KR20010029743A

KR20010029743A - 국소 마취용 약용팩 조성물

Info

Publication number: KR20010029743A
Application number: KR1020000028325A
Authority: KR
Inventors: 강선희
Original assignee: 이승하; 주식회사 대유신약
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2001-04-16

Abstract

본 발명은 ⅰ) 리도카인, 프릴로카인 또는 벤조카인으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택된 국소 마취제 1∼10.0 중량%, ⅱ) 피부투과 촉진제 0.01∼15.0 중량% 및 ⅲ) 팩의 기제 10∼35 중량%를 포함하는 국소 마취용 약용팩 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 국소 마취용 약용팩 조성물에 포함되는 피부투과 촉진제는 ⅰ) 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 또는 ⅱ) 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌글리콜팔미토스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 국소마취용 약용팩 조성물은 기존제제보다 약제적용상의 불편함이 개선되고 마취효과 발현 시간 단축 및 효과 지속시간이 연장된 것이다.

Description

국소 마취용 약용팩 조성물 {A medical pack composition for local anesthesia}

본 발명은 기존제제보다 약제적용상의 불편함이 개선되고 마취효과 발현 시간 단축 및 효과 지속시간이 연장된 표면마취를 목적으로 하는 국소마취용 약용팩 조성물에 관한 것이다.

국소마취제라 함은 신경조직에 국소적으로 투여함으로써 의식장애 없이 약물적용부위의 신경전도(Conduction)을 가역적으로 차단함으로서 일시적으로 감각소실을 유발하는 물질로서 적용방법에 따라 표면마취, 침윤마취, 전도마취, 척추마취, 경막외마취 등이 있다.

국소마취용 조성물로서 종래에 사용되어온 약제학적 제형은 연고제, 크림제 및 겔제 등의 제형이 알려져 있다. 본 발명과 같은 용도로 적용되는 현재 시판 중인 제품의 사용법은 처치부위에 10cm²당 1.5∼2.0g을 두껍게 도포시킨 후 밀봉테이프로 덮고 1∼3시간 유지시킨 후 약제를 닦아내고 적용부위를 알코올로 깨끗이 한 후 처치준비를 해야하는 불편함과 마취효과발현이 신속하지 않고, 마취후 외과적 처치에 필요한 지속시간유지(40분 이상)가 잘되지 않는 등의 문제점이 있었다.

따라서, 국소 마취용 조성물로서 상기 문제점을 효과적으로 해결할 수 있는 새로운 제형의 개발이 요망되고 있다.

본 발명은 기존제제보다 약제적용상의 불편함이 개선되고 마취효과 발현 시간 단축 및 효과 지속시간이 연장된 국소마취용 약용팩 조성물을 제공함을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상술한 종래의 제형을 갖는 국소 마취용 조성물의 문제점을 해결한 새로운 제형의 국소 마취용 조성물을 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 화장품 분야에서 사용되는 팩(Pack)에 국소 마취제의 유효성분 약용량 및 피부투과 촉진제를 첨가하여 약용팩의 제형으로 제조하였을 때, 상기한 종래의 문제점을 해결할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

도 1은 본 발명에 따른 약용팩 조성물 및 대조물질 등의 평형상태에서의 투과속도를 도시한 것이다.

본 발명에 따른 국소 마취용 약용팩 조성물은 ⅰ) 리도카인, 프릴로카인 또는 벤조카인으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택된 국소 마취제 1∼10.0 중량%, ⅱ) 피부투과 촉진제 0.01∼15.0 중량% 및 ⅲ) 팩의 기제 10∼35 중량%를 포함한다.

본 발명에 따른 국소 마취용 약용팩 조성물에 포함되는 피부투과 촉진제는 ⅰ) 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(상품명 Gelot 64, 프랑스 GATTEFOSSE사 제조) 또는 ⅱ) 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌글리콜팔미토스테아레이트(상품명 Transcutol, 프랑스 GATTEFOSSE사 제조)로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 국소 마취용 약용팩 조성물에 포함되는 팩의 기제는 통상의 화장품류 또는 연고류에 사용될 수 있는 기제류중 팩 형성에 사용될 수 있는 기재라면 특히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 카르복시비닐, 비닐알콜, 또는 비닐피롤리돈의 중합체로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 국소 마취용 약용팩 조성물은 안정화제 0.3∼1.0 중량%를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용가능한 안정화제로는 연고류 등에서 통상적으로 사용되는 안정화제를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 에데트산 나트륨, 토코페롤, 초산토코페롤, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르 및 부틸화 히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명의 국소 마취용 약용팩 조성물은 상기 이외에 팩 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 성분을 더욱 함유할 수 있다. 예를 들어, 피부연화제 1.5∼2.5 중량%, 방부제 0.1∼0.3 중량%, 보습제 2.5∼20.0 중량%, 중성화제 0.8 중량% 이하, 또는 착색제 0.3 중량% 이하 등을 더 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 국소 마취용 약용팩 조성물은 통상적인 연고류 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 일정용량의 혼합기에 국소 마취제와 기제, 피부투과촉진제, 피부연화제, 안정화제, 보습제, 방부제 및 기타 첨가제 등을 첨가한 후 혼합기를 가동시켜 전질균등하게 혼합한 후 냉각·진공하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 국소 마취용 약용팩 조성물은 상기한 종래기술의 문제점을 효과적으로 해결할 수 있을 뿐 아니라, 피부투과 촉진제의 사용으로 피부약물투과 촉진 및 효과 발현시간의 단축이 가능하다. 또한, 실제 적용시 표면이 신속히 건조(약 10분 이내)되어 피막이 형성되므로 따로 밀봉 테이프 등을 부착할 필요가 없고, 적용후 마취효과 발현시까지의 시간도 종래의 국소 마취용 조성물보다 더 신속하며(약 15∼20분), 지속적인 마취효과를 발휘한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예에서 정제수는 나머지 양을 가하여 조성물이 최종적으로 100 중량%가 되도록 하였다.

실시예 1

하기 성분들을 혼합기에서 잘 혼합한 후 냉각시켜 팩 조성물을 제조하였다.

성분	중량%
리도카인	2.5
프릴로카인	2.5
폴리비닐 알콜	15.8
프로필렌 글리콜	3.0
디소듐 에데테이트	0.35
글리세롤 및 폴리옥시에틸렌글리콜팔미토스테아레이트^*	0.3
에탄올	12.0
정제수	나머지

* : 상품명 Gelot 64, 프랑스 GATTEFOSSE사 제조

실시예 2

성분	중량%
리도카인	9.6
폴리비닐 알콜	20.5
프로필렌 글리콜	5.5
메틸파라벤 및 프로필파라벤	0.1
디에틸렌글리콜모노에틸에테르^*	0.5
에탄올	15.0
정제수	나머지

* : 상품명 Transcutol, 프랑스 GATTEFOSSE사 제조

실험예 1 : 국소마취 효과 비교실험

국소 마취제 함유 약용 팩 조성물의 국소마취 효과를 평가하기 위하여 기니아피그의 등피부를 이용한 피부마취 효과 비교실험(Pin Prick Test)을 실시하였다. 하틀레이계(Hartley) 백색 기니아피그의 등피부를 제모하고, 10cm²면적에 실시예 1의 약용팩 조성물을 30분간 적용한 후, 경시별로 자극에 대한 반응을 점수화 하였다. 대조물질로는 시판중인 국소마취제 크림제제인 엠라크림(한국아스트라사제)를 사용하였다.

1) 실험동물

실험에 사용한 기니아피그는 체중 300 ~ 350g정도의 백색 하틀레이계 수컷 기니아피그로서 (주)삼육실험동물센타에서 공급받아 실험전 1주일 이상 실험실 환경에 순화시켰다. 실험기간 동안 사료와 음료수는 자유섭식 시켰다.

2) 실험물질

실시예 1 및 대조물질의 주성분은 다음과 같다.

실시예 1 : 1g중 리도카인(U.S.P) 25mg, 프릴로카인(E.P)25mg

대조물질(크림제) : 1g중 리도카인(U.S.P)25mg, 프릴로카인(E.P)25mg

3) 실험방법

나가센코 및 조시의 방법(Nagarsenkor ＆ Joshi's Method; Preparation, characterization, and evaluation liposomal dispersions of lidocaine, Drug Development and Industrial Pharmacy, 1923(12), 1159-1165)을 일부 변형하여 실시하였다.

기니아피그의 등피부를 동물 클리퍼(animal clipper)를 사용하여 5 ×5 cm²넓이로 제모한 다음, 약물 적용 30분 전에 핀 프릭 테스트(Pin Prick Test)를 실시하였다. 핀 프릭 테스트는 외과형 핀을 사용하여 피부를 관통하지 않을 정도의 강도로 찔러서 쉬버링(shivering) 반응이 일어나는 횟수를 측정하는 것으로서, 관찰자는 3인으로 하였고, 상호 맹검시험을 실시하였으며, 자극 횟수는 각 시간대별 1인당 10회로 하였다.

실시예 1의 약용팩 조성물 및 대조물질 각각 1.5g을 10cm²의 제모한 등피부에 도포한 다음, 약물 적용 30분 후에 킴와이프스로 이들 약물을 닦아냈다. 약물 제거후 즉시, 15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분, 150분, 180분에 핀 프릭 테스트를 실시하였다.

상기 실험은 동일하게 2회 반복하였으며, 탈감각율(% of desensitization)은 하기 식에 의하여 계산하였다.

탈감각율 = (군당 무반응 횟수/군당 자극 횟수) × 100

실험결과는 하기의 표 1과 같다.

시간(분)	무처치군	실시예 1	대조물질군
-30	0	0	0
0	0	30	0
15	0	43	0
30	0	43	30
45	0	47	43
60	0	43	30
75	0	30	10
90	0	27	5
105	0	15	5
120	0	5	0
150	0	0	0
180	0	0	0

상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 약용팩 조성물은 그 효과가 약 15∼20분이내로 신속하게 나타났으며, 1시간 15분까지 지속적인 마취 효과를 발휘하였고, 이후부터 서서히 회복되는 경향을 나타냈다.

그러나, 대조물질의 경우 마취 효과는 약물적용 45분 후에 나타나고, 이후 점차 회복되는 경향을 나타내어 비교적 적용시간이 짧았다.

실험예 2 : 국소마취제의 피부투과에 미치는 피부투과촉진제의 영향

본발명에서 사용된 피부투과촉진제가 국소마취성분의 피부약물투과를 촉진하여 효과 발현시간을 단축시킨다고 보고, 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌글리콜팔미토스테아레이트(상품명 Gelot 64, 프랑스 GATTEFOSSE사 제조), 디에틸렌 글리콜모노에틸에테르(상품명 Transcutol, 프랑스 GATTEFOSSE사 제조) 및 이소프로필미리스테이트를 선정하여 이들이 포함된 각각의 약용팩조성물을 제조하여 실험을 하였다.

이들 피부투과 촉진제의 작용은 피부의 각질층에 직접 작용함으로써 피부에 자극을 주어 그 투과성을 증가시키는 것으로 생각된다.

1) 실험동물

체중 230 ±20g의 웅성 스프라그-돌리(Sprage-Dawley)계 랫트의 복피를 적출하여 실험에 사용하였다. 랫트는 에델통에서 치사시켜 복부의 털을 전기제모기를 사용하여 일차 제거하였다. 그 후 제모제 크림을 바르고 약 3분후 물로 조심스럽게 닦아내어 잔류하는 털을 완전히 제거하였다. 약 5㎝ ×5㎝ 면적으로 피부를 복부에서 적출하여 피하지방과 혈관을 피부가 상하지 않도록 조심스럽게 제거한 후 실험에 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 보관기간은 4일이 넘지 않도록 하였다.

2) 실험물질

·대조물질(실시예 1에서 Gelot 64를 빼고 제조)

·검체 A(실시예 1)

·검체 B(실시예 1에서 Gelot 64 대신 Transcutol를 사용하여 제조)

·검체 C(실시예 1에서 Gelot 64 대신 이소프로필미리스테이트를 사용하여 제조)

3) 실험방법

검체 A, B, C와 대조물질의 용액을 제조하여 적출피부를 통한 각 검체용액의 피부투과도를 디퓨젼 셀을 사용하여 측정하였다. 이때 리셉터 페이스(receptor phase)와 접촉하는 피부의 면적은 3.97cm², 리셉터 페이스의 용량은 12.5㎖이었다.

피부를 도너 컴파트먼트와 리셉터 컴파트먼트 사이에 끼우고 실험중 피부의 표면은 실온에 노출시켰다. 실험전에 동결되어 있던 피부를 상온에서 서서히 녹여 37℃의 생리식염수에 약 20분간 적신 다음 사용하였다.

리셉터 페이스는 pH7.4 인산염 완충액(0.01M)이었으며, 스타-헤드 젓게 막대(Nalgene, Cat No. 660-0010)와 자석 젓게를 사용하여 600rpm으로 계속 일정하게 교반하였으며 항온 순환 펌프로 물을 순환시켜 37±0.5℃로 유지하였다. 약 5㎖의 검체용액을 각각 도너 컴파트먼트의 피부표면에 투여하고 피부표면에 존재하는 기포를 제거하고 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 시간째에 0.2㎖의 리셉터 페이스를 채취하였고 즉시 동량의 신선한 인산염 완충액으로 보충하였다. 채취된 시료는 HPLC를 사용하여 분석하여 투과된 국소마취제의 양을 구하였으며 상기 실험을 3회 내지 5회 반복하였다. 결과는 하기 표 2와 같다.

* 평균 ±표준편차(n=3)

피부의 단위면적당 통과한 국소마취제의 양을 시간에 대한 함수로 나타낸 후, "래그 타임법(lag-time method)"(Barry.B.W., Dermatological Formulations, Marcel Dekker, Inc., New York, 127-233, 1983)을 이용하여 투과상수들을 구하였다. 평형상태에서 투과속도 및 피부와 기제간의 분배계수 등의 투과상수들은 다음의 식을 이용하여 구하였다.

단, Js는 평형상태에서의 투과속도(㎍/cm²/시), A는 투과가 일어나는 피부의 면적(cm²), (dQ/dt)_ss는 평형상태에서의 단위시간당 피부를 통과하는 약물의 양(㎍/시), C는 시료의 약물농도(㎍/㎖), K는 약물의 분배계수(피부/기제), h는 피부의 두께(㎝), D는 피부를 통한 약물의 확산계수(cm²/시), T_L은 래그타임(시)이다.

실험결과는 하기 표 3 및 도 1과 같다.

	투과 상수^a
	T_L(시)	K	Js(㎍/cm²/시)	D(×10⁵, cm²/시)
대조물질	3.17 ±0.46^b	26.45 ±2.06	26.45 ±2.06	7.38 ±4.49
검체 B	3.46 ±0.15	23.47 ±5.00	55.68 ±8.33^*	4.84 ±1.10^*
검체 A	3.18 ±0.43	29.39 ±2.70	74.86 ±4.66^*	5.54 ±0.96^*
검체 C	3.45 ±0.46	24.67 ±4.20	32.45 ±5.84^*	6.05 ±0.92^*

a :T_L은 래그타임, K는 분배계수, Js는 평형상태에서의 투과속도, D는 확산계수

b : 평균 ±표준편차(n=5)

* : 대조물질과 유의성있게 차이(p〈0.05)

상기 실험예 2에서와 같이, 국소마취제의 피부투과량을 증대시키고 투과속도를 늘리기 위하여 각종 피부투과 촉진제를 사용하여 약용팩 조성물을 제조하였으며, 적출 랫트 피부를 이용한 경피흡수도 측정을 통하여 피부투과 촉진제가 피부투과에 미치는 영향을 검토하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 즉, 피부투과촉진제 중 ⅰ) 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌글리콜팔미토스테아레이트와 ⅱ) 디에틸렌 글리콜모노에틸에테르는 피부투과도를 2배이상 증가시켜 주었으나, 이소프로필미리스테이트는 피부투과 촉진제로서의 작용이 없었다.

본 발명에 따른 약용팩 조성물은 상기에서 알수 있는 바와 같이, 기존의 마취용 조성물에 비하여 적용상의 불편함을 효과적으로 극복할 수 있는 새로운 제형의 국소 마취용 조성물이며, 신속한 국소 마취효과를 발현할 수 있고, 국소마취 효과를 지속적으로 유지시킬 수 있는 장점이 있다.

Claims

ⅰ) 리도카인, 프릴로카인 또는 벤조카인으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택된 국소 마취제 1∼10.0 중량%, ⅱ) 피부투과 촉진제 0.01∼15.0 중량% 및 ⅲ) 팩의 기제 10∼35 중량%를 포함하는 국소 마취용 약용팩 조성물.
제1항에 있어서, 피부투과 촉진제가 ⅰ) 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 또는 ⅱ) 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌글리콜팔미토스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 국소 마취용 약용팩 조성물.
제1항에 있어서, 팩의 기제가 카르복시비닐, 비닐알콜, 또는 비닐피롤리돈의 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 마취용 약용팩 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제 0.3∼1.0 중량%를 더욱 포함하는 국소 마취용 약용팩 조성물.
제4항에 있어서, 안정화제가 에데트산 나트륨, 토코페롤, 초산토코페롤, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르 및 부틸화 히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 국소 마취용 약용팩 조성물.