BR9814014B1 - Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração - Google Patents

Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração Download PDF

Info

Publication number
BR9814014B1
BR9814014B1 BRPI9814014-0A BR9814014A BR9814014B1 BR 9814014 B1 BR9814014 B1 BR 9814014B1 BR 9814014 A BR9814014 A BR 9814014A BR 9814014 B1 BR9814014 B1 BR 9814014B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
composition
composition according
glycol
weight
alcohol
Prior art date
Application number
BRPI9814014-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR9814014A (pt
Inventor
Vivien H W Mak
Stephen Grayson
Original Assignee
Strakan Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22059554&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR9814014(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Strakan Int Ltd filed Critical Strakan Int Ltd
Publication of BR9814014A publication Critical patent/BR9814014A/pt
Publication of BR9814014B1 publication Critical patent/BR9814014B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

"COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA TENDO PROPRIEDADES DE MELHORA DA PENETRAÇÃO" CAMPO DA INVENÇÃO A invenção se baseia na tecnologia de liberação de drogas tópica e transdérmica. Particularmente, a presente invenção refere-se a melhora da penetração de drogas aplicadas de modo tópico ou sistêmico e com a redução de irritação da pele que com freqüência acompanha a liberação de drogas tópica e transdérmica.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Durante a década passada, foi estabelecida a possibilidade de via dérmica para a liberação de drogas sistêmica. Os sistemas terapêuticos transdérmicos incluem os contendo escopolamina, trinitrato de glicerila, clonidina, fentanila, nicotina e estradiol. No entanto, um inconveniente com drogas aplicadas à pele ou membrana mucosa é que elas com freqüência causam irritação. Adicionalmente, muitos dos componentes necessários de formulações tópicas, transdérmicas e transmucosais e dispositivos de liberação, como agentes de solubilização, agentes de suspensão, agentes de dispersão, conservantes e gorduras animais e vegetais, óleos ou ceras, agentes estabilizantes, agentes espessantes ou gelificantes, agentes de tampão, agentes de adesivo, e particularmente agentes de melhora da penetração, são irritantes apenas ou em combinação. No entanto, na ausência de agentes de melhora da penetração, novas drogas são capazes de penetrar na pele ou membranas mucosas em concentrações terapeuticamente efetivas.
Tipicamente, usando compostos de melhora da penetração, processos ou dispositivos para aumentar a penetração da droga resolve este problema.
Estão incluídos dentre estes melhoradores químicos, iontoforese, sonoforese, e vários dispositivos de liberação.
Na maior parte dos casos, a melhora da penetração geralmente resulta em irritação indesejada. Muitos produtos tópicos e transdérmicos mostram altas incidências de reações adversas na pele como escamação, eritema prarítica, e dermatite de contato alérgica e irritante. Isto é particularmente verdadeiro para produtos de testosterona transdérmicos e tópicos atualmente no mercado. As formulações compostas de combinações de ingredientes de mesmo tipo em vez de somente um ingrediente deste tipo, como usando uma combinação de dois solventes em vez de apenas um solvente, foi registrada para diminuir irritação sem abaixar a permeação da droga. Esta abordagem foi também aplicada a agentes de melhora da penetração. Particularmente, o uso de glicerol, éteres de poliglicerol ou dexpantenol em combinação com outros agentes de melhora da penetração foi registrado para diminuir a irritação. O uso misturas de melhoradores da penetração de diferentes polaridades e modos de ação foi também registrado para aumentar a permeabilidade da droga sem necessitar o uso de maiores concentrações de melhoradores de penetração irritantes. O problema foi também abordado pela inclusão adicional de ingredientes não irritantes como glicerina. A patente US 5 760 096, expedida para Thomfeldt et al, em 2 de junho de 1998, descreve um sistema de melhora da penetração com base no uso de várias combinações de excipientes de melhora da penetração conhecidos. Um tipo de sistema de penetração descrito combina um álcool e um glicol, em relações em peso de glicol: álcool de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10, com um ou mais excipientes categorizados como tensoativos, ésteres de ácido graxo de cadeia ramificada, ou fluidificadores de membrana.
Além disso, a patente US 4 683 970 expedida para Patel et al, em 5 de setembro de 1989, descreve uma mistura binária de melhora da penetração de um composto de distúrbio de célula-envelope, e um álcool inferior. As misturas binárias podem opcionalmente conter ingredientes inertes que são solúveis dentro das composições de melhorador. Nem Thomfeldt nem Patel et al ensinam ou descrevem o uso benéfico de ácido oleico em vez de álcool oleílico. Além disso, o uso de um agente gelificante em combinação com ácido oleico não é descrito.
Por fim, o sucesso de sistemas transdérmicos depende da capacidade da droga de permear a pele em quantidades suficientes para obter o efeito terapêutico desejado. No entanto, a capacidade do sistema transdérmico para permeação na pele é diminuída pelo efeito lateral de irritação que pode provocar. Existe a necessidade na arte de um sistema terapêutico transdérmico que tem boa penetração, mas tem pouca irritação de membrana da mucosa e pele indesejada. A presente invenção atende a esta e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
As composições da presente invenção se referem a sistema de melhora da penetração (PES) que pode ser usado em muitos tipos de produtos para aplicação tópica e transdérmica, que incluem, mas não são limitados a soluções, cremes, loções, ungüentos, géis, aerossóis, e dispositivos de adesivos. Em alguns aspectos, a presente invenção se refere a uma composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, a composição compreendendo um agente ativo, e um sistema de melhora da penetração que compreende ácido oleico, um álcool C1-C4, e um glicol. Opcionalmente, a composição ainda compreende um agente gelificante. Em formas de realização preferidas, o agente gelificante é CARBOPOL® que é um ácido poliacrílico. Em algumas formas de realização, o ingrediente ativo preferido é testosterona ou um derivado de testosterona. O sistema de melhora da penetração da presente invenção melhora de modo efetivo a liberação de substâncias ativas de modo tópico ou transdérmico, enquanto reduzindo de modo surpreendente a irritação da pele causada pela aplicação de substâncias irritantes na pele. O sistema de melhora da penetração da presente invenção também pode ser usado para liberação mucosal.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de administração de um agente ativo de modo tópico ou sistêmico, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Opcionalmente, o sistema de melhora da penetração ainda compreende (iv) um agente gelificante. Em algumas formas de realização preferidas, o processo se refere ao tratamento de condições relacionadas com deficiência de testosterona.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para reduzir a inflamação associado com a aplicação tópica de agente ativo, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero terrestre de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo: (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4; e (iii) um glicol. Em algumas formas de realização , o sistema de melhora da penetração ainda compreende (iv) um agente gelificante. Tipicamente, a inflamação é associada na pele.
Outras combinações, composições e aspectos da presente invenção serão evidentes na seguinte descrição detalhada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 ilustra os níveis de testosterona cumulativos em um reservatório receptor liberados de três formulações tópicas comparados com um gel adesivo comercial através de pele de porco excisada. A figura 2 ilustra a influência de pH na solução e concentração de testosterona nas formulações da presente invenção.
Especificamente, a figura 2 revela a influência de pH e Concentração sobre a quantidade cumulativa de testosterona liberada através da pele in vitro em 24 ··> horas (pg/cm ). Quando o pH é 5,25, o valor é de 29,17 e testosterona é 2,0. O limite baixo é 10,97 e o limite alto é 47,38.
DESCRIÇÃO DETALHADA E FORMAS DE REALIZAÇÃO
PREFERIDAS
Em alguns aspectos, a presente invenção refere-se a liberação de drogas transdérmica e tópica. Particularmente, usando este modo de liberação de drogas, a melhora da penetração de drogas topicamente aplicadas é tipicamente acompanhada por um aumento na irritação da pele.
Como tal, em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, a composição compreendendo a) um agente ativo, b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) um fluidificador de membrana, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Em alguma formas de realização , a composição ainda compreende (iv) um agente gelificante. Este sistema de melhora da penetração da presente invenção aumenta a liberação de drogas transdérmica e tópica enquanto diminuindo a irritação da pele, assim permitindo que se alcance altos níveis de liberação de drogas sem causar reações à pele adversas inaceitáveis.
Os ingredientes ativos da presente invenção podem incluir todos os tipos de drogas terapêuticas ou outros compostos. Os ingredientes ativos incluem agentes ativos sistêmicos como agentes ativos tópicos. Os agentes sistemicamente ativos induzem uma resposta biológica ao entrarem na corrente sangüínea. Os agentes topicamente ativos se referem a compostos que induzem uma resposta biológica na membrana da mucosa ou pele.
Os agentes sistemicamente ativos incluem, mas não são limitados a anti-infectivos, como antibióticos e agentes antivirais, analgésicos, e combinações de analgésicos, supressores de apetite e anoréxicos, antihelmínticos, anestésicos, antiartrite, agentes anti-asma, anti- convulsivos, anti-depressivos, agentes anti-diabéticos, antidiarréicos, anti- histaminas, agentes anti-inflamatórios, preparações anti-enxaqueca, agentes anti-enjôo com movimento, anti-náuseas, anti-neoplásicos, agentes anti- parkinson, antipruríticos, anti-psicóticos, anti-piréticos, anti-espasmódicos, anti-colinérgicos, simpatomiméticos, derivados de xantina, preparações cardiovasculares, incluindo bloqueadores de canal de cálcio, beta bloqueadores, anti-arrítmicos, anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores (geral, coronário, periférico, e cerebral), estimulantes do sistema nervoso central, preparações contra resfriado e tosse, descongestionantes, diagnósticos, hormônios, hipnóticos, imunossupressores, relaxantes musculares, para-simpatolíticos, para-simpatomiméticos, psicoestimulantes, sedativos, tranquilizantes, antioxidantes, vitaminas, minerais, outros nutrientes, e extratos de ervas ou preparações.
Os agentes topicamente ativos incluem, mas não são limitados a agentes anti-inflamatórios, anti-infectivos, analgésicos, anestésicos, anti- histaminas, agentes fotoprotetores, antineoplásicos, antipruríticos, neuro- peptídeos, bloqueadores de canal, composições de hidrocarbonetos, hormônios, vitaminas, minerais, antioxidantes, outros nutrientes, extratos de ervas ou preparações, e ingredientes cosméticos. Alguns agentes listados acima são ativos tanto sistemicamente e na pele e membrana da mucosa. A quantidade de agente ativo de modo tópico ou sistêmico incluído na formulação é submetida ao grau em que se obtém a melhora da penetração. Quando o aumento na penetração é relativamente grande, menores quantidades de agente ativo podem ser usadas. Com estas considerações, as quantidades apropriadas ou concentrações em qualquer dado caso serão prontamente evidentes para o médico versado prescrevendo a formulação ou ao formulador preparando a formulação para uso por um leigo.
Em uma forma de realização preferida, o agente ativo é um hormônio sexual de mamíferos, derivado de hormônio ou mimético de hormônio. Exemplos incluem, mas não são limitados a testosterona ou estradiol. O ingrediente ativo está presente na composição em cerca de 0,1 % a cerca de 10% em peso. Preferivelmente, de cerca de 0,1% a cerca de 5% e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 2% em peso em peso da composição.
As composições da presente invenção incluem ácido oleico. O ácido oleico (ácido cis-9- octadecenóico) é um ácido graxo mono-insaturado. O ácido oleico está presente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso por peso da composição, preferivelmente está presente de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso por peso da composição. A capacidade de ácido oleico diminuir a irritação causa por outros agentes de melhora da penetração e/ou outros componentes da formulação em uma maior extensão do que se álcool oleílico não tivesse sido descrito previamente . Por adição de ácido oleico às composições da presente invenção, como formulações de testosterona, a irritação da pele causada por estas formulações é marcadamente reduzida. De modo surpreendente, a combinação de ácido oleico com um agente gelificante, como CARBOPOL® (um ácido poliacrílico) e/ou outros agentes de redução de irritação resulta em formulações que produzem níveis inesperadamente baixos de irritação da pele.
Antes do advento da presente invenção , acreditava-se que o ácido oleico, álcool oleílico, e ésteres de ácido oleico eram todos iguais em sua capacidade de melhorar a penetração e reduzir a irritação da pele. De modo surpreendente, descobriu-se agora que ácido oleico é bem superior a álcool oleílico em sua capacidade de reduzir a irritação da pele. Isto é especialmente verdadeiro quando ácido oleico é usado em combinação com um agente gelificante.
Além de ácido oleico, o sistema de melhora da penetração da presente invenção contém um álcool. Como usado aqui, o termo "álcool" se refere a um álcool monoídrico, preferivelmente um álcool alifático e mais preferivelmente um álcool monoídrico saturado alifático. Exemplos são metanol, etanol, propanol, isopropanol, e octanol. Na presente invenção , um álcool C1-C4 é preferido. Estes incluem, mas não são limitados a etanol, propanol, isopropanol e misturas dos mesmos. As misturas incluem, por exemplo, etanol e isopropanol.
As composições de acordo com a presente invenção contém um álcool em cerca de 5 a cerca de 65% em peso por peso a composição.
Preferivelmente, o álcool está presente de cerca de 10 a cerca de 40% em peso por peso e mais preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 35% em peso por peso da composição.
Além do ácido oleico e um álcool, o sistema de melhora da penetração da presente invenção compreende um glicol. Como usado aqui, o termo "glicol" se refere a um álcool poliídrico, preferivelmente um álcool diídrico. Exemplos são etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol e glicerol. Preferivelmente, o glicol é etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol e misturas dos mesmos.
As composições da presente invenção contém um glicol em cerca de 25% a cerca de 55% em peso por peso da composição.
Preferivelmente, o teor em glicol é de cerca de 30 a cerca de 40 % em peso por peso da composição.
Além disso, as composições da presente invenção opcionalmente compreendem um agente gelificante. As formulações com um agente gelificante em conjunto com ácido oleico foram testadas. As formulações contendo um agente gelificante, por exemplo CARBOPOL® 1342 (um ácido poliacrílico), produziram níveis menores de irritação para a pele do que as formulações não contendo agente gelificante. Estes testes indicam que incluindo um agente gelificante no PES mantém a capacidade do sistema de melhorar a liberação de drogas transdérmica e tópica, enquanto reduzindo a irritação associada com aplicação transdérmica ou tópica. Esta descoberta é bastante notável porque a inclusão de álcoois inferiores é conhecida para induzir sensibilização da pele e foi até agora considerada como inapropriada como solventes para compostos aplicados à pele. De modo surpreendente, incluindo um agente gelificante com ácido oleico resultou em menores níveis de irritação do que formulações com álcool oleílico e um agente gelificante.
Os agentes gelificantes apropriados da presente invenção incluem, mas não são limitados a Carbopol 1342, Carbopol 940, Klucel e Klucel HF. Sinônimos de carbopol são carbômero, poli(l-carboxietileno) ou poli (ácido acrílico). Os versados na arte sabem que outros agentes gelificantes que são apropriados para praticar a presente invenção. O agente gelificante está presente de cerca de 1 a cerca de 10% em peso por peso da composição. Preferivelmente, o agente gelificante está presente de cerca de 1 a cerca de 5% e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 3% em peso por peso da composição.
As formulações em que as composições da presente invenção são incorporadas podem assumir qualquer um de várias formas de dosagem.
Exemplos são cremes, loções, géis, ungüentos, supositórios, sprays, aerossóis, comprimidos bucais e sublinguais e vários dispositivos transdérmicos ativos e passivos para absorção através da pele e membranas mucosas.
As composições de melhora da penetração desta invenção podem constituir uma quantidade pequena de formulação ou uma quantidade grande dependendo de qual composição de excipiente é usada, qual agente ativo de modo tópico ou sistêmico é usado e o tipo de efeito biológico procurado. A quantidade será prontamente evidente porque a quantidade total de melhorador de penetração será aproximadamente igual como na arte anterior. Por exemplo, quando a potência da composição de melhora da penetração é aumentada muito, menores quantidades podem ser usadas.
Além dos componentes de composição estranhos, as composições da presente invenção podem opcionalmente conter outros ingredientes. Por exemplo, trietanolamina, pode ser adicionada como um agente de reticulação. Um conservante, como betahidroxitolueno pode ser adicionado. Outros agentes de redução de irritação podem ser adicionados.
Neste aspecto, agentes de redução de irritação incluem, mas não são limitados a glicerol. Em alguns casos, formulações de testosterona semi- sólidas foram preparadas com propileno glicol e/ou butileno glicol como o componente glicol, álcool etílico e/ou álcool isopropílico, como o componente álcool. Os conservantes, agente de reticulação, e agentes de redução de irritação adicionais foram incluídos nas formulações preparadas de acordo com esta invenção. Várias condições e distúrbios são tratáveis, evitados ou promovidos pelas composições da presente invenção. Exemplos de condições incluem, mas não são limitados a, tratamento de condições relacionadas com deficiência de testosterona, tratamento de balanitis xerótica obliterante, tratamento de esclerose de líquen e atrófico, tratamento de sintomas e sinais de menopausa e pós-menopausa, prevenção e/ou redução de envelhecimento relacionado com mudanças da pele e membranas da mucosa, prevenção e/ou redução de pigmentação da pele, prevenção e/ou redução de rugosidade da pele, furas, sulcos, fragilidade e/ou atrofia; prevenção e/ou redução de fratura e fragilidade das unhas; prevenção e/ou redução de diminuição de cabelo e/ou quebra, prevenção e/ou redução de neoplasia da pele, membranas da mucosa, outros epitélios e glândulas, prevenção e/ou redução de desmineralização de ossos relacionado com a idade, promoção de crescimento de cabelo e/ou unhas, promoção de aumentado tamanho de músculo e estamina; inversão de perda muscular, promoção de aumentada velocidade de tempo de reação e inversão de tempo de reação diminuído, promoção de crescimento aumentado de partes e do organismo como um todo, prevenção e/ou redução de xerose, promoção de cicatrização ou como tratamento para hemorróides ou fissuras anais.
Como tal, em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a administração de um agente ativo de modo tópico ou sistêmico, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Em algumas formas de realização, o sistema de melhora da penetração ainda compreende (iv) um agente gelificante. Em algumas formas de realização preferidas, o processo refere-se ao tratamento de condições relacionadas com deficiência de testosterona.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para reduzir a inflamação associada com aplicação tópica de um agente ativo, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Em algumas formas de realização , o sistema de melhora da penetração compreende (iv) um agente gelificante.
Os indivíduos nos quais as formulações podem ser administradas são primariamente mamíferos, incluindo humanos, bichos de estimação, e de criação, e outros animais de fazenda. A invenção é de maior interesse em sua aplicação a humanos. O termo "administração tópica" ou "aplicação tópica" se refere a espalhar ou colocar diretamente sobre o tecido epidérmico, especialmente pele ou membrana externa, incluindo a pele ou membrana das cavidades oral ou vaginal. O sítio de aplicação é dependente de muitos fatores incluindo, mas não são limitados a quantidade de droga a ser liberada, a extensão de melhora requerida, a resposta de irritação manifesta e o tempo de aplicação.
Assim, outro aspecto importante da invenção é o uso destas composições com drogas diferentes de, por exemplo testosterona, ou aplicar estas formulações , ou produtos tópicos em geral, especialmente para as solas dos pés, as palmas das mãos, ou outros sítios privilegiados imunes, do corpo. Também as drogas, composições ou produtos podem ser administrados depois no dia ou na noite, quando a permeabilidade no sítio de aplicação é maior. A avaliação in vitro das composições da presente invenção pode ser obtida usando vários protocolos experimentais de célula de difusão na célula (ver por exemplo "Transdermal Drug Delivery", Ed. Jonathan Hadgraft, et al, cap. 9, Marcei Dekker Inc. NY, Bronaugh et al, J. Phar. Sei. 75, 1094- 1097, (1986) e Bronaugh et al, J. Phar. Sei, 74, 64-67 (1985)). Em geral, as experiências de liberação transdérmica in vitro são conduzida em r células de difusão dispostas na vertical ou horizontal. E desejável controlar vários fatores ambientais que podem afetar a taxa de difusão. Estes fatores incluem, por exemplo, temperatura. Isto é porque a taxa de difusão irá aumentar com temperatura aumentada. Assim, é importante considerar vários fatores com relação à superfície da pele incluindo coberturas da superfície da pele, microorganismos, formulação de veículo, e duração de contato com a pele.
As experiências de liberação transdérmicas são conduzidas por aplicação de uma quantidade finita de formulação da droga na amostra da pele. A pele é colocada no topo de uma célula de permeação através de fluxo.
Uma vez que a molécula candidata penetrou através do estrato córneo, ela será transportada para seu sítio proposto de ação. Tipicamente, para experiências in vitro, a massa do corpo é representada por solução salina fisiológica. A célula de difusão contém um compartimento de receptor, e tipicamente o compartimento é feito tão pequeno como possível. Após a molécula ter penetrado na pele, ela é coletada para teste. O procedimento de teste mais amplamente usado para estudar liberação transdérmica é rotulação radioativa. Existem vários processos para identificação da distribuição de penetrante na pele durante o curso de penetrações. Estes incluem, por exemplo, extração com fita, autoradiografias, e seccionamento da pele.
Usando as experiências de célula de permeação completa acima, a avaliação in vitro de formulações da presente invenção pode ser obtida por um versado na arte.
Além de avaliação in vitro, as avaliações in vivo das formulações da presente invenção também foram conduzidas. Nestas avaliações, coelhos albinos brancos da Nova Zelândia foram usados. Cada animal recebeu 100 mg/cm de material de teste duas vezes por dia durante 5 dias consecutivos. Seis a oito horas após a primeira dose do dia, uma segunda dose é administrada no mesmo sítio para cada coelho. O material de teste é aplicado à pele não diluído.
Cada sítio é então classificado para evidência de eritema e edema a 24, 48 e 72 h após aplicação final. Um escore de irritação primário médio (MPI) para cada animal de teste é calculado. Para cada período de observação, os escores de eritema médio foram calculados por divisão dos escores de eritema de soma para todos os animais. Os escores de edema foram calculados de mesmo modo. A soma de eritema médio e escores de edema é dividida pelo número total de períodos de observação para obter os escores MPI.
Os seguintes exemplos são oferecidos para fins de ilustração.
Eles se não se destinam nem para definir nem para limitar esta invenção de alguma forma.
EXEMPLOS
Exemplo 1 O seguinte exemplo ilustra uma comparação entre formulações usando ácido oleico versus álcool oleílico como fluidificador de membrana.
As formulações de testosterona, em que ácido oleico ou álcool oleílico foi usado como fluidificador de membrana, foram testadas in vitro, demonstrando níveis equivalentes de liberação de droga. As formulações de testosterona foram testadas e os resultados indicaram que as formulações contendo álcool oleílico produziram níveis bem maiores de irritação da pele do que as formulações de testosterona contendo ácido oleico. Este testes indicam que a substituição de ácido oleico como o fluidificador de membrana no PES não somente mantém a capacidade do sistema de melhorar a liberação de droga transdérmica e tópica, mas produz o resultado não antecipado de irritação da pele reduzida. A tabela I relaciona as formulações testadas, identificando cada por seus ingredientes seguido por porcentagem em peso de cada. Um fluxo de testosterona médio e escore de eritema total seguido por desvios padrões são dados para cada formulação. As abreviaturas usadas na tabela são as seguintes: T testosterona PG propileno glicol ET álcool etílico IPA álcool isopropílico KH Klucel HF (hidroxipropilcelulose: agente gelificante O acd ácido oleico O Alc álcool oleílico Cl Carbopol 1342 TEA trietanolamina SD desvio padrão TABELA 1 A tabela 2 ilustra uma comparação entre formulações usando ácido oleico versus álcool oleílico. Similar à comparação na tabela I, formulações contendo álcool oleílico produziram níveis bem maiores de irritação da pele do que as formulações de testosterona contendo ácido oleico.
Estes testes indicam que a substituição de ácido oleico no PES não somente mantém a capacidade do sistema de melhorar a liberação de droga transdérmica e tópica mas produz um resultado não antecipado de reduzida irritação da pele. TABELA 2 Nesta experiência, a fórmula 545 tinha um fluxo cumulativo de 22,63 e um escore de irritação de 5,0, enquanto a fórmula 546 tinha um fluxo cumulativo de 18,86 e um escore de irritação de 9,3.
Exemplo 2 O seguinte exemplo ilustra composições preferidas para produtos de gel da presente invenção .
Ingrediente Faixa Etanol 0,1 até 50% Propileno Glicol 0,1 até 50% r Álcool isopropílico 0,1 até 50% Ácido Oleico 0,1 até 50% Agente Gelificação 0,01 até 50% Redutores de Irritação Adicionais 0,1 até 50% Conservantes 0 (a formulação pode ser auto- conservante) a 0,1% Droga 0 % à saturação Exemplo 3 O seguinte exemplo ilustra as composições preferidas para produtos de ungüento da presente invenção: Ingrediente Faixa Propileno Glicol 0,1 até 50% Butileno Glicol 0,1 até 50% Miristato de Isopropila 0,1 até 50% Ácido Oleico 0,1 até 50% Migliol 0,1 até 50% Petrolatum 0,1 até 80% Agente de Gelificação 0,01 até 50% Polawax 0,1 até 20% Redutores de Irritação Adicionais 0,1 até 50% Conservantes (a formulação pode ser auto- conservante) a 0,1% Droga 0 % de saturação Exemplo 4 O seguinte exemplo ilustra as composições preferidas para produtos de emulsão da presente invenção .
Ingrediente Faixa r Agua Desionizada 10 até 50% Propileno Glicol 0,1 até 50% Butileno Glicol 0,1 até 50% Miristato de Isopropila 0,1 até 30% Ácido Oleico 0,1 até 20% Álcool Cetílico 0,1 até 5% Migliol 0,1 até 30% Petrolatum 0,1 até 80%o Gelificação 0,1 até 30% Polawax 0,1 até 10% Redutores de Irritação Adicionais 0,1 até 50% Conservantes 0 (a formulação pode ser auto- conservante) a 0,1% Droga 0% à saturação Exemplo 5 O seguinte exemplo ilustra as formulações em termos de ingredientes e a porcentagem em peso de cada ingrediente. TABELA 3 Exemplo 6 Este exemplo ilustra formulações em termos de ingredientes e a porcentagem em peso de cada ingrediente. TABELA 4 Com referência à figura 1, os níveis de testosterona cumulativos em um reservatório receptor liberado de três formulações tópicas são comparados com um gel de adesivo comercial através de pele de porco excisada. A formulação no. DAA-97-602 é representada por triângulos, formulação no. DAA-97-601 por diamantes, e formulação no. DAA-97-600 é representada por quadrados. Os círculos representam o gel de adesivo comercial.
Perfis de liberação similares destas três formulações foram vistos usando pele humana cirurgicamente removida nos mesmos estudos de liberação na pele. Assim, estas formulações terão utilidade em pessoas e outros mamíferos sofrendo com distúrbios de deficiência de testosterona sistêmicos. Além disso, estas formulações podem ser usadas para liberar testosterona localmente, e assim podem ser usadas em condições onde aumento em concentração de testosterona local é benéfico. Um exemplo deste tipo de distúrbio é líquen sceleroso vulval.
As formulações de testosterona descritas nesta invenção demonstraram níveis significativamente menores de irritação do que outros produtos de testosterona comercializados, tomando os mesmos mais aceitáveis para pacientes e assim melhorando o seguimento do tratamento .
Estes estudos de irritação mediram tanto o desenvolvimento de eritema (vermelhidão da pele) e edema (intumescimento da pele) que são dois aspectos fundamentais da inflamação da pele. Ambas as reações devem ser manifestações clínicas de inflamação da pele, e podem ser também um prelúdio para condições ainda mais severas como formação de bolha, necrose, etc. Apesar da combinação de ácido oleico e Carbopol 1342 produzir formulações de irritação muito baixa, a incorporação de outros agentes de redução de irritação pode ainda diminuir a irritação. Estas abordagens anti- irritação podem ser assim usadas em combinação com formulações de liberação de testosterona, ou qualquer outro produto tópico ou forma de dosagem. Assim, eles tem utilidade para minimizar a irritação de todas as formulações para cuidado da pele em geral, cosméticas ou farmacêuticas.
Exemplo 8 Usando um modelo de computador, este exemplo otimiza a formulação de '601 por ajuste de concentração de testosterona (1) e pH (2).
Projeto estatístico: Neste exemplo, a faixa de pH foi fixada a 3 a 6, e faixa de concentração de testosterona fixada a 0,5 a 2,0%. Com estas duas definições, o software estatístico Echip correu através de 16 formulações singulares a fim de identificar a concentração e pH ótimos para liberação de testosterona.
COMPOSIÇÕES DE FORMULAÇÃO
Porque as 16 formulações (22 ciclos) não podem ser todas testadas na pele de um único doador, foram conduzidos, assim, quatro estudos separados. O estudo 5 foi adicionado para ainda investigar diferenças entre pH 5 e 6. Em cada estudo, a pele de um único doador foi usada e n = 5, 6 réplicas foram usada para cada formulação.
Nesta experiência, pele humana nova foi obtida de cirurgiões cosméticos locais, submetidos a dermatose em 24 h a uma espessura de 500 μ m, e congelada a -80 °C (1 semana a 8 meses). Antes de cada experiência, a pele foi descongelada a 4 °C durante cerca de 16 h, em temperatura ambiente durante cerca de 1 h e montada em células de difusão de fluxo de 1- cm . A taxa de fluxo foi fixada a 3 ml/h, e a fase do receptor foi salina a 32 °C. Todas as células foram não ocluídas e 10 mg de formulação foram aplicados no tempo 0 ( dose =10 mg/cm ). Em cada estudo, todas as formulações foram salpicadas com 14C testosterona ( aproximadamente 2 000 ou 20.000 DPM por 10 mg dose). Ambos os fluxos (6 pontos no tempo, cada 4 horas durante 24 h, análise HPLC) e dados de teor de pele foram obtidos (um media alcoólico da superfície, 2 tiras de fita, e o resto da amostra de pele digerida em NaOH, análise: contagem de cintilação).
RESULTADOS
Os resultados indicaram que as formulações tendo um pH de cerca de 5 a cerca de 6 deram as formulações ótimas. * mecha alcoólica tomada após mecha seca Nenhuma das formulações liberou uma quantidade de testosterona significativamente maior do que liberada por 601 (2% testosterona, pH 6,0). No entanto, parece-se ter uma tendência para formulações a pH 5,0 como consistentemente melhor, - apesar de não significante - do que a formulação correspondente em pH 6,0. A mesma conclusão é ainda ilustrada de modo quantitativo na tabela abaixo. Relações de melhora para todos os estudos (1-5) foram calculadas com referência a 601 (isto é, quantidade cumulativa permeada a 24 h para formulação X dividida por quantidade cumulativa permeada a 24 h de 601). Estas relações foram calculadas em diferentes pHs para 2 concentrações de testosterona (sem correção de concentração) de dados obtidos com o mesmo doador de pele (isto é no mesmo estudo).
Na tabela abaixo, dados de análise de pele e fluxo foram usados para projetar a área requerida para liberação de 5 mg/dia e a • · 2 quantidade de resíduo deixada em e na pele se 1 g/100 cm de gel fossem aplicados a esta área.
Exemplo 9 Formulações clínicas de gel tópico de testosterona Procedimento de fabricação típico para formulações clínicas Procedimento para a preparação de uma batelada típica de 1,0% ou 2,0% gel tópico de testosterona 1) carregar 95% de água purificada, USP para um vaso apropriado e adicionar Carbomer, USP com misturação. Misturar a suspensão a 20-30 °C até o Carbomer ser completamente disperso e hidratado. 2) adicionar etanol desidratado, USP, 2- propanol, USP, ácido oleico, hidroxitolueno butilado, NF, testosterona, USP/NF e propileno glicol, USP para o vaso de composição primário. Após cada adição, a mistura é agitada para completa dissolução. 3) adicionar a quantidade total de gel Carbomer para o vaso de composição com boa agitação. Adicionar trietanolamina. NF lentamente com misturação para espessar o gel. 4) verificar o pH e ajustar o pH para marcar usando extra trietanolamina, NF ou 1,0 N HC1, USP, se necessário. Então, q.s. para o peso final com água purificada, USP. 5) amostras são tomadas do topo, meio e fundo do vaso de composição para testes in processo para testosterona, etanol e pH. 6) encher o gel em bruto em recipientes/ garrafas.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório são aqui incorporadas por referência no relatório em sua totalidade para todos os fins. Apesar da invenção ter sido descrita com referência às formas de realização preferidas, e exemplos da mesma, o escopo da presente invenção não é limitado somente às formas de realização descritas. Como será evidente para os versados na arte, modificações e adaptações da invenção acima mencionada podem ser feitos sem sair do espírito e escopo da invenção, que é definida e limitada pelas reivindicações anexas.

Claims (28)

1. Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, caracterizada pelo fato de compreender: a) um agente ativo, em que o agente ativo é testosterona ou derivado do mesmo que possui uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 2%; b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) um fluidificador de membrana que compreende ácido oleico, (ii) um álcool C]-C4; e (iii) um glicol; e c) um agente gelificante, a composição possuindo um valor de pH entre cerca de 5 a cerca de 8.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é propionato de testosterona.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é testosterona.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido agente ativo está presente de cerca de 1 a cerca de 2% em peso por peso de referida composição.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido ácido oleico está presente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso por peso da referida composição.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que referido ácido oleico está presente de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso por peso da referida composição.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é um elemento selecionado dentre o grupo consistindo de etanol, propanol, isopropanol, e misturas dos mesmos.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é etanol.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é propanol.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é isopropanol.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é uma mistura de etanol e isopropanol.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 está presente de cerca de 5 a cerca de 65% em peso por peso de referida composição.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 está presente de cerca de 10 a cerca de 40% em peso por peso de referida composição.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 está presente de cerca de 25 a cerca de 35% em peso por peso da referida composição.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido glicol é um elemento selecionado dentre o grupo consistindo de etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol e misturas dos mesmos.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é etileno glicol.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é butileno glicol.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é propileno glicol.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é uma mistura de etileno glicol e butileno glicol.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é uma mistura de propileno glicol e butileno glicol.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de referido glicol está presente de cerca de 25 a cerca de 55% em peso por peso de referida composição.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que referido glicol está presente de cerca de cerca de 30 a cerca de 40% em peso por peso de referida composição.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante é um elemento selecionado dentre o grupo consistindo de Carbopol 1342, Carbopol 940, Klucel e Klucel HF.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante é Carbopol 1342.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante está presente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso por peso de referida composição.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante está presente de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso por peso de referida composição.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante está presente de cerca de 1 a cerca de 3% em peso por peso da referida composição.
28. Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, caracterizada pelo fato de compreender: a) um agente ativo, em que o agente ativo é testosterona ou derivado do mesmo que possui uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 2%; b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) um fluidificador de membrana que compreende ácido oleico, (ii) um álcool Ci-C4; e (iii) um glicol; e c) um agente gelificante; e d) carregadores inertes, a composição possuindo um valor de pH entre cerca de 5 a cerca de 8.
BRPI9814014-0A 1997-11-10 1998-11-09 Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração BR9814014B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6498097P 1997-11-10 1997-11-10
US60/064980 1997-11-10
PCT/US1998/023750 WO1999024041A1 (en) 1997-11-10 1998-11-09 Penetration enhancing and irritation reducing systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR9814014A BR9814014A (pt) 2000-09-26
BR9814014B1 true BR9814014B1 (pt) 2014-10-07

Family

ID=22059554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI9814014-0A BR9814014B1 (pt) 1997-11-10 1998-11-09 Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6319913B1 (pt)
EP (2) EP1030668A4 (pt)
JP (2) JP4139860B2 (pt)
KR (1) KR100648536B1 (pt)
CN (1) CN1172674C (pt)
AT (1) ATE418988T1 (pt)
AU (1) AU747041B2 (pt)
BR (1) BR9814014B1 (pt)
CA (1) CA2309688C (pt)
DE (1) DE69840426D1 (pt)
DK (1) DK1510213T3 (pt)
ES (1) ES2318233T3 (pt)
IL (1) IL136042A (pt)
NO (1) NO20002422L (pt)
NZ (1) NZ504423A (pt)
PT (1) PT1510213E (pt)
WO (1) WO1999024041A1 (pt)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU747041B2 (en) * 1997-11-10 2002-05-09 Strakan International Limited Penetration enhancing and irritation reducing systems
JP2003531157A (ja) * 2000-04-26 2003-10-21 ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド オキシブチニン治療に関連した有害な経験の最小化
US7029694B2 (en) * 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7179483B2 (en) 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7897559B2 (en) * 2000-06-29 2011-03-01 Parks L Dean Dermatological composition and kit containing avermectin compound for treating dermatological conditions
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
AU2001282064B2 (en) 2000-08-03 2007-02-01 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US8980290B2 (en) * 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
CA2419573C (en) * 2000-08-30 2007-04-03 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
BR0113651A (pt) * 2000-08-30 2004-11-09 Unimed Pharmaceuticals Inc Método para tratar disfunção erétil e aumentar a libido no homem
JP5039252B2 (ja) * 2000-08-31 2012-10-03 ユニメッド ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法
US20040044086A1 (en) * 2000-12-22 2004-03-04 Bernd Schulze Gel composition and trans-scrotal application of a composition for the treatment of hypogonadism
WO2003000158A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
AU2002333193A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-03 Leo Pharma A/S A pharmaceutical composition for dermal application
AU2002340120A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-14 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment
AU2002366800B2 (en) 2001-12-20 2006-08-03 Femmepharma Holding Company, Inc. Vaginal delivery of drugs
AU2003228314C1 (en) * 2002-03-15 2009-03-26 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
ZA200407403B (en) * 2002-03-15 2007-09-26 Unimed Pharmaceuticals Inc Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
MY139721A (en) * 2002-04-19 2009-10-30 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical composition
US6959640B2 (en) * 2002-06-06 2005-11-01 Omega Patents, L.L.C. Device for magnetically treating materials and associated methods
NZ537360A (en) 2002-06-25 2006-09-29 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
US7099713B2 (en) 2002-06-28 2006-08-29 Battelle Memorial Institute Skin conduction and transport systems
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
NZ540166A (en) 2002-10-25 2007-06-29 Foamix Ltd Cosmetic and pharmaceutical foam
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9173836B2 (en) 2003-01-02 2015-11-03 FemmeParma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
JP2006515026A (ja) 2003-01-02 2006-05-18 フェムファーマ ホールディング カンパニー， インコーポレイテッド 乳房の疾患および障害の処置のための薬学的調製物
FR2851470B1 (fr) * 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
EP1594545B1 (fr) * 2003-02-20 2008-11-12 Besins International Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8883769B2 (en) * 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
FR2856926B1 (fr) * 2003-07-02 2005-09-30 Centre Nat Rech Scient Utilisation des n-alkanols comme activateurs du canal cftr
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
DK1670433T3 (da) 2003-10-10 2012-03-12 Ferring Bv Transdermal farmaceutisk formulering til mindskelse af hudrester
US20050244502A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-03 Mathias Neil R Composition for enhancing absorption of a drug and method
US7425340B2 (en) 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
US20070042026A1 (en) * 2005-03-17 2007-02-22 Wille John J Prophylactic and therapeutic treatment of topical and transdermal drug-induced skin reactions
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2006127905A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Chrono Therapeutics, Inc. Portable drug delivery device
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CN102091079B (zh) 2005-06-03 2014-03-12 艾克若克斯Dds有限公司 用于透皮给药的方法和组合物
GB0518558D0 (en) * 2005-09-12 2005-10-19 Givaudan Sa Improvements in or related to organic compounds
TR201815853T4 (tr) * 2005-10-12 2018-11-21 Besins Healthcare Sarl Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli.
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US20080153789A1 (en) * 2006-12-26 2008-06-26 Femmepharma Holding Company, Inc. Topical administration of danazol
WO2008083423A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Acrux Dds Pty Ltd Spreading implement
US9283177B2 (en) * 2007-01-16 2016-03-15 Juventio, Llc Topical anesthetic for rapid local anesthesia and method of applying a topical anesthetic
US8759391B2 (en) * 2007-01-16 2014-06-24 Juventio, Llc Topical anesthetic for rapid local anesthesia
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
WO2010041141A2 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
AU2009205314A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
EA201000990A1 (ru) * 2008-05-21 2011-06-30 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Лечение дисменореи путем трансдермального введения нестероидных противовоспалительных лекарственных средств
CA2730787A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 David M. Cohen Topical drug delivery system
WO2010050889A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Moberg Derma Ab Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents
PL3202420T3 (pl) * 2008-12-11 2020-07-13 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermalne kompozycje farmaceutyczne zawierające SERM
US20120087872A1 (en) 2009-04-28 2012-04-12 Foamix Ltd. Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013008A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
EP4249001A3 (en) 2009-08-21 2023-11-29 Novan, Inc. Topical gels
EP2482788B1 (en) 2009-10-02 2022-12-14 Journey Medical Corporation Topical tetracycline compositions
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
US10080760B2 (en) 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
US8174881B2 (en) 2009-11-24 2012-05-08 Micron Technology, Inc. Techniques for reducing disturbance in a semiconductor device
CN102309669B (zh) * 2010-07-08 2013-07-03 高健生 一种治疗变态反应性结膜炎的中药制剂
AU2011329782A1 (en) 2010-11-18 2013-06-20 White Mountain Pharma, Inc. Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
WO2012156822A1 (en) * 2011-05-15 2012-11-22 Trimel Pharmaceuticals Corp. Controlled release nasal testosterone gels, methods and pre-filled multi-dose applicator systems for pernasal administration
BR112014000178A2 (pt) 2011-07-05 2017-02-07 Novan Inc composições tópicas
EP2729148A4 (en) 2011-07-06 2015-04-22 Parkinson S Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SYMPTOMS IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE
CN102335390B (zh) * 2011-09-30 2013-01-02 王巍 一种治疗面部湿疹的洗剂
EP2833721B1 (en) 2012-03-14 2021-02-17 Novan Inc. Nitric oxide releasing pharmaceutical compositions
US10105487B2 (en) 2013-01-24 2018-10-23 Chrono Therapeutics Inc. Optimized bio-synchronous bioactive agent delivery system
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
KR102321169B1 (ko) 2013-08-08 2021-11-02 노반, 인크. 국소 조성물 및 그의 사용 방법
US10206947B2 (en) 2013-08-08 2019-02-19 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
USD750788S1 (en) 2013-11-26 2016-03-01 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
USD749225S1 (en) 2013-11-26 2016-02-09 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
EP3698775A1 (en) 2014-07-11 2020-08-26 Novan Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
EP3250258A4 (en) 2015-01-28 2018-09-05 Chrono Therapeutics, Inc. Drug delivery methods and systems
JP2018511127A (ja) 2015-03-12 2018-04-19 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 渇望入力及び支援システム
US20170014417A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Lipp Life Sciences Llc Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil
RU2699674C1 (ru) * 2015-09-30 2019-09-09 Фуджифилм Корпорэйшн Композиция для чрескожной абсорбции
WO2017151905A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Novan, Inc. Compositions for treating inflammation and methods of treating the same
BR112018070578A2 (pt) 2016-04-13 2019-02-12 Novan, Inc. composições, sistemas, kits, e métodos para tratar uma infecção
MX2017011630A (es) 2016-09-08 2018-09-25 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US10821075B1 (en) 2017-07-12 2020-11-03 James Blanchard Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface
US11285171B2 (en) 2018-03-01 2022-03-29 Novan, Inc. Nitric oxide releasing suppositories and methods of use thereof
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited DRUG DELIVERY METHODS AND SYSTEMS
CN113164384A (zh) 2018-10-26 2021-07-23 维拉莫有限公司 黏膜粘附性凝胶组合物
JP2024516400A (ja) 2021-04-30 2024-04-15 カリヴィル イムノセラピューティクス， インコーポレイテッド 修飾されたｍｈｃ発現のための腫瘍溶解性ウイルス

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US175329A (en) * 1876-03-28 Improvement in processes of preserving burial-cases
CA1165240A (en) 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS59134710A (ja) 1983-01-21 1984-08-02 Suntory Ltd 発酵養毛化粧料
US4537776A (en) * 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
US4557934A (en) * 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US4552872A (en) 1983-06-21 1985-11-12 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing corticosteroids
JPS6067409A (ja) 1983-09-22 1985-04-17 Suntory Ltd 頭髪用化粧料
US4743588A (en) * 1984-06-13 1988-05-10 Allergan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of enhancing transdermal and transmembrane penetration systemic agents
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
US4863970A (en) * 1986-11-14 1989-09-05 Theratech, Inc. Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols
DE3779999T2 (de) * 1986-11-14 1992-12-10 Theratech Inc Erhoehung des penetrationsvermoegens mittels eines aus die zellhuelle veraendernden substanzen und kurzkettigen alkoholen bestehenden binaeren systems.
ES2051998T3 (es) * 1988-02-29 1994-07-01 Pfizer Composiciones aumentadoras del flujo transdermal.
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4855294A (en) * 1988-09-06 1989-08-08 Theratech, Inc. Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions
KR900701242A (ko) * 1988-12-01 1990-12-01 스타이너 브이. 캔스타드 에스트라디올의 경피전달용 조성물
DE68927675T2 (de) * 1989-08-23 1997-07-10 Philips Electronics Nv Verfahren zur Richtigstellung von Netzwerkwichtungsfaktoren in einer mehrschichtigen Perceptronvorrichtung und eine solche Vorrichtung mit Mitteln zur Ausführung dieses Verfahrens
US5152997A (en) * 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
JPH06510046A (ja) * 1991-08-26 1994-11-10 アボツト・ラボラトリーズ 治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法
EP0644746B1 (en) * 1992-06-11 1999-09-15 Theratech, Inc. The use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
AU2345695A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition for transdermal delivery
US5601839A (en) * 1995-04-26 1997-02-11 Theratech, Inc. Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug
US5780050A (en) * 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
AU1429697A (en) * 1995-12-29 1997-07-28 Cygnus, Inc. Systems and methods for the transdermal administration of androgenic agents
IT1283102B1 (it) * 1996-06-06 1998-04-07 Permatec Nv Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
US5760096A (en) 1996-10-18 1998-06-02 Thornfeldt; Carl R. Potent penetration enhancers
AU718811B2 (en) * 1996-10-30 2000-04-20 Theratech, Inc. Fatty acid esters of glycolic acid and its salts as permeation enhancers
AU747041B2 (en) * 1997-11-10 2002-05-09 Strakan International Limited Penetration enhancing and irritation reducing systems
US6465009B1 (en) 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
AU2002340120A1 (en) 2001-10-04 2003-04-14 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005047932A (ja) 2005-02-24
EP1510213A2 (en) 2005-03-02
CA2309688A1 (en) 1999-05-20
NZ504423A (en) 2003-04-29
IL136042A0 (en) 2001-05-20
KR20010031984A (ko) 2001-04-16
NO20002422L (no) 2000-06-21
CN1172674C (zh) 2004-10-27
EP1030668A4 (en) 2002-09-25
WO1999024041A1 (en) 1999-05-20
CN1285749A (zh) 2001-02-28
AU1313299A (en) 1999-05-31
KR100648536B1 (ko) 2006-11-24
US20020058650A1 (en) 2002-05-16
EP1510213B1 (en) 2008-12-31
US20030166625A1 (en) 2003-09-04
US7157097B2 (en) 2007-01-02
DE69840426D1 (de) 2009-02-12
CA2309688C (en) 2007-04-24
JP4139860B2 (ja) 2008-08-27
ATE418988T1 (de) 2009-01-15
US6319913B1 (en) 2001-11-20
JP2001522804A (ja) 2001-11-20
EP1510213A3 (en) 2005-03-23
AU747041B2 (en) 2002-05-09
US6579865B2 (en) 2003-06-17
IL136042A (en) 2005-12-18
ES2318233T3 (es) 2009-05-01
PT1510213E (pt) 2009-02-12
AU747041C (en) 1999-05-31
EP1030668A1 (en) 2000-08-30
BR9814014A (pt) 2000-09-26
DK1510213T3 (da) 2009-03-23
NO20002422D0 (no) 2000-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR9814014B1 (pt) Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração
US10117829B2 (en) Diclofenac formulations
JP2953625B2 (ja) 薬剤／浸透促進組成物に関連する皮膚刺激を低下させる方法
ES2283425T3 (es) Nueva composicion para la administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura niveles terapeutiocos adecuados.
US5093133A (en) Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
ES2239057T3 (es) Agentes de liberacion de hidroxido utilizados como potenciadores de la permeacion cutanea.
NZ244862A (en) Use of vitamin e in topical pharmaceuticals to enhance penetration of the active agent
KR20070008690A (ko) 항콜린제를 위한 침투 강화 조성물
MXPA02004930A (es) Composiciones estroprogestativos topicos con efecto sistemico.
JP3487633B2 (ja) 皮膚疾患治療乳剤
PL204210B1 (pl) Miejscowa kompozycja hormonalna o działaniu ogólnoustrojowym w postaci żelu do korygowania niedoboru progesteronu u kobiet
CA2489347A1 (en) Transdermal drug delivery system
EP0522006A1 (en) Compositions comprising cytotoxic agent and permeation enhancers
EP0188538A1 (en) TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF AZATADINE.
US20230414551A1 (en) Topical formulations of nitroglycerin
MXPA00004513A (en) Penetration enhancing and irritation reducing systems
US20170196980A1 (en) Transdermal enhancer

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: CELLEGY PHARMACEUTICALS, INC. (US)

Free format text: TRANSFERIDO POR INCORPORACAO DE: CELLEGY PHARMACEUTICALS, INC.

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: CELLEGY PHARMACEUTICALS, INC. (US)

Free format text: SEDE ALTERADA CONFORME SOLICITADO NA PETICAO NO 020080010135/RJ DE 21/01/2008.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: STRAKAN INTERNATIONAL LIMITED (GB)

Free format text: TRANSFERIDO DE: CELLEGY PHARMACEUTICALS, INC.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/10/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 18A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2386 DE 27-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.