CN102068404A - 一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种尼美舒利温度敏感凝胶及其制备方法。所述尼美舒利温敏凝胶由尼美舒利、温敏凝胶材料、pH调节剂、防腐剂等组成。其特征在于其中所述的温敏凝胶材料为泊洛沙姆，以及按重量百分比计算，泊洛沙姆∶尼美舒利为9∶1，其中优选的温敏凝胶材料为泊洛沙姆407。该温敏凝胶对温度变化敏感，家兔直肠实验结果表明，具有更快的释药速率和更高的生物利用度，明显优于现有的尼美舒利普通栓剂，不仅保留传统栓剂的优点，而且在一定程度上克服了传统栓剂的缺点，具有广阔的临床应用前景。本发明采用的是常用的安全药用辅料，生产过程简单，质量稳定易控，工艺重现性良好，适合工业生产。

Description

一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法 

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法。 

背景技术

尼美舒利(nimesulide，NIM)为新型第三代非甾体抗炎药，经口服或直肠给药，每天两次，用于治疗多种炎症和疼痛。临床研究结果表明，尼美舒利可有效地减轻关节炎、癌症、栓塞、口腔手术、痛经等疾病引起的疼痛，可减轻成人或儿童外科手术时的疼痛，以及成人或儿童因呼吸道感染、鼻咽疾病、外伤等引起的疼痛、发热和炎症。尼美舒利比其他非甾体抗炎药有更好的疗效，其胃肠道副作用较同类药物小。口服易吸收，血浆蛋白结合率大于99％，在25～100mg范围内呈线性代谢动力学特征，200mg给药的药物代谢动力学呈明显非线性。表观消除半衰期约为4h，为清除率较低的药物，其主要通过代谢转化清除，肝脏是唯一的代谢器官。本药为非处方药，主要用于解热、镇痛和抗炎，短期使用不良反应轻，常见恶心和呕吐，偶见皮疹，药物致发烧，粘膜损害等过敏反应，过量中毒可引起肝肾损害。 

作为解热镇痛的一线药物，尼美舒利的相关制剂较多，目前已上市销售或已申请专利的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、透皮贴剂等等。尽管如此，其使用仍受到一定的限制，如片剂不利于老年人吞咽、口服制剂对胃肠道有一定刺激等。因此直肠栓剂受到关注。但是普通的栓剂多为半固体，使用时会产生明显的异物感和一定程度的泄露，并且不能调整剂量。 

温度敏感凝胶制剂是近年来研究的一种新型制剂，其特征为在常温下呈液态，使用后在体温环境下转化为固态，从而有利于提高患者用药的顺应性。该凝胶与粘膜有良好的偶合作用和水合作用，可较长时间与作用部位紧密粘附，并具有较好的生物相容性，无油腻感，有助于药物释放提高药物生物利用度。因而，目前已在眼部给药、口服给药、直肠、阴道给药以及注射给药等方面应用。 

发明内容

本发明的目的是提供一种温度敏感型凝胶及其制备方法，以改善难溶性药物的生物利用度并提高某些患者的顺应性。 

本发明提供一种具有一定速释效果且生物利用度更高的尼美舒利栓剂。为实现上述发明之目的，本发明的技术方案概述如下： 

一种尼美舒利温敏凝胶，用下述方法制成：0.1％～10％的尼美舒利，16％～30％的胶凝基质，36％～84％的水相，0～10％的粘度调节剂、0～20％的释放速度调节剂、0～4％pH调节剂，0～2％防腐剂。(2)将尼美舒利过筛后与其余组分均匀混合。 

其特征在于所述步骤(1)为：其特征在于所述步骤(1)为：按质量百分比称取：1％～10％的尼美舒利，16％～25％的胶凝基质，54％～83％的水相，0～10％的粘度调节剂、0～20％的释放速度调节剂、0～2％pH调节剂，0～1％防腐剂。 

所述步骤(2)为将粘度调节剂、释放速度调节剂混合溶解于少量水相中，放置于0～4℃静置，待其完全溶胀后搅拌混合均匀，加pH调节剂和经200目过筛的尼美舒利与之混合；在搅拌下将胶凝基质浓溶液缓慢加入，放置于0～4℃环境使其成为均匀无气泡溶液；加入水相至全量，搅拌均匀，即得。 

所述胶凝基质包括但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯嵌段共聚物中的一种或任意组合。 

优选的所述胶凝剂中泊洛沙姆407的最终质量百分比为14％～40％。 

所述水相包括但不限于蒸馏水、生理盐水、pH值为6-11的缓冲溶液中的一种或任意组合，其中优选以水为溶剂，凝胶最终pH值为7.0～11.0。 

所述粘度调节剂包括但不限于氯化钠、泊洛沙姆188、聚丙烯酸钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚卡波菲中的一种或任意组合。 

所述增溶剂包括但不限于聚乙二醇分子量200～20,000、1，2-丙二醇、乙醇、羟丙基-β-环糊精中的一种或任意组合，其中优选聚乙二醇。 

为改善尼美舒利的溶解度差的问题，所述pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙醇胺的一种或任意组合，其中优选氢氧化钠。 

所述防腐剂包括但不限于尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或任意组合，其中优选尼泊金乙酯，浓度为0.1％。 

本发明所提供的尼美舒利温敏凝胶的制备方法，包括下述步骤： 

1)称取上述亲水凝胶P407，加入水中，边加边搅拌，4℃条件放置，使其充分分散、溶胀、溶解得30％亲水凝胶澄明浓溶液； 

2)称取上述粘度调节剂、释放速度调节剂、pH调节剂和防腐剂分散加入水中，4℃条件放置，使其充分溶胀、分散、溶解得亲水凝胶澄明溶液； 

3)在2)所述溶液中加入处方量的尼美舒利，搅拌使药物溶解完全，继续按处方量加入1)所述的凝胶浓溶液，最后加蒸馏水至全量，即得尼美舒利温度敏感水凝胶； 

其中，所述之凝胶尼美舒利添加的终浓度按重量百分比计算为1％～10％；所述亲水凝胶添加的终浓度为16～30％；所述粘度调节剂添加的终浓度为0～5％；所述释放速度调节剂添加的终浓度为0～10％；pH调节剂添加的终浓度为0～2％；防腐剂添加的终浓度为0～1％； 

所述方法中，所述尼美舒利均先与含pH调节剂的溶液混合溶解后，再加入所述亲水凝胶溶液。 

本发明的尼美舒利温度敏感凝胶在室温时为液体状态，应用时与腔道(如直肠)黏膜表面接触，在体温下迅速发生相转变，由液体转化成交联的半固体状态水凝胶，由于水溶性高分子材料制备的温度敏感型水凝胶具有高度的三维网络结构和良好的生物相容性，生物黏附性及独特的溶胶-凝胶相转变特性，且以液体形式给药，给药后在用药部位铺展，胶凝后则黏附在黏膜表面，使吸收面积大大增加，使药物的起效时间明显缩短，具有一定的速效特征，能迅速发挥疗效，具有广阔的临床应用前景。 

该温敏凝胶的给药途径包括但不限于直肠给药、阴道给药、口服给药、经皮给药以及植入或注射给药。 

本发明所述的温敏凝胶栓对温度变化敏感，动物实验也表明，具有更快的释药速率和生物利用度，明显优于现有的尼美舒利普通栓剂。不仅保留了传统栓剂的优点，而且在一定程度上克服了传统栓剂的缺点，具有较大的实际意义。本发明采用的是常用的安全药用辅料，生产过程简单，质量稳定易控，工艺重现性良好，适合工业生产。 

附图说明

图1为尼美舒利温敏凝胶体外释放度测定的示意图 

图2为尼美舒利普通栓及温敏凝胶的累积释放曲线图 

图3为尼美舒利普通栓及温敏凝胶家兔直肠给药的血药浓度-时间曲线图 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但必须指出的是本发明不受此限制。 

实施例1～3不同制备方法对温敏凝胶的影响 

相变温度测定方法：将样品10g，置20mL玻璃容器内，使用0.6cm×1.5cm搅拌子100转/分钟磁力搅拌。控制温度于18℃开始，以0.5℃/分钟的速度升温，当搅拌子停止转动时，此时温度即为此样品的相变温度。 

处方： 

泊洛沙姆407                    20g 

泊洛沙姆188                    5g 

5％(w/w/)NaOH溶液        6g 

尼美舒利                 2g 

蒸馏水                   67g 

实施例1：将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、5％(w/w/)NaOH混合均匀后加入尼美舒利粉末，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀。 

实施例2：将尼美舒利过200目筛，与泊洛沙姆188和5％(w/w/)NaOH混合溶液中，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407颗粒，继续搅拌至溶液均匀。 

实施例3：将尼美舒利过200目筛，与泊洛沙姆188和5％(w/w/)NaOH混合溶液中，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407浓溶液，继续搅拌至溶液均匀。 

表1 

	外观	相变温度
			实施例1	均匀溶液	34±0.79℃
实施例2	均匀溶液	34±0.79℃
			实施例3	均匀溶液	34±0.79℃

实施例4～10不同组分对相变温度的影响 

相变温度测定方法同实施例1～3。制备方法同实施例3。 

表2 

实施例11～16其他成分对凝胶性质的影响 

相变温度测定方法同实施例1～3。制备方法同实施例3。 

表3 

普通对照栓剂的制备 

参考文献，取尼美舒利1.25g，加入0.625g吐温80，再边搅拌边加入熔融的混合脂肪酸甘油酯适量，制成含药量为50mg/g的栓剂。 

尼美舒利温敏凝胶制剂的体外释放度 

参考中国药典第二法，采用透析袋-浆法(见图1)测定温敏凝胶制剂中尼美舒利的体外释放。称取实例9含药凝胶约1g(含尼美舒利20mg)于透析袋中(截留分子量12,000～14,000，直径16mm)中，两边用夹子夹住以防止泄漏。然后将透析袋放入1000ml溶出杯中，每个处方平行测定3份，以500ml脱气硼酸盐缓冲液(pH＝9.18，取3.81g硼砂加水至1000ml)为溶出介质，转速100r·min^-1，温度为37±0.5℃。分别按预定时间10、30、45、60、90、120、180、240、360、420min取出介质5ml，并同时补充等量同温新鲜介质，经0.80μm的微孔滤膜过滤，取续滤液，用溶出介质适当稀释，于393nm进行测定。 

温敏凝胶中药物的体外释放速率比普通栓明显加快(详细数据未在此列出)。由于透析袋的屏障作用，当释放量达一定程度时即达平衡，故420min时的累积释放百分率不足90％，但足以说明所制备的凝胶达到预期的目的。其体外释放度曲线见图2。 

体内药动学实验 

将6只新西兰家兔随机分成2组，即温敏凝胶栓组和普通栓组，采血前禁食24h。按 20mg·kg-1剂量给予上述两种栓剂，并分别于给药后10、20、30、45、60、90、120、180、240、360、480、720、1440min耳缘静脉采血约1mL，血样4℃放置2h左右，3000rpm离心20min，取血清-20℃冷冻保存，待用。 

取上层血清，加等体积色谱纯乙腈，涡旋混合30s，同样条件离心，取上清液用0.2μm微孔滤膜过滤。取10μL，进样测定，按标准曲线计算血药浓度。结果显示温敏凝胶可以明显缩短起效时间，达峰时间(Tmax)由274.18min缩短至131.33min，缩短了2.1倍；最大血药浓度(Cmax)增加了1.65倍(由16.21μg/ml增加至26.69μg/ml)；采用3p97计算药动学参数，结果显示相对生物利用度增加，血药浓度-时间曲线下面积(AUC0→1440)分别为16493.88和13293.65μg·min/mL，提高了24.07％，其血药浓度-时间曲线见图3。 

Claims (10)

1.一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于由下述方法制成：(1)按质量百分比称取：0.1％～10％的尼美舒利，16％～30％的胶凝基质，36％～84％的水相，0～10％的粘度调节剂、0～20％的释放速度调节剂、0～4％pH调节剂，0～2％防腐剂。(2)将尼美舒利过筛后与其余组分均匀混合。

2.根据权利要求1所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述步骤(1)为：按质量百分比称取：1％～10％的尼美舒利，16％～25％的胶凝基质，54％～83％的水相，0～10％的粘度调节剂、0～20％的释放速度调节剂、0～2％pH调节剂，0～1％防腐剂。

3.根据权利要求1所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述步骤(2)为：将粘度调节剂、释放速度调节剂混合溶解于少量水相中，待其完全溶胀后搅拌混合均匀，加pH调节剂和经200目过筛的尼美舒利与之混合；在搅拌下将胶凝基质的浓溶液缓慢加入，放置于0～4℃环境使其成为均匀无气泡溶液；加入水相至全量，继续搅拌均匀，即得。凝胶最终pH值为7.0～11.0。

4.根据权利要求1或2所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述胶凝基质包括但不限于泊洛沙姆、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯嵌段共聚物中的一种或任意组合。

5.根据权利要求1～4所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述胶凝基质优选泊洛沙姆407。

6.根据权利要求1或2所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述水相包括但不限于水、生理盐水、pH为6～11的缓冲溶液中的一种或任意组合。

7.根据权利要求1或2所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述粘度调节剂包括但不限于氯化钠、泊洛沙姆188、聚丙烯酸钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚卡波菲中的一种或任意组合。

8.根据权利要求1或2所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述释放速度调节剂包括但不限于聚乙二醇分子量200～20,000、1，2-丙二醇、乙醇、羟丙基-β-环糊精中的一种或任意组合。

9.根据权利要求1或2所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述pH调节剂包括不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙醇胺的一种或任意组合。

10.根据权利要求1或2所述的一种尼美舒利温敏凝胶，其特征在于所述防腐剂包括但不限于尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或任意组合。 

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