BR9814014B1 - Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração - Google Patents

Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração Download PDF

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Description

"COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA TENDO PROPRIEDADES DE MELHORA DA PENETRAÇÃO" CAMPO DA INVENÇÃO A invenção se baseia na tecnologia de liberação de drogas tópica e transdérmica. Particularmente, a presente invenção refere-se a melhora da penetração de drogas aplicadas de modo tópico ou sistêmico e com a redução de irritação da pele que com freqüência acompanha a liberação de drogas tópica e transdérmica.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Durante a década passada, foi estabelecida a possibilidade de via dérmica para a liberação de drogas sistêmica. Os sistemas terapêuticos transdérmicos incluem os contendo escopolamina, trinitrato de glicerila, clonidina, fentanila, nicotina e estradiol. No entanto, um inconveniente com drogas aplicadas à pele ou membrana mucosa é que elas com freqüência causam irritação. Adicionalmente, muitos dos componentes necessários de formulações tópicas, transdérmicas e transmucosais e dispositivos de liberação, como agentes de solubilização, agentes de suspensão, agentes de dispersão, conservantes e gorduras animais e vegetais, óleos ou ceras, agentes estabilizantes, agentes espessantes ou gelificantes, agentes de tampão, agentes de adesivo, e particularmente agentes de melhora da penetração, são irritantes apenas ou em combinação. No entanto, na ausência de agentes de melhora da penetração, novas drogas são capazes de penetrar na pele ou membranas mucosas em concentrações terapeuticamente efetivas.
Tipicamente, usando compostos de melhora da penetração, processos ou dispositivos para aumentar a penetração da droga resolve este problema.
Estão incluídos dentre estes melhoradores químicos, iontoforese, sonoforese, e vários dispositivos de liberação.
Na maior parte dos casos, a melhora da penetração geralmente resulta em irritação indesejada. Muitos produtos tópicos e transdérmicos mostram altas incidências de reações adversas na pele como escamação, eritema prarítica, e dermatite de contato alérgica e irritante. Isto é particularmente verdadeiro para produtos de testosterona transdérmicos e tópicos atualmente no mercado. As formulações compostas de combinações de ingredientes de mesmo tipo em vez de somente um ingrediente deste tipo, como usando uma combinação de dois solventes em vez de apenas um solvente, foi registrada para diminuir irritação sem abaixar a permeação da droga. Esta abordagem foi também aplicada a agentes de melhora da penetração. Particularmente, o uso de glicerol, éteres de poliglicerol ou dexpantenol em combinação com outros agentes de melhora da penetração foi registrado para diminuir a irritação. O uso misturas de melhoradores da penetração de diferentes polaridades e modos de ação foi também registrado para aumentar a permeabilidade da droga sem necessitar o uso de maiores concentrações de melhoradores de penetração irritantes. O problema foi também abordado pela inclusão adicional de ingredientes não irritantes como glicerina. A patente US 5 760 096, expedida para Thomfeldt et al, em 2 de junho de 1998, descreve um sistema de melhora da penetração com base no uso de várias combinações de excipientes de melhora da penetração conhecidos. Um tipo de sistema de penetração descrito combina um álcool e um glicol, em relações em peso de glicol: álcool de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10, com um ou mais excipientes categorizados como tensoativos, ésteres de ácido graxo de cadeia ramificada, ou fluidificadores de membrana.
Além disso, a patente US 4 683 970 expedida para Patel et al, em 5 de setembro de 1989, descreve uma mistura binária de melhora da penetração de um composto de distúrbio de célula-envelope, e um álcool inferior. As misturas binárias podem opcionalmente conter ingredientes inertes que são solúveis dentro das composições de melhorador. Nem Thomfeldt nem Patel et al ensinam ou descrevem o uso benéfico de ácido oleico em vez de álcool oleílico. Além disso, o uso de um agente gelificante em combinação com ácido oleico não é descrito.
Por fim, o sucesso de sistemas transdérmicos depende da capacidade da droga de permear a pele em quantidades suficientes para obter o efeito terapêutico desejado. No entanto, a capacidade do sistema transdérmico para permeação na pele é diminuída pelo efeito lateral de irritação que pode provocar. Existe a necessidade na arte de um sistema terapêutico transdérmico que tem boa penetração, mas tem pouca irritação de membrana da mucosa e pele indesejada. A presente invenção atende a esta e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
As composições da presente invenção se referem a sistema de melhora da penetração (PES) que pode ser usado em muitos tipos de produtos para aplicação tópica e transdérmica, que incluem, mas não são limitados a soluções, cremes, loções, ungüentos, géis, aerossóis, e dispositivos de adesivos. Em alguns aspectos, a presente invenção se refere a uma composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, a composição compreendendo um agente ativo, e um sistema de melhora da penetração que compreende ácido oleico, um álcool C1-C4, e um glicol. Opcionalmente, a composição ainda compreende um agente gelificante. Em formas de realização preferidas, o agente gelificante é CARBOPOL® que é um ácido poliacrílico. Em algumas formas de realização, o ingrediente ativo preferido é testosterona ou um derivado de testosterona. O sistema de melhora da penetração da presente invenção melhora de modo efetivo a liberação de substâncias ativas de modo tópico ou transdérmico, enquanto reduzindo de modo surpreendente a irritação da pele causada pela aplicação de substâncias irritantes na pele. O sistema de melhora da penetração da presente invenção também pode ser usado para liberação mucosal.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de administração de um agente ativo de modo tópico ou sistêmico, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Opcionalmente, o sistema de melhora da penetração ainda compreende (iv) um agente gelificante. Em algumas formas de realização preferidas, o processo se refere ao tratamento de condições relacionadas com deficiência de testosterona.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para reduzir a inflamação associado com a aplicação tópica de agente ativo, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero terrestre de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo: (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4; e (iii) um glicol. Em algumas formas de realização , o sistema de melhora da penetração ainda compreende (iv) um agente gelificante. Tipicamente, a inflamação é associada na pele.
Outras combinações, composições e aspectos da presente invenção serão evidentes na seguinte descrição detalhada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 ilustra os níveis de testosterona cumulativos em um reservatório receptor liberados de três formulações tópicas comparados com um gel adesivo comercial através de pele de porco excisada. A figura 2 ilustra a influência de pH na solução e concentração de testosterona nas formulações da presente invenção.
Especificamente, a figura 2 revela a influência de pH e Concentração sobre a quantidade cumulativa de testosterona liberada através da pele in vitro em 24 ··> horas (pg/cm ). Quando o pH é 5,25, o valor é de 29,17 e testosterona é 2,0. O limite baixo é 10,97 e o limite alto é 47,38.
DESCRIÇÃO DETALHADA E FORMAS DE REALIZAÇÃO
PREFERIDAS
Em alguns aspectos, a presente invenção refere-se a liberação de drogas transdérmica e tópica. Particularmente, usando este modo de liberação de drogas, a melhora da penetração de drogas topicamente aplicadas é tipicamente acompanhada por um aumento na irritação da pele.
Como tal, em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, a composição compreendendo a) um agente ativo, b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) um fluidificador de membrana, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Em alguma formas de realização , a composição ainda compreende (iv) um agente gelificante. Este sistema de melhora da penetração da presente invenção aumenta a liberação de drogas transdérmica e tópica enquanto diminuindo a irritação da pele, assim permitindo que se alcance altos níveis de liberação de drogas sem causar reações à pele adversas inaceitáveis.
Os ingredientes ativos da presente invenção podem incluir todos os tipos de drogas terapêuticas ou outros compostos. Os ingredientes ativos incluem agentes ativos sistêmicos como agentes ativos tópicos. Os agentes sistemicamente ativos induzem uma resposta biológica ao entrarem na corrente sangüínea. Os agentes topicamente ativos se referem a compostos que induzem uma resposta biológica na membrana da mucosa ou pele.
Os agentes sistemicamente ativos incluem, mas não são limitados a anti-infectivos, como antibióticos e agentes antivirais, analgésicos, e combinações de analgésicos, supressores de apetite e anoréxicos, antihelmínticos, anestésicos, antiartrite, agentes anti-asma, anti- convulsivos, anti-depressivos, agentes anti-diabéticos, antidiarréicos, anti- histaminas, agentes anti-inflamatórios, preparações anti-enxaqueca, agentes anti-enjôo com movimento, anti-náuseas, anti-neoplásicos, agentes anti- parkinson, antipruríticos, anti-psicóticos, anti-piréticos, anti-espasmódicos, anti-colinérgicos, simpatomiméticos, derivados de xantina, preparações cardiovasculares, incluindo bloqueadores de canal de cálcio, beta bloqueadores, anti-arrítmicos, anti-hipertensivos, diuréticos, vasodilatadores (geral, coronário, periférico, e cerebral), estimulantes do sistema nervoso central, preparações contra resfriado e tosse, descongestionantes, diagnósticos, hormônios, hipnóticos, imunossupressores, relaxantes musculares, para-simpatolíticos, para-simpatomiméticos, psicoestimulantes, sedativos, tranquilizantes, antioxidantes, vitaminas, minerais, outros nutrientes, e extratos de ervas ou preparações.
Os agentes topicamente ativos incluem, mas não são limitados a agentes anti-inflamatórios, anti-infectivos, analgésicos, anestésicos, anti- histaminas, agentes fotoprotetores, antineoplásicos, antipruríticos, neuro- peptídeos, bloqueadores de canal, composições de hidrocarbonetos, hormônios, vitaminas, minerais, antioxidantes, outros nutrientes, extratos de ervas ou preparações, e ingredientes cosméticos. Alguns agentes listados acima são ativos tanto sistemicamente e na pele e membrana da mucosa. A quantidade de agente ativo de modo tópico ou sistêmico incluído na formulação é submetida ao grau em que se obtém a melhora da penetração. Quando o aumento na penetração é relativamente grande, menores quantidades de agente ativo podem ser usadas. Com estas considerações, as quantidades apropriadas ou concentrações em qualquer dado caso serão prontamente evidentes para o médico versado prescrevendo a formulação ou ao formulador preparando a formulação para uso por um leigo.
Em uma forma de realização preferida, o agente ativo é um hormônio sexual de mamíferos, derivado de hormônio ou mimético de hormônio. Exemplos incluem, mas não são limitados a testosterona ou estradiol. O ingrediente ativo está presente na composição em cerca de 0,1 % a cerca de 10% em peso. Preferivelmente, de cerca de 0,1% a cerca de 5% e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 2% em peso em peso da composição.
As composições da presente invenção incluem ácido oleico. O ácido oleico (ácido cis-9- octadecenóico) é um ácido graxo mono-insaturado. O ácido oleico está presente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso por peso da composição, preferivelmente está presente de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso por peso da composição. A capacidade de ácido oleico diminuir a irritação causa por outros agentes de melhora da penetração e/ou outros componentes da formulação em uma maior extensão do que se álcool oleílico não tivesse sido descrito previamente . Por adição de ácido oleico às composições da presente invenção, como formulações de testosterona, a irritação da pele causada por estas formulações é marcadamente reduzida. De modo surpreendente, a combinação de ácido oleico com um agente gelificante, como CARBOPOL® (um ácido poliacrílico) e/ou outros agentes de redução de irritação resulta em formulações que produzem níveis inesperadamente baixos de irritação da pele.
Antes do advento da presente invenção , acreditava-se que o ácido oleico, álcool oleílico, e ésteres de ácido oleico eram todos iguais em sua capacidade de melhorar a penetração e reduzir a irritação da pele. De modo surpreendente, descobriu-se agora que ácido oleico é bem superior a álcool oleílico em sua capacidade de reduzir a irritação da pele. Isto é especialmente verdadeiro quando ácido oleico é usado em combinação com um agente gelificante.
Além de ácido oleico, o sistema de melhora da penetração da presente invenção contém um álcool. Como usado aqui, o termo "álcool" se refere a um álcool monoídrico, preferivelmente um álcool alifático e mais preferivelmente um álcool monoídrico saturado alifático. Exemplos são metanol, etanol, propanol, isopropanol, e octanol. Na presente invenção , um álcool C1-C4 é preferido. Estes incluem, mas não são limitados a etanol, propanol, isopropanol e misturas dos mesmos. As misturas incluem, por exemplo, etanol e isopropanol.
As composições de acordo com a presente invenção contém um álcool em cerca de 5 a cerca de 65% em peso por peso a composição.
Preferivelmente, o álcool está presente de cerca de 10 a cerca de 40% em peso por peso e mais preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 35% em peso por peso da composição.
Além do ácido oleico e um álcool, o sistema de melhora da penetração da presente invenção compreende um glicol. Como usado aqui, o termo "glicol" se refere a um álcool poliídrico, preferivelmente um álcool diídrico. Exemplos são etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol e glicerol. Preferivelmente, o glicol é etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol e misturas dos mesmos.
As composições da presente invenção contém um glicol em cerca de 25% a cerca de 55% em peso por peso da composição.
Preferivelmente, o teor em glicol é de cerca de 30 a cerca de 40 % em peso por peso da composição.
Além disso, as composições da presente invenção opcionalmente compreendem um agente gelificante. As formulações com um agente gelificante em conjunto com ácido oleico foram testadas. As formulações contendo um agente gelificante, por exemplo CARBOPOL® 1342 (um ácido poliacrílico), produziram níveis menores de irritação para a pele do que as formulações não contendo agente gelificante. Estes testes indicam que incluindo um agente gelificante no PES mantém a capacidade do sistema de melhorar a liberação de drogas transdérmica e tópica, enquanto reduzindo a irritação associada com aplicação transdérmica ou tópica. Esta descoberta é bastante notável porque a inclusão de álcoois inferiores é conhecida para induzir sensibilização da pele e foi até agora considerada como inapropriada como solventes para compostos aplicados à pele. De modo surpreendente, incluindo um agente gelificante com ácido oleico resultou em menores níveis de irritação do que formulações com álcool oleílico e um agente gelificante.
Os agentes gelificantes apropriados da presente invenção incluem, mas não são limitados a Carbopol 1342, Carbopol 940, Klucel e Klucel HF. Sinônimos de carbopol são carbômero, poli(l-carboxietileno) ou poli (ácido acrílico). Os versados na arte sabem que outros agentes gelificantes que são apropriados para praticar a presente invenção. O agente gelificante está presente de cerca de 1 a cerca de 10% em peso por peso da composição. Preferivelmente, o agente gelificante está presente de cerca de 1 a cerca de 5% e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 3% em peso por peso da composição.
As formulações em que as composições da presente invenção são incorporadas podem assumir qualquer um de várias formas de dosagem.
Exemplos são cremes, loções, géis, ungüentos, supositórios, sprays, aerossóis, comprimidos bucais e sublinguais e vários dispositivos transdérmicos ativos e passivos para absorção através da pele e membranas mucosas.
As composições de melhora da penetração desta invenção podem constituir uma quantidade pequena de formulação ou uma quantidade grande dependendo de qual composição de excipiente é usada, qual agente ativo de modo tópico ou sistêmico é usado e o tipo de efeito biológico procurado. A quantidade será prontamente evidente porque a quantidade total de melhorador de penetração será aproximadamente igual como na arte anterior. Por exemplo, quando a potência da composição de melhora da penetração é aumentada muito, menores quantidades podem ser usadas.
Além dos componentes de composição estranhos, as composições da presente invenção podem opcionalmente conter outros ingredientes. Por exemplo, trietanolamina, pode ser adicionada como um agente de reticulação. Um conservante, como betahidroxitolueno pode ser adicionado. Outros agentes de redução de irritação podem ser adicionados.
Neste aspecto, agentes de redução de irritação incluem, mas não são limitados a glicerol. Em alguns casos, formulações de testosterona semi- sólidas foram preparadas com propileno glicol e/ou butileno glicol como o componente glicol, álcool etílico e/ou álcool isopropílico, como o componente álcool. Os conservantes, agente de reticulação, e agentes de redução de irritação adicionais foram incluídos nas formulações preparadas de acordo com esta invenção. Várias condições e distúrbios são tratáveis, evitados ou promovidos pelas composições da presente invenção. Exemplos de condições incluem, mas não são limitados a, tratamento de condições relacionadas com deficiência de testosterona, tratamento de balanitis xerótica obliterante, tratamento de esclerose de líquen e atrófico, tratamento de sintomas e sinais de menopausa e pós-menopausa, prevenção e/ou redução de envelhecimento relacionado com mudanças da pele e membranas da mucosa, prevenção e/ou redução de pigmentação da pele, prevenção e/ou redução de rugosidade da pele, furas, sulcos, fragilidade e/ou atrofia; prevenção e/ou redução de fratura e fragilidade das unhas; prevenção e/ou redução de diminuição de cabelo e/ou quebra, prevenção e/ou redução de neoplasia da pele, membranas da mucosa, outros epitélios e glândulas, prevenção e/ou redução de desmineralização de ossos relacionado com a idade, promoção de crescimento de cabelo e/ou unhas, promoção de aumentado tamanho de músculo e estamina; inversão de perda muscular, promoção de aumentada velocidade de tempo de reação e inversão de tempo de reação diminuído, promoção de crescimento aumentado de partes e do organismo como um todo, prevenção e/ou redução de xerose, promoção de cicatrização ou como tratamento para hemorróides ou fissuras anais.
Como tal, em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a administração de um agente ativo de modo tópico ou sistêmico, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Em algumas formas de realização, o sistema de melhora da penetração ainda compreende (iv) um agente gelificante. Em algumas formas de realização preferidas, o processo refere-se ao tratamento de condições relacionadas com deficiência de testosterona.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para reduzir a inflamação associada com aplicação tópica de um agente ativo, o processo compreendendo: a administração tópica a um mamífero de uma composição compreendendo a) um agente ativo, e b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) ácido oleico, (ii) um álcool C1-C4, e (iii) um glicol. Em algumas formas de realização , o sistema de melhora da penetração compreende (iv) um agente gelificante.
Os indivíduos nos quais as formulações podem ser administradas são primariamente mamíferos, incluindo humanos, bichos de estimação, e de criação, e outros animais de fazenda. A invenção é de maior interesse em sua aplicação a humanos. O termo "administração tópica" ou "aplicação tópica" se refere a espalhar ou colocar diretamente sobre o tecido epidérmico, especialmente pele ou membrana externa, incluindo a pele ou membrana das cavidades oral ou vaginal. O sítio de aplicação é dependente de muitos fatores incluindo, mas não são limitados a quantidade de droga a ser liberada, a extensão de melhora requerida, a resposta de irritação manifesta e o tempo de aplicação.
Assim, outro aspecto importante da invenção é o uso destas composições com drogas diferentes de, por exemplo testosterona, ou aplicar estas formulações , ou produtos tópicos em geral, especialmente para as solas dos pés, as palmas das mãos, ou outros sítios privilegiados imunes, do corpo. Também as drogas, composições ou produtos podem ser administrados depois no dia ou na noite, quando a permeabilidade no sítio de aplicação é maior. A avaliação in vitro das composições da presente invenção pode ser obtida usando vários protocolos experimentais de célula de difusão na célula (ver por exemplo "Transdermal Drug Delivery", Ed. Jonathan Hadgraft, et al, cap. 9, Marcei Dekker Inc. NY, Bronaugh et al, J. Phar. Sei. 75, 1094- 1097, (1986) e Bronaugh et al, J. Phar. Sei, 74, 64-67 (1985)). Em geral, as experiências de liberação transdérmica in vitro são conduzida em r células de difusão dispostas na vertical ou horizontal. E desejável controlar vários fatores ambientais que podem afetar a taxa de difusão. Estes fatores incluem, por exemplo, temperatura. Isto é porque a taxa de difusão irá aumentar com temperatura aumentada. Assim, é importante considerar vários fatores com relação à superfície da pele incluindo coberturas da superfície da pele, microorganismos, formulação de veículo, e duração de contato com a pele.
As experiências de liberação transdérmicas são conduzidas por aplicação de uma quantidade finita de formulação da droga na amostra da pele. A pele é colocada no topo de uma célula de permeação através de fluxo.
Uma vez que a molécula candidata penetrou através do estrato córneo, ela será transportada para seu sítio proposto de ação. Tipicamente, para experiências in vitro, a massa do corpo é representada por solução salina fisiológica. A célula de difusão contém um compartimento de receptor, e tipicamente o compartimento é feito tão pequeno como possível. Após a molécula ter penetrado na pele, ela é coletada para teste. O procedimento de teste mais amplamente usado para estudar liberação transdérmica é rotulação radioativa. Existem vários processos para identificação da distribuição de penetrante na pele durante o curso de penetrações. Estes incluem, por exemplo, extração com fita, autoradiografias, e seccionamento da pele.
Usando as experiências de célula de permeação completa acima, a avaliação in vitro de formulações da presente invenção pode ser obtida por um versado na arte.
Além de avaliação in vitro, as avaliações in vivo das formulações da presente invenção também foram conduzidas. Nestas avaliações, coelhos albinos brancos da Nova Zelândia foram usados. Cada animal recebeu 100 mg/cm de material de teste duas vezes por dia durante 5 dias consecutivos. Seis a oito horas após a primeira dose do dia, uma segunda dose é administrada no mesmo sítio para cada coelho. O material de teste é aplicado à pele não diluído.
Cada sítio é então classificado para evidência de eritema e edema a 24, 48 e 72 h após aplicação final. Um escore de irritação primário médio (MPI) para cada animal de teste é calculado. Para cada período de observação, os escores de eritema médio foram calculados por divisão dos escores de eritema de soma para todos os animais. Os escores de edema foram calculados de mesmo modo. A soma de eritema médio e escores de edema é dividida pelo número total de períodos de observação para obter os escores MPI.
Os seguintes exemplos são oferecidos para fins de ilustração.
Eles se não se destinam nem para definir nem para limitar esta invenção de alguma forma.
EXEMPLOS
Exemplo 1 O seguinte exemplo ilustra uma comparação entre formulações usando ácido oleico versus álcool oleílico como fluidificador de membrana.
As formulações de testosterona, em que ácido oleico ou álcool oleílico foi usado como fluidificador de membrana, foram testadas in vitro, demonstrando níveis equivalentes de liberação de droga. As formulações de testosterona foram testadas e os resultados indicaram que as formulações contendo álcool oleílico produziram níveis bem maiores de irritação da pele do que as formulações de testosterona contendo ácido oleico. Este testes indicam que a substituição de ácido oleico como o fluidificador de membrana no PES não somente mantém a capacidade do sistema de melhorar a liberação de droga transdérmica e tópica, mas produz o resultado não antecipado de irritação da pele reduzida. A tabela I relaciona as formulações testadas, identificando cada por seus ingredientes seguido por porcentagem em peso de cada. Um fluxo de testosterona médio e escore de eritema total seguido por desvios padrões são dados para cada formulação. As abreviaturas usadas na tabela são as seguintes: T testosterona PG propileno glicol ET álcool etílico IPA álcool isopropílico KH Klucel HF (hidroxipropilcelulose: agente gelificante O acd ácido oleico O Alc álcool oleílico Cl Carbopol 1342 TEA trietanolamina SD desvio padrão TABELA 1 A tabela 2 ilustra uma comparação entre formulações usando ácido oleico versus álcool oleílico. Similar à comparação na tabela I, formulações contendo álcool oleílico produziram níveis bem maiores de irritação da pele do que as formulações de testosterona contendo ácido oleico.
Estes testes indicam que a substituição de ácido oleico no PES não somente mantém a capacidade do sistema de melhorar a liberação de droga transdérmica e tópica mas produz um resultado não antecipado de reduzida irritação da pele. TABELA 2 Nesta experiência, a fórmula 545 tinha um fluxo cumulativo de 22,63 e um escore de irritação de 5,0, enquanto a fórmula 546 tinha um fluxo cumulativo de 18,86 e um escore de irritação de 9,3.
Exemplo 2 O seguinte exemplo ilustra composições preferidas para produtos de gel da presente invenção .
Ingrediente Faixa Etanol 0,1 até 50% Propileno Glicol 0,1 até 50% r Álcool isopropílico 0,1 até 50% Ácido Oleico 0,1 até 50% Agente Gelificação 0,01 até 50% Redutores de Irritação Adicionais 0,1 até 50% Conservantes 0 (a formulação pode ser auto- conservante) a 0,1% Droga 0 % à saturação Exemplo 3 O seguinte exemplo ilustra as composições preferidas para produtos de ungüento da presente invenção: Ingrediente Faixa Propileno Glicol 0,1 até 50% Butileno Glicol 0,1 até 50% Miristato de Isopropila 0,1 até 50% Ácido Oleico 0,1 até 50% Migliol 0,1 até 50% Petrolatum 0,1 até 80% Agente de Gelificação 0,01 até 50% Polawax 0,1 até 20% Redutores de Irritação Adicionais 0,1 até 50% Conservantes (a formulação pode ser auto- conservante) a 0,1% Droga 0 % de saturação Exemplo 4 O seguinte exemplo ilustra as composições preferidas para produtos de emulsão da presente invenção .
Ingrediente Faixa r Agua Desionizada 10 até 50% Propileno Glicol 0,1 até 50% Butileno Glicol 0,1 até 50% Miristato de Isopropila 0,1 até 30% Ácido Oleico 0,1 até 20% Álcool Cetílico 0,1 até 5% Migliol 0,1 até 30% Petrolatum 0,1 até 80%o Gelificação 0,1 até 30% Polawax 0,1 até 10% Redutores de Irritação Adicionais 0,1 até 50% Conservantes 0 (a formulação pode ser auto- conservante) a 0,1% Droga 0% à saturação Exemplo 5 O seguinte exemplo ilustra as formulações em termos de ingredientes e a porcentagem em peso de cada ingrediente. TABELA 3 Exemplo 6 Este exemplo ilustra formulações em termos de ingredientes e a porcentagem em peso de cada ingrediente. TABELA 4 Com referência à figura 1, os níveis de testosterona cumulativos em um reservatório receptor liberado de três formulações tópicas são comparados com um gel de adesivo comercial através de pele de porco excisada. A formulação no. DAA-97-602 é representada por triângulos, formulação no. DAA-97-601 por diamantes, e formulação no. DAA-97-600 é representada por quadrados. Os círculos representam o gel de adesivo comercial.
Perfis de liberação similares destas três formulações foram vistos usando pele humana cirurgicamente removida nos mesmos estudos de liberação na pele. Assim, estas formulações terão utilidade em pessoas e outros mamíferos sofrendo com distúrbios de deficiência de testosterona sistêmicos. Além disso, estas formulações podem ser usadas para liberar testosterona localmente, e assim podem ser usadas em condições onde aumento em concentração de testosterona local é benéfico. Um exemplo deste tipo de distúrbio é líquen sceleroso vulval.
As formulações de testosterona descritas nesta invenção demonstraram níveis significativamente menores de irritação do que outros produtos de testosterona comercializados, tomando os mesmos mais aceitáveis para pacientes e assim melhorando o seguimento do tratamento .
Estes estudos de irritação mediram tanto o desenvolvimento de eritema (vermelhidão da pele) e edema (intumescimento da pele) que são dois aspectos fundamentais da inflamação da pele. Ambas as reações devem ser manifestações clínicas de inflamação da pele, e podem ser também um prelúdio para condições ainda mais severas como formação de bolha, necrose, etc. Apesar da combinação de ácido oleico e Carbopol 1342 produzir formulações de irritação muito baixa, a incorporação de outros agentes de redução de irritação pode ainda diminuir a irritação. Estas abordagens anti- irritação podem ser assim usadas em combinação com formulações de liberação de testosterona, ou qualquer outro produto tópico ou forma de dosagem. Assim, eles tem utilidade para minimizar a irritação de todas as formulações para cuidado da pele em geral, cosméticas ou farmacêuticas.
Exemplo 8 Usando um modelo de computador, este exemplo otimiza a formulação de '601 por ajuste de concentração de testosterona (1) e pH (2).
Projeto estatístico: Neste exemplo, a faixa de pH foi fixada a 3 a 6, e faixa de concentração de testosterona fixada a 0,5 a 2,0%. Com estas duas definições, o software estatístico Echip correu através de 16 formulações singulares a fim de identificar a concentração e pH ótimos para liberação de testosterona.
COMPOSIÇÕES DE FORMULAÇÃO
Porque as 16 formulações (22 ciclos) não podem ser todas testadas na pele de um único doador, foram conduzidos, assim, quatro estudos separados. O estudo 5 foi adicionado para ainda investigar diferenças entre pH 5 e 6. Em cada estudo, a pele de um único doador foi usada e n = 5, 6 réplicas foram usada para cada formulação.
Nesta experiência, pele humana nova foi obtida de cirurgiões cosméticos locais, submetidos a dermatose em 24 h a uma espessura de 500 μ m, e congelada a -80 °C (1 semana a 8 meses). Antes de cada experiência, a pele foi descongelada a 4 °C durante cerca de 16 h, em temperatura ambiente durante cerca de 1 h e montada em células de difusão de fluxo de 1- cm . A taxa de fluxo foi fixada a 3 ml/h, e a fase do receptor foi salina a 32 °C. Todas as células foram não ocluídas e 10 mg de formulação foram aplicados no tempo 0 ( dose =10 mg/cm ). Em cada estudo, todas as formulações foram salpicadas com 14C testosterona ( aproximadamente 2 000 ou 20.000 DPM por 10 mg dose). Ambos os fluxos (6 pontos no tempo, cada 4 horas durante 24 h, análise HPLC) e dados de teor de pele foram obtidos (um media alcoólico da superfície, 2 tiras de fita, e o resto da amostra de pele digerida em NaOH, análise: contagem de cintilação).
RESULTADOS
Os resultados indicaram que as formulações tendo um pH de cerca de 5 a cerca de 6 deram as formulações ótimas. * mecha alcoólica tomada após mecha seca Nenhuma das formulações liberou uma quantidade de testosterona significativamente maior do que liberada por 601 (2% testosterona, pH 6,0). No entanto, parece-se ter uma tendência para formulações a pH 5,0 como consistentemente melhor, - apesar de não significante - do que a formulação correspondente em pH 6,0. A mesma conclusão é ainda ilustrada de modo quantitativo na tabela abaixo. Relações de melhora para todos os estudos (1-5) foram calculadas com referência a 601 (isto é, quantidade cumulativa permeada a 24 h para formulação X dividida por quantidade cumulativa permeada a 24 h de 601). Estas relações foram calculadas em diferentes pHs para 2 concentrações de testosterona (sem correção de concentração) de dados obtidos com o mesmo doador de pele (isto é no mesmo estudo).
Na tabela abaixo, dados de análise de pele e fluxo foram usados para projetar a área requerida para liberação de 5 mg/dia e a • · 2 quantidade de resíduo deixada em e na pele se 1 g/100 cm de gel fossem aplicados a esta área.
Exemplo 9 Formulações clínicas de gel tópico de testosterona Procedimento de fabricação típico para formulações clínicas Procedimento para a preparação de uma batelada típica de 1,0% ou 2,0% gel tópico de testosterona 1) carregar 95% de água purificada, USP para um vaso apropriado e adicionar Carbomer, USP com misturação. Misturar a suspensão a 20-30 °C até o Carbomer ser completamente disperso e hidratado. 2) adicionar etanol desidratado, USP, 2- propanol, USP, ácido oleico, hidroxitolueno butilado, NF, testosterona, USP/NF e propileno glicol, USP para o vaso de composição primário. Após cada adição, a mistura é agitada para completa dissolução. 3) adicionar a quantidade total de gel Carbomer para o vaso de composição com boa agitação. Adicionar trietanolamina. NF lentamente com misturação para espessar o gel. 4) verificar o pH e ajustar o pH para marcar usando extra trietanolamina, NF ou 1,0 N HC1, USP, se necessário. Então, q.s. para o peso final com água purificada, USP. 5) amostras são tomadas do topo, meio e fundo do vaso de composição para testes in processo para testosterona, etanol e pH. 6) encher o gel em bruto em recipientes/ garrafas.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório são aqui incorporadas por referência no relatório em sua totalidade para todos os fins. Apesar da invenção ter sido descrita com referência às formas de realização preferidas, e exemplos da mesma, o escopo da presente invenção não é limitado somente às formas de realização descritas. Como será evidente para os versados na arte, modificações e adaptações da invenção acima mencionada podem ser feitos sem sair do espírito e escopo da invenção, que é definida e limitada pelas reivindicações anexas.

Claims (28)

1. Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, caracterizada pelo fato de compreender: a) um agente ativo, em que o agente ativo é testosterona ou derivado do mesmo que possui uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 2%; b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) um fluidificador de membrana que compreende ácido oleico, (ii) um álcool C]-C4; e (iii) um glicol; e c) um agente gelificante, a composição possuindo um valor de pH entre cerca de 5 a cerca de 8.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é propionato de testosterona.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é testosterona.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido agente ativo está presente de cerca de 1 a cerca de 2% em peso por peso de referida composição.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido ácido oleico está presente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso por peso da referida composição.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que referido ácido oleico está presente de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso por peso da referida composição.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é um elemento selecionado dentre o grupo consistindo de etanol, propanol, isopropanol, e misturas dos mesmos.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é etanol.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é propanol.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é isopropanol.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 é uma mistura de etanol e isopropanol.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 está presente de cerca de 5 a cerca de 65% em peso por peso de referida composição.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 está presente de cerca de 10 a cerca de 40% em peso por peso de referida composição.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que referido álcool C1-C4 está presente de cerca de 25 a cerca de 35% em peso por peso da referida composição.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido glicol é um elemento selecionado dentre o grupo consistindo de etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol e misturas dos mesmos.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é etileno glicol.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é butileno glicol.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é propileno glicol.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é uma mistura de etileno glicol e butileno glicol.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que referido glicol é uma mistura de propileno glicol e butileno glicol.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de referido glicol está presente de cerca de 25 a cerca de 55% em peso por peso de referida composição.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que referido glicol está presente de cerca de cerca de 30 a cerca de 40% em peso por peso de referida composição.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante é um elemento selecionado dentre o grupo consistindo de Carbopol 1342, Carbopol 940, Klucel e Klucel HF.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante é Carbopol 1342.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante está presente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso por peso de referida composição.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante está presente de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso por peso de referida composição.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que referido agente gelificante está presente de cerca de 1 a cerca de 3% em peso por peso da referida composição.
28. Composição para aplicação tópica tendo propriedades de melhora da penetração, caracterizada pelo fato de compreender: a) um agente ativo, em que o agente ativo é testosterona ou derivado do mesmo que possui uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 2%; b) um sistema de melhora da penetração compreendendo (i) um fluidificador de membrana que compreende ácido oleico, (ii) um álcool Ci-C4; e (iii) um glicol; e c) um agente gelificante; e d) carregadores inertes, a composição possuindo um valor de pH entre cerca de 5 a cerca de 8.
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