CZ298699A3

CZ298699A3 - Prostředek pro místní podání

Info

Publication number: CZ298699A3
Application number: CZ19992986A
Authority: CZ
Inventors: Stefano Bader; Enrique Häusermann; Tiziano Monti
Original assignee: Helsinn Healthcare S. A.
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-20
Publication date: 2000-02-16
Also published as: UA50807C2; EP0971708A1; IT1289973B1; KR100413143B1; ITMI970408A1; DE69802913D1; ID22668A; WO1998037879A1; IL131128A; US20020119997A1; CU22836A3; CZ293665B6; BG64664B1; DE971708T1; PL190603B1; AU723843B2; BG103645A; ES2169506T3; HUP0001486A3; DE69802913T2

Description

Vynález se týká prostředku pro místní podání na bázi gelu s obsahem nimesulidu.

Dosavadní stav techniky

Nimesulíd je známá látka s protizánětlivým účinkem, jejíž účinnost je již delší dobu prokázána, při jejímž použití však dochází k problémům vzhledem k jejím nepříznivým fyzikálně-chemickým vlastnostem. Potíže vznikají zejména při použití nimesulidu v prostředcích pro místní podání vzhledem k nerozpustnosti této látky jak ve vodě, tak v rozpouštědlech nebo pomocných látkách, běžně užívaných pro výrobu prostředku pro místní podání.

Některé prostředky s obsahem nimesulidu pro zevní použití byly popsány ve WO 96/11002. Tyto prostředky jsou tvořeny disperzí částic účinné složky v základu, který v případě krému obsahuje hydrofilní polymer, olejovitou látku, smáčedlo, látku bazické povahy a vodu.

V uvedené zveřejněné patentové přihlášce se neuvádí možnost použití gelových systémů, zvláště takových, v nichž by účinná látka byla dispergována v jiném rozpouštědle než ve vodě. Mimo to uváděné prostředky neřešeí některé problémy, týkající se stálosti systému a biologické dostupnosti účinné složky prostředku.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří prostředky, obsahující kombinaci gelu na bázi karboxyvinylového polymeru nebo jiné vhodné látky, vytvářející gel a disperze nimesulidu v rozpouštědle ze skupiny ethanol, izopropanol nebo diethylen- glykolmonomethylether. Bylo zjištěno, že takové prostředky mají

9· ·· * · 9

9 9 9

999 999

9

9«

999· • 99 9 • · 999 ·· 9 9

9 9

999 · podstatné výhody vzhledem k větší stálosti systému a k snadnějšímu uvolnění a vstřebávání účinné látky, takže biologická dostupnost účinné látky je zvýšena.

Tvorby gelu se s výhodou dosahuje neutralizací prys5 kyřice karboxyvinylového polymeru v kyselé formě, která se chemicky chová jako slabá kyselina. Pokud jde o baze, užité pro neutralizaci, zvláště vhodné je použití slabých baží, jako jsou triethanolamin nebo diizopropanolamin, přičemž poměr kyseliny a baze je 1:1.

Karboxyvinylový polymer, použitý pro tvorbu gelu, například karbomer, se získává tak, že se vychází ze směsi kyseliny akrylové a methakrylové a užívá se v množství 0,1 až 5, s výhodou 0,5 až 2,5 % hmotnostních. Je také možno použít například polyakrylamid-isoparafin, dodávaný například pod obchodním názvem Sepigel (Sépie) v množství 0,5 až 10 % hmotnostních.

Použití nevodného rozpouštědla pro přípravu gelového systému podle vynálezu poskytuje nesporné výhody z hlediska fyzikálně-chemických vlastností i z hlediska uvolnění a

2.0 vstřebávání nimesulidu. Výhodnými rozpouštědly při provádění způsobu podle vynálezu jsou ethanol, izopropanol a diethylenglykolmonoethylether, přičemž toto poslední rozpouštědlo je zvláště účinné pro zvýšení vstřebávání účinné složky, protože poněkud rozpouští jinak nepropustnou lipidovou vrstvu pokožky.

Uvedený účinek, který podporuje vstřebávání nimesulidu, avšak mohl by také nepříznivě ovlivnit hydrataci pokožky je kompenzován tím, že gel na bázi karboxyvinylového polymeru vytváří na povrchu pokožky film.

·· ··«« · , .... ?·· ··.· · · · , ϊ · ··· · · » · · · • · ♦ · · · · *·«··* • » · · · · « •· ··· *·* ··« ·« «,

Viskozita a ρΗ prostředků podle vynálezu se může měnit v širokém rozmezí od několika až do 100 000 cps, výhodné rozmezí pH je 5 až 7. Množství vody se může pohybovat v rozmezí 40 až 95 % hmotnostních, kdežto množství rozpouštědla v závislosti na odpařování rozpouštědla spolu s vodnou fází může tvořit 5 až 20, s výhodou přibližně 10 % hmotnostních v případě ethanolu a izopropanolu. Pokud jde o diethylenglykolmonoethylether, může se jeho koncentrace pohybovat v rozmezí 5 až 40, s výhodou 15 % hmotnostních.

Účinná složka, kterou tvoří nimesulid, může být v uvedeném základu dispergována rovněž v širokém rozmezí koncentrací, s výhodou 0,5 až 7 % hmotnostních.

Prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat lipofilní pomocné látky, například estery kyseliny kaprylové nebo kaprínové nebo glyceryl(8)OE, tyto látky zlepšují vstřebávání a vyvolávají při dobré roztíratelnosti příjemný pocit na pokožce.

Prostředky mohou obsahovat vhodné konzervační systémy a lipofilní materiály k omezení jakéhokoliv nežádoucího od20 stranění lipidů působením rozpouštědel v povrchové vrstvě pokožky.

Konzervační systémy mohou zajistit ochranu proti kontaminaci mikroorganismy. K tomuto účelu je možno použít různé antimikrobiální látky, jako jsou imidazolidinyl močovina a vyvážená směs parabenů. Pro zvýšení stálosti mohou prostředky obsahovat sekvestrační činidlo, například EDTA, která vyvolá chelataci jakýchkoliv nebezpečných jontů a udržuje vhodný index viskozity.

•9 ·· * Β Β Β

9 Β Β • Β 9 ΒΒΒ • 9

ΒΒ

ΒΒ Β·Β· • Β Β Β • Β ΒΒΒ • Β Β Β • · ·

ΒΒ ΒΒΒ Β

Vzhledem k vysokému obsahu vody v uvedených prostředcích má EDTA tu další výhodu, že chrání systém proti napadení mikroorganismy.

Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat změk5 čovadla nebo hydratační prostředky, například 1 až 15 % hmotnostních cetylesterů, 0,3 až 0,5 % hmotnostních cholesterolu, 1 až 30 % hmotnostních glycerolu, 1 až 10 % hmotnostních isopropylmyristátu, 0,05 až 5,5 % hmotnostních ísopropylpalmitátu, 1 až 20 % hmotnostních lecithínu, 0,5 až 15 % hmotnost10 nich lanolinalkoholů, 4 až 95 % hmotnostních vazelíny, 1 až % hmotnostních sojových lipidů a mimo to také látky, podporující vstřebávání pokožkou, například 0,1 až 10 % hmotnostních 2-pyrolidonu, 5 až 50 % hmotnostních propylenglykolu nebo 0,1 až 10 % hmotnostních derivátu pyrrolidonu.

Prostředky podle vynálezu je možno připravit tím způsobem, že se připraví dispergovaná fáze, obsahující jako činidlo pro tvorbu gelu karboxyvinylový polymer, přidá se rozpouštědlo typu alkoholu, disperguje se nimesulid jako účinná složka a přidají se konzervační a stabilizační činidla, pryskyřice se neutralizuje zvolenou baží.

V případě systémů, v nichž se jako rozpouštědlo použije diethylenglykolmonoethylether je možno postup provádět tak, že se připraví vodná fáze, obsahující ve vodě rozpustné konzervační prostředky a homogenně dispergovaný karboxyvinylový polymer, připraví se fáze, obsahující konzervační prostředky, například parabeny v diethylenglykolmonoethyletheru a • 9 9 9«í 9 • 9 9 • 9 999

9 9

999

9 9 9 9

9

9* 99 disperguje se účinná složka, mimo to se přidá fáze, tvořená estery kyseliny kaprylové a kaprinové a glyceryl (8)0E, připraví se disperze suspendováním fáze s obsahem účinné složky ve vodné fázi, která obsahuje karboxyvinylový polymer, připraví se stabilizátory, rozpuštěné ve vodné fázi, pryskyřice se neutralizuje zvolenou baží.

Prostředky podle vynálezu mají následující výhody:

- schopnost solubilizovat nimesulid,

- rychlost uvolnění z nosiče typu gelu,

- schopnost podporovat vstřebávání,

- snížení vyvolaných dehydratačních jevů.

Prostředky podle vynálezu jsou dobře snášeny jak při pokusu na králících a morčatech, tak při klinických 15 zkouškách.

Účinnost prostředků podle vynálezu byla zkoušena při použití známých farmakologických zkoušek, například u morčat v případě zarudnutí, vyvolaného ultrafialovým světlem nebo na zánětu, vyvolaném na morčecím uchu působením krotonového ole20 je nebo také na granulomu vyvolaném u krys působením karrageninu.

Vstřebávání pokožkou bylo sledováno při použití nimesulidu, značeného ¹⁴C jak u krys tak u lidských dobrovolníků, v žádném případě nebylo možno pozorovat významnější systemic25 ké koncentrace nimesulidu.

Prostředky podle vynálezu byly také podrobeny klinickým zkouškám na skupině 200 nemocných, trpících záněty šlach a horních končetinách nebo výrony v kotníku, bylo použito dvojité slepé zkoušky.

0 0 0

9 9 9 • «9 9

909 900

0

9 0

II»· • » • 0··

0 0 0

0 ·

000

Bylo prokázáno, že prostředky podle vynálezu byly v těchto případech účinné vysoce statisticky významně ve srovnání s kontrolní skupinou, jíž bylo podáno placebo.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následu5 jícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

	Příklady orovedení vynálezu
			Příklad 1
10	Fáze		Složka	% hmotnostní
	Fáze	A	Čištěná voda	do objemu
			Imidazolidinylmočovina	0,20
			Tetrasodná sůl EDTA	0,10
	Fáze	B	Karbomer (Carbopol 1382)	1,20
15	Fáze	C	Směs parabenů	0,20
			Vazelina	1,00
	Fáze	D	Isopropanol	10,00
	Fáze	E	Nirnesulid	-
	Fáze	F	Čištěná voda	10,00
20			Triethanoamin	0, 60

Příslušný prostředek byl připraven pro 4 koncentrace nimesulidu, a to 2,3,4 nebo 5 % hmotnostních, každá koncentrace byla připravená jako 3 odlišné vsázky s hmotností 5 kg.

Fáze A + B, tzn. disperze Carbopolu v roztoku vody a konzervačních prostředků byla připravena bobtnáním gelu 2 dny při teplotě místnosti až do vzniku homogenní disperze. Fáze C byla připravena při použití mísícího zařízení s lopatkami typu Gianke a Kunkel PM 43, zahřívaném pomocí vodní lázně.

• 9 99

444

Po přidání isopropanolu byla homogenizace prováděna homogenizačním zařízením Guarniero Mantelloli typ F43CV2.

Je také možno postupovat tak, že se Carbopol disperguje ve vodě ve vakuu pomocí turbíny, po přidání fáze C se materiál mísí míchadlem s lopatkami a pak se znovu homogenizuje ve vakuu pomocí turbíny po přidání isopropanolu.

Jako konzervační činidlo byla užita prášková směs methyl-, ethyl-, propyl- a butyl-p-hydroxybenzoátů pod názvem Paracombin. V italském lékopise XI se uvádí použití methyl-, ethyl- a propyl-p-hydroxybenzoátu. V US lékopise XXIII se uvádí butyl-p-hydroxybenzoát.

S touto směsí je možno přidávat imidazolidinyl močovinu jako další konzervační činidlo.

Příklad 2

Složka

Voda

Ethanol

Nimesulíd

Carbomer (Carbopol 1382)

Vazelína Triethanolamin Imidazolidinyl močovina Methyl.-, Ethyl-a propylparaben

Tetrasodná sůl EDTA % hmotnostní 83,40 10,00

3,00

1,40

1,00

0,70

0,20

0,10

Vlastnosti při po 45 dnech přípravě při tep.míst po 45 dnech při 40 °C

	8	·· 9999 9 9 • 99 999* « • · ··· 9 9 « • · · ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 999 999 999
Vzhled	opakní	opakní	opakní
	bílý gel	bílý gel	bílý gel
pH	5, 00	5,03	4,98

V prostředku nebylo možno pozorovat dělení na jednot livé fáze ani snížení viskozity.

Příklad 3

10	Složka			% hmotnostní
	Voda			83, 40
	Ethanol			10,00
	Nimesulid			3,00
	Carbomer (Carbopol 1382)		1,40
15	Vazelína			1,00
	Triethanolamin			0,60
	Imidazolidinyl	močovina		0,20
	Methyl-, Ethyl-,	a propylparaben	0,20
	Tetrasodná sůl	EDTA		0,10
20
	Vlastnosti	při	•po 45 dnech	po 45 dnech
		přípravě	při tep.míst.	při 40 °C
	Vzhled	opakní	opakní	opakní
		bílý gel	bílý gel	bílý gel
25	pH	5,00	5,03	4,98

·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ·»· ·· ·· • · * · • · · · ··· ··· • · ·· ··

Příklad 4

Fáze Fáze A

Fáze B

Fáze C

Fáze D

Složka % hmotnostní

Čištěná voda do objemu

Glyceryl (8)OE

Kaprylát/kaprinát 2,00

Imidazolidinylmočovina 0,20

Tetrasodná sůl EDTA 0,10

Karbomer (Carbopol 940) 1,00

Směs parabenů 0,20

Diethylenglycolmonoethylether 15,00 Nimesulid

Čištěná voda 10,00

Triethanolamin 0,50

Prostředek byl připraven se 4 koncentracemi nimesulidu, 2,3,4 a 5 % hmotnostních, každá z koncetrací byla připravena ve 3 odlišných vsázkách po 5 kg.

Příklad 5

Složka % hmotnostní

Voda 83,40

Diethylenglykolmonoethylether 15,00

Nimesulid 3,00

Karbomer (Carbopol 940) 1,00

PEG-8 kaprylové a kaprínové glyceridy 2,00

Triethanolamin 0,50

Imidazolidinylmočovina 0,20

Methyl-, Ethyl-a propylparaben 0,20

Tetrasodná sůl EDTA 0,10 • · · ·

Vlastnosti	Při přípravě	po 45 dnech při tep.míst.	po 45 dnech při 40 °C
Vzhled	opakní	opakní	opakní
	bílý gel	bílý gel	bílý gel
_PH	5,20	5,18	5,21

Nebylo možno pozorovat dělení prostředku na jednotlivé fáze ani snížení jeho viskozity.

Zastupuje :

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro místní podání s obsahem nimesulídu ve formě gelového systému, vyznačující se tím, že 5 obsahuje karboxyvinylový polymer, neutralizovaný vodným roztokem slabé baze nebo polyakrylamidisoparafin a rozpouštědlo ze skupiny ethanol, isopropanol a diethylenglykolmonoethylether, obsah vody v prostředku je 40 až 95 % hmotnostních.

2 5 karboxyvinylového polymeru obsahuje triethanolamin nebo diisopropanolamin.

2 0

3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se t 1 m, že obsahuje ethanol a isopropanol v množství 10 % hmotnostních.

4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t. í m, že obsahuje diethylenglykolmonoehtylether v koncentraci 5 až 40 %.

5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje diethylenglykolmonoethylether v koncentraci 15 %.

6. Prostředek podle některého z nároků 1 až 5, vyzná__ č u j í c í se t 1 m, že jako slabou bázi pro neutralizaci

7. Prostředek podlen některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje nimesulid v koncetrací

30 o,5 až 7 % hmotnostních v dispergované formě.

···♦·· · · ·· · · • · · · · tt ·»··

8. Prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje změkčovadla, hydratační činidla, látky, podporující vstřebávání a/nebo konzervační prostředky.

9. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se t i m, že jako konzervační prostředky obsahuje imidazolidinylmočovinu, parabeny a EDTA.

10. Způsob výroby prostředku podle nároků 1 až 3, vyznač ující se tím, že se a) připraví dispergovaná fáze, obsahující látku, tvořící gel karboxyvinylového polymeru, b) přidá se disperze účinné složky nimesulidu v alkoholovém rozpouštědle, konzervační prostředky a stabilizační činidla a c) pryskyřice se neutralizuje zvolenou baží.

10 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ethanol a isopropanol v množství 5 až 20 % hmotnostních.

11. Způsob výroby prostředků podle nároků 4 až 5, vyznačující se t í m, že se a) připraví vodná fáze, obsahující ve vodě rozpustné konzervační prostředky a homogenně dispergovaný karboxyvinylový polymer, dále se b) připraví fáze, obsahující konzervační prostředky, například parabeny v diethylenglykolmonoethyletheru a disperzi účinné složky a do této fáze se přidají estery kyseliny kaprylové/kaprínové a glyceryl (8)OE, c) disperze se připraví suspendováním fáze s obsahem účinné složky ve vodné fázi s obsahem karboxyvinylového polymeru, d) připraví se stabilizátory v roztoku ve vodné fázi a e) pryskyřice se neutralizuje zvolenou baží.