A/ja not_active Ceased
- 1998-02-20 EP EP98910713A patent/EP0971708B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 PL PL98335141A patent/PL190603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 GE GEAP19984969A patent/GEP20022628B/en unknown
- 1998-02-20 PT PT98910713T patent/PT971708E/pt unknown
- 1998-02-20 US US09/380,044 patent/US20020119997A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-20 HU HU0001486A patent/HU226122B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 BR BR9807729-5A patent/BR9807729A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-20 ES ES98910713T patent/ES2169506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-20 MX MXPA99007468A patent/MXPA99007468A/es active IP Right Grant
- 1998-02-20 SK SK1141-99A patent/SK284809B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 KR KR10-1999-7007621A patent/KR100413143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 ID IDW990895A patent/ID22668A/id unknown
- 1998-02-20 IL IL13112898A patent/IL131128A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-20 CN CNB988027364A patent/CN1148174C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-20 RS YUP-385/99A patent/RS49700B/sr unknown
- 1998-02-20 CA CA002279277A patent/CA2279277A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-20 TR TR1999/02034T patent/TR199902034T2/xx unknown
- 1998-02-20 EE EEP199900355A patent/EE04041B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5143A patent/IS2090B/is unknown
- 1999-08-10 BG BG103645A patent/BG64664B1/bg unknown
- 1999-08-20 NO NO994040A patent/NO994040L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-23 CU CU1999117A patent/CU22836A3/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-27 HK HK00104697A patent/HK1025265A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 US US10/254,862 patent/US7186755B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4198016A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-21 | Uniwersytet Gdanski | Nimesulide salts and method of obtaining nimesulide salt crystals |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190603B1 (pl) | Miejscowe preparaty nimesulidu oraz sposoby wytwarzania miejscowych preparatów nimesulidu | |
| US7030104B2 (en) | Topical oestroprogestational compositions with a systemic effect | |
| JP4579411B2 (ja) | 全身作用を有する局所ホルモン組成物 | |
| WO1991008733A1 (en) | Stable cream and lotion bases for lipophilic drug compositions | |
| SA92130087B1 (ar) | تركيب صيدلي محتوي على مركب اللايل أمين | |
| CZ284097A3 (en) | Topic applicable pharmaceutical composition, process of its preparation and use | |
| EP2403476A1 (en) | Method of dissolving antifungal agent, and compositions with a high concentration of antifungal agent, suitable for application to the nail | |
| JP2555555B2 (ja) | 抗真菌性外用製剤 | |
| JP4195178B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| PL177710B1 (pl) | Miejscowa kompozycja przeciwzapalna, sposób wytwarzania miejscowej kompozycji przeciwzapalnej i sposób rozpuszczania piroksikamu | |
| CZ316596A3 (cs) | Nový léčebný protizánětlivý a analgetický farmaceutický prostředek, obsahující nimesulid, což je N-(4-nitro, 2-fenoxyfenylmethansulfonamid), pro transdermální použití a způsob jeho přípravy | |
| WO1987004345A1 (en) | Topical antiinflammatory compositions | |
| US7029663B1 (en) | Stable ointment containing acetylsalicylic acid | |
| WO2017212260A1 (en) | Topical pharmaceutical formulation | |
| US20240131008A1 (en) | topical formulation of Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARDs) for treatment of rheumatoid arthritis, melanoma, squamous cell carcinoma, atopic dermatitis and psoriasis | |
| JPH05229949A (ja) | サリチル酸配合製剤 | |
| SI9620016A (en) | Antiinflammatory agent for external use | |
| JPH07285861A (ja) | 外用剤 | |
| JP2894843B2 (ja) | 外用抗炎症剤 | |
| JPS5829707A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110220 |