KR20000075561A - 국소용 니메설라이드 겔 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 겔형성제로서 이소아크릴아미드이소파라핀으로 중화된 카르복시비닐폴리머와, 에탄올, 이소프로판올 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 국소용 니메설라이드 제제, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 상기 제제는 시스템의 안정성과 활성성분의 생물학적 유용성이 높다는 잇점이 있다.
Description
니메설라이드는 그 치료학적 효과가 입증되어 있기는 하지만 그의 화학적-물리적 특성이 바람직하지 않은 공지의 항염증제이다; 니메설라이드를 국소용 제제로 사용함에 있어서 가장 주요한 걸림돌은 니메설라이드가 수불용성이며 국소용 제제에서 통상 사용하는 용매/원료물질에 대한 용해성이 불량하다는 점이다.
외용 니메설라이드 제제가 국제출원 공개공보 WO96/11002호에 개시되어 있다; 이 제제는 크림인 경우, 친수성 폴리머, 오일상 물질, 계면활성제, 염기성 물질 및 물을 포함하는 성분에 활성 성분 입자가 분산된 것이다.
상기 국제출원은 겔 시스템, 특히 활성 성분이 물이 아닌 용매에 분산된 겔 시스템을 개시하고 있지는 않다; 또한, 상기 국제출원 공개공보 WO96/11002호에 개시된 제제는 시스템의 용해성 및 활성 성분의 생물학적 유용성과 관련된 몇가지 문제점을 극복하지 못하고 있다.
본 발명은 겔 시스템 형태로 된 국소용 니메설라이드 제제에 관한 것이다.
카르복시비닐폴리머 또는 다른 적당한 겔형성제를 기본으로 하는 겔과, 니메설라이드를 에탄올, 이소프로판올 또는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르로부터 선택된 용매에 분산시킨 분산액을 조합하면 시스템의 안정성은 물론 활성 성분의 방출 및 흡수성 면에서 모두 현저한 잇점이 제공되며, 이에 따라 생물학적 유용성이 개선된다는 사실을 발견하기에 이르렀다.
겔 형성 작용은 화학적으로 약산으로 행동하는 산 형태의 카르복시비닐폴리머 수지의 중화반응을 통해 얻어지는데, 이때, 중화반응에서 사용되는 염기로는 트리에탄올아민 또는 디이소프로판올아민과 같은 약염기를 들 수 있으며, 이들 염기를 1:1의 산/염기 당량비로 사용하는 것이 가장 바람직한 것으로 나타났다.
카르보머(carbomer)와 같이 겔화 반응에서 사용되는 카르복시비닐폴리머는 아크릴산/메타크릴산을 출발물질로 하여 수득되며 사용량은 0.1∼5중량%, 바람직하게는 0.5∼2.5중량%이다. 다르게는, 세피겔 (Sepigel; 상품명, Sepic사 제품)이라는 상품명으로 시판되는 폴리아크릴아미드-이소파라핀 0.5∼10중량%를 겔형성제로서 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 겔 시스템 제조시에 비 수성 용매를 사용하면 화학적-물리적 특성은 물론 니메설라이드의 방출성과 흡수성 면에서 잇점이 있음이 명백하다. 특히, 본 발명에서는 에탄올, 이소프로판올 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 사용하는데, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 지질 피부 배리어 (lipidic dermal barrier) 상에의 용매 효과로 인해 활성 성분의 흡수성을 개선하는데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
용매 효과는 니메설라이드의 흡수를 촉진하기는 하지만 피부 습윤성에는 역효과를 나타낼 수도 있는데, 이러한 용매 효과의 부작용은 카르복시비닐폴리머를 기재로 하는 겔의 막형성 특성 및 감촉성에 의해 보상된다.
본 발명에 따른 조성물의 점도 및 pH는 광범위한 변동폭을 가질 수 있는데, 점도 범위는 수 cps 내지 100,000cps 이상이며, 바람직한 pH 범위는 5∼7이다. 물 함량은 40∼95중량%인 반면, 용매의 함량은 사용되는 용매의 증발율에 따라서 달라지는데, 에탄올과 이소프로판올의 경우에는 5∼20중량%, 바람직하게는 약 10중량%인 반면, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르의 경우에는 그의 확산성과 침투성을 고려하여 5∼40중량%, 바람직하게는 약 15중량%이다.
활성성분인 니메설라이드는 바람직하게는 0.5∼7중량%의 농도 범위로 분산될 수 있다.
본 발명의 조성물은 카프릴산 에스테르, 카프르산 에스테르 또는 글리세릴(8)0E와 같이 흡수성, 최종 퍼짐성 및 "피부-감촉 (skin-feel)" 특성을 모두 개선할 수 있는 친유성 부형제를 포함할 수도 있다.
표피 레벨에서의 용매의 지방제거작용 (delipidization)에 의해 야기되는 바람직하지 않은 효과들을 차단하기에 적당한 보전제 시스템 및 친유성 원료물질을 더 사용할 수 있다.
보존제 시스템은 이미다졸리디닐 우레아 및 제어된 파라벤 혼합물과 같이 광범위한 스펙트럼의 항미생물 제제에 의하여 미생물학적 보호 작용을 제공하며; 더 나아가서는 임의의 유해한 이온들을 킬레이트화하여 적당한 점성율을 유지하는 EDTA와 같은 금속이온봉쇄제 (sequestrating agent)의 존재하에서 안정성을 제공한다.
수분 함량이 높다는 것을 감안할 때 EDTA는 보존제 시스템에서 미생물에 대하여 더욱 우수한 효과를 나타낸다는 것을 상기할 필요가 있다.
본 발명의 조성물은 1-15중량%의 세틸에스테르, 0.3-0.5중량%의 콜레스테롤, 1-30중량%의 글리세린, 1-10중량%의 이소프로필 미리스테이트, 0.05-5.5중량%의 이소프로필 팔리테이트, 1-20중량%의 레시틴, 0.5-15중량%의 라놀린 알콜, 4-95중량%의 바셀린, 1-20중량%의 대두 지질과 같은 연화제/습윤제는 물론, 0.1-10중량%의 2-피롤리돈, 5-50중량%의 프로필렌글리콜, 0.1-10중량%의 피롤리돈 유도체와 같은 피부 흡수 개선제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은,
- 카르복시비닐폴리머 겔-형성제를 포함하는 분산상을 제조하는 단계;
- 알콜 용매를 첨가하고 활성 성분인 니메설라이드를 분산시키며 보전제 및 안정화제를 첨가하는 단계; 및
- 수지를 소정의 염기로 중화하는 단계를 포함하는 일련의 방법에 따라 제조될 수 있다.
디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 용매로 사용되는 시스템인 경우에는,
- 수용성 보전제 및 카르복시비닐폴리머가 균질하게 분산된 수성상을 제조하는 단계;
- 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 중에 보전제 (파라벤)가 용해된 상을 제조하고 활성 성분을 분산시키며 카프릴산/카프르산 에스테르 및 글리세릴(8)0E로 이루어진 상을 첨가하는 단계;
- 활성 성분을 포함하는 상을 카르복시비닐폴리머를 포함하는 수성 상중에 현탁시킨 분산상을 제조하는 단계;
- 수성 상 중에 적당하게 용해된 안정화제를 제조하는 단계; 및
- 수지를 소정의 염기로 중화하는 단계.
본 발명의 조성물은 다음과 같은 잇점을 갖는다:
- 니메설라이드의 용해 가능성;
- 겔 캐리어의 신속한 방출 기작;
- 흡수 촉진 가능성; 및
- 수화 현상 유발 감소.
본 발명의 조성물은 동물들 (래빗과 기니아 피그)과 임상연구에서 모두 내성을 나타냈다.
기니아 피그를 이용한 UV-유발 홍반, 기니아 피그의 귀를 이용한 크로톤 오일-유발 염증, 랫트에서의 카라게닌-유발 종양과 같은 공지의 약리학적 테스트에 의하여 본 발명에 따른 조성물의 약효를 테스트하였다.
14C 니메설라이드를 이용하여 랫트와 사람 (지원자)에 대하여 피부 흡수율을 측정한 결과, 니메설라이드의 전신 농도가 현저한 개체는 없었다.
또한, 상부 사지 (upper limb)의 건염 또는 양성 발목 염좌에 걸린 200명의 환자를 대상으로 하여 제어된 이중맹 실험 방법에 따라 본 발명의 조성물을 임상 테스트하였다.
본 발명의 조성물은 위약에 비하여 통계적으로 현저하게 유효한 것으로 판명되었다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 몇가지 제제들의 예를 하기에 나타내었다.
실시예 1
상 | 성분 | 중량% |
상 A | 순수이미다졸리디닐 우레아EDTA 테트라소듐염 | 적정량0.200.10 |
상 B | 카르보머 (CARBOPOL 1382) | 1.20 |
상 C | 혼합 파라벤바셀린 | 0.201.00 |
상 D | 이소프로판올 | 10.00 |
상 E | 니메설라이드 | -- |
상 F | 순수트리에탄올아민 | 10.000.60 |
니메설라이드 농도를 네 종류, 즉 2, 3, 4, 5중량%로 서로 다르게 하여 서로 다른 3개의 5㎏들이 배치에서 제제를 제조하였다.
균일한 분산액이 얻어질 때까지 겔을 실온에서 2일 동안 팽윤시켜서 상 A+B, 즉 카르보폴 (Carbopol) 수용액과 보전제의 분산액을 수득하였다. 수욕 (water bath) 상에서 가열된 혼합기 (Type PM43 paddle mixer, Gianke & Kunkel사 제품)에서 상 C를 제조하였다.
이소프로판올 첨가후, 균일화기 (Type F43CV2 homogenizer, Guarniero Mantelli사 제품)를 이용하여 균일화 공정을 실시하였다.
한편, 진공하에서 터빈을 이용하여 카보폴을 물에 분산시키는 단계, 상 C 첨가후 패들을 이용하여 혼합하는 단계 및 이소프로판올 첨가후 터빈을 이용하여 진공하에 다시 균질화시키는 단계를 포함하는 전체적인 제조방법이 실시될 수 있다.
메틸, 에틸, 프로필, 부틸 p-하이드록시벤조에이트의 혼합 분말인 파라콤빈 (Paracombin)을 보전제로 사용할 수 있다. 메틸, 에틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트가 이탈리아 약전 제6판 (Italian Pharmacopoeia XI)에 개시되어 있다. 부틸 p-하이드록시벤조에이트는 미국특허 XXIII에 개시되어 있다.
이 혼합물을 보전제인 이미다졸리디닐 우레아에 첨가하였다.
실시예 2
중량%
물 83.40
에탄올 10.00
니메설라이드 3.00
카르보머 (CARBOPOL 1382) 1.40
바셀린 1.00
트리에탄올아민 0.70
이미다졸리디닐 우레아 0.20
메틸, 에틸, 프로필 파라벤 0.20
테트라소듐 EDTA 0.10
화학적-물리적 특성 | 제조시 | 실온에서 45일 경과후 | 40℃에서 45일 경과후 |
성상 | 불투명한 백색 겔 | 불투명한 백색 겔 | 불투명한 백색 겔 |
pH | 5.00 | 5.03 | 4.98 |
분리 흔적이나 점도 감소는 관찰되지 않았다.
실시예 3
중량%
물 83.40
이소프로판올 10.00
니메설라이드 3.00
카르보머 (CARBOPOL 1382) 1.40
바셀린 1.00
트리에탄올아민 0.60
이미다졸리디닐 우레아 0.20
메틸, 에틸, 프로필 파라벤 0.20
테트라소듐 EDTA 0.10
화학적-물리적 특성 | 제조시 | 실온에서 45일 경과후 | 40℃에서 45일 경과후 |
성상 | 불투명한 백색 겔 | 불투명한 백색 겔 | 불투명한 백색 겔 |
pH | 5.00 | 5.03 | 5.01 |
분리 흔적이나 점도 감소는 관찰되지 않았다.
실시예 4
상 | 성분 | 중량% |
상 A | 순수글리세릴 (8)0E카프릴레이트/카프리네이트이미다졸리디닐 우레아EDTA 테트라소듐염 | 적정량2.000.200.10 |
상 B | 카르보머 (CARBOPOL 940) | 1.00 |
상 C | 혼합 파라벤디에틸렌글리콜모노에틸에테르니메설라이드 | 0.2015.00-- |
상 D | 순수트리에탄올아민 | 10.000.50 |
니메설라이드 농도를 네 종류, 즉 2, 3, 4, 5중량%로 서로 다르게 하여 서로 다른 3개의 5㎏들이 배치에서 제제를 제조하였다.
실시예 5
중량%
물 83.40
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 15.00
니메설라이드 3.00
카르보머 (CARBOPOL 940) 1.00
PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세라이드 2.00
트리에탄올아민 0.50
이미다졸리디닐 우레아 0.20
메틸, 에틸, 프로필 파라벤 0.20
테트라소듐 EDTA 0.10
화학적-물리적 특성 | 제조시 | 실온에서 45일 경과후 | 40℃에서 45일 경과후 |
성상 | 불투명한 백색 겔 | 불투명한 백색 겔 | 불투명한 백색 겔 |
pH | 5.20 | 5.18 | 5.21 |
분리 흔적이나 점도 감소는 관찰되지 않았다.
Claims (11)
- 약염기 또는 폴리아크릴아미드이소파라핀의 수용액으로 중화된 카르복시비닐폴리머, 및 에탄올, 이소프로판올, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 겔 시스템 형태의 국소용 니메설라이드 제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 에탄올과 이소프로판올이 5-20중량% 범위의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 2항에 있어서, 상기 농도가 10중량%인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1항에 있어서, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르가 5-40중량%의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 4항에 있어서, 상기 농도가 15중량%인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1항 내지 5항중 어느 한항에 있어서, 카르복시비닐폴리머의 중화에 사용되는 상기 약염기가 트리에탄올아민 또는 디이소프로판올아민인 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1항 내지 6항중 어느 한항에 있어서, 활성 성분인 니메설라이드가 0.5-7중량% 범위의 농도로 분산된 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1항 내지 7항중 어느 한항에 있어서, 연화제, 습윤제, 흡수성 향상제, 보전제로부터 선택된 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 8항에 있어서, 상기 보전제가 이미다졸리디닐 우레아, 파라벤 및 EDTA인 것을 특징으로 하는 제제.
- 카르복시비닐폴리머 겔-형성제를 포함하는 분산상을 제조하는 단계;알콜 용매를 첨가하고 활성 성분인 니메설라이드를 분산시키며 보전제 및 안정화제를 첨가하는 단계; 및수지를 소정의 염기로 중화하는 단계를 포함하는 제1항 내지 3항 기재의 제제의 제조방법.
- 수용성 보전제 및 카르복시비닐폴리머가 균질하게 분산된 수성상을 제조하는 단계;디에틸렌글리콜모노에틸에테르 중에 보전제 (파라벤)가 용해된 상을 제조하고 활성 성분을 분산시키며 카프릴산/카프르산 에스테르 및 글리세릴(8)0E로 이루어진 상을 첨가하는 단계;활성 성분을 포함하는 상을 카르복시비닐폴리머를 포함하는 수성 상중에 현탁시킨 분산상을 제조하는 단계;수성 상 중에 적당하게 용해된 안정화제를 제조하는 단계; 및수지를 소정의 염기로 중화하는 단계를 포함하는 제4항 및 5항 기재의 제제의 제조방법.
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