JPH06509348A - 経膣投与用の抗ウイルス性薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 奢−−投与（すρよごλイー！１冬ｔＬ青」へ１酬博牛岬本発明は、経膣投！− ｊ用の抗ウィルス性党剤組成物に１３０する。

局所効果に加えて全身効果をも得るために、膣経路による薬剤の投１）に最近特 別な注にか払われて米た７、汁通、薬剤は通常約３７　’ｔ；の融解または軟化 、ｌｊｉを有していて、吸収のために笈削を放出させる１５合成りリセリ（・［ レミントンズパノアーマン、−ティカル・サイエンシーズ（ＲｃｍｉｎｇＬｏｎ ’　ｓｒｌ＋ａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ＞１７抜粋、第５８ ２ベージ１または天然脂肪（例えばカカオ脂）より成る線用小卵の形で運ばれる 。

薬剤は脂肪成分中に溶解させることができるかまたはその中に均一に分散させる ことができる。

線用のその他の公知形態としては、非親水性液体薬剤、油性分散液または溶液に 適するソフトカプセル剤、膣洗浄剤、軟膏、ゲルがある。

公知の組成物は、これらが充分長い時間、薬剤を膣粘膜と接触させておくことが できないので、満足ずへきものではない。

抗ウイルス薬は、特に経膣投与に適する。

本発明は、経膣投ｔ７．用の迅速および／または持続放出性抗ウイルス性組成物 を提供する。

経膣投与後の持続性または持効性放出は、本発明に従って、発泡性組成物　ゆっ くり侵食されそして７・′または分離する親水性錠剤。

生体接ｎ性親水性錠剤、第一層がただちに薬を放出することができ、第二層が’ に体接着性ｌｌ物適合性ポリｌ−により築の持続した放出を１７える一二層錠、 生物適合性／ｌ体接着ｔ’＋ポリマーを含イｊする洗浄剤、ゲルまたは軟膏、に よって得ることができる。

本発明に従って使用することができる抗ウィルス薬の例には、アシクログアノシ ン［アシクロヒール（ａｃｙｃｌυＶｉｒ）］またはその塩または誘導体、トリ フルリジン（ｔｒｉｒ　１ｕｒｉｄｉｎｃ）、ブロモビニルデオキシウリジン、 デスシクロビール（ｄｅｓ（ｉｃｌｏｖｉｒ）、エンピロキシム（ｅ　ｎ　ｖ　 ｉ　ｒ　ｏ　ｘ　ｉ　ｎ＋　ｅ　）、７Ａスカー不・シトナトリウム（ｆｏｓｃ ａｒｎｅｔ　ｓｏｄｉｕｍ）、ガンノクロビール（ｇａｎｃｉｃｌｏｖ、ｉｒ） 、イドクスウリジン（ｉｃＪｏｘｕｒｉｄｉｎｃ）、イノンンプラノヘツクス（ ｉｎ。

ｓ　ｉ　ｎ　ｅ　ｐ　ｒ　ａ　ｎ　Ｕ　Ｉ）　（！　Ｘ　）　、インターフェロ ン（α、β、γ）、リマンタジン塩酸塩、リバビリン、ビダラビン（ｖｉｄａｒ ａｂｉ「］Ｃ）および誘導体、シトプシン（ｙ、１ｄｏｖｕｄ　１ｎｅ）または アットチミジン、がある１゜ アシクログアノシンまたはアシクロヒール［ジ・エクストラ・ファーマコペイア （Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）第２９版、第６８９ペー ジ］が特に好ましい、。

このため第一の好ましい具体化に従えば、本発明は、適用部位に存在する液体と 接触したとき、わずかな、漸進性でゆっくりした発泡をひき起こすように処方し た抗ウイルス性膣錠が提供される。適量の有機生物適合性酸および炭酸または重 炭酸アルカリの選択により所望の効果がＩ−Ｐえられるであろう。

第二の好ましい具体化は、適当な親水性ポリマーのため数時間から数日までの期 間薬剤を放出する膣錠によって提供される。上記の親水性ポリマーの例は、キサ ンタン、ガラクトマンナ：／、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、 エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ヒトロキンブロピルメヂルセルロースのようなセルロース誘導体 である。

好ましくは異なる平均分子量および粘度（一般に２ｗ％水溶液について適度な粘 度計で測定）によって特徴づけられるヒトロキシプロビルメチルセルロース類を 使用することができる。

また同−平均分子量をもつが異なる置換度または異なるメトキシル／ヒトロギシ プロポキシル置換基比率を有し、このため異なるゲル化および、／または侵食特 性を有するヒ）・ロキノゾロピルメチルセルロースを使用することもできる。結 果としてこれらのポリマーを用いて処方された投与形は投与部位において異なる 溶解速度および異なる保持時間を示すことができる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの市販５１品は、水／有機溶解度および水 溶液のゲル化終点温度に影響を与える異なるメトキンル５／ヒトロギシプロポギ ンル置換基比率（すなわちセルロースのアンヒドログルコース単位の置換基）に よって特性決定される。例としてメトセル（Ｍｅ　Ｌｈｏｃｅ　Ｉ”）Ｅ型、Ｅ 型およびに型という商標をつけて市販されているヒドロキシプロピルメチルセル ロースは、同一のポリマー主鎖上の異なるプロピレングリコール対メトキシル置 換比によって特性決定され、そしてさらに、各々の型は広範囲の′ト均分子−ｆ ｆｉで製造される。

に記のポリマーは、処方中に５ないし９５％の範囲のパーセンテージ（薬剤溶解 度に依存し、そしてプログラムされたその投与形からの薬剤放出速度の関数とし て）で使用されることができるが、好ましくはこのポリマーは１５から６０Ｗ／ Ｗ％まで変わる量で使用される。

さらに別の好ましい８体化は、薬剤の脈動（ｐｕｌｓｉｒ＋ｇ）放出用に工夫さ れた、すなわち薬剤の第一部分をただちにそして第二部分を長時間かけて放出す ることができる、製剤形によって提供される。そのためｇｍが簡Ｑｊになり、そ して患者の承諾がより受け易くなる。このような種類の処方は上に定義したよう な二層錠に存することができる。さらに別の好ましい具体化は、ゼラチン、キサ ンタン、スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎｅ）１．ＴＴラーゲン、 ペクチンおよびアミロペクチン、デギストラン、ヒアルロン酸またはポリガラク ツロン酸、アルギン酸、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル コール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびコポリマー ポリメチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマーおよび誘導体、ポリアクリ ルおよびメタクリル酸誘導体、カルポギシビニルポリマー、セルロース誘導体　 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、カルボキシエチルセルロースおよびその塩類、のような生体接着性 ポリマーより成る膣錠によって提供される。

ト記ポリマーのこれらの生体接着性は、Ｓ、Ｔ、Ｐ、Ｐｈａ　ｒｍａ４　（８＞ 　６８８−６９７．１９８８に記載された方法によって決定することができる。

以下に報告される製剤の接着および生体接着性は、以前の研究［マギーエル（Ｍ ａ　ｇｇｉ、Ｌ、）　、ギウンチェデ＋’ピー（Ｇｉｕｎｃｔ＋ｅｄ　＋、Ｐ、 ）　、コンテ・ニー　（Ｃｏｎ　ｔ　ｅ、　Ｕ、）　、う。

マンナーｘイ　（Ｌａ　Ｍａｎｎａ、Ａ、）、Ａｃｔａ　Ｔｅｃｈｎｎｌ、Ｌｅ ｇｉｓＭｅｄｉｃ、、３．１３．１９９２］に記載された適当な装置を使って試 験した。その手順は、二段階より成る、すなわち、試料および基質（ｓｕｂｓＬ ｒａｔｅ）の、接着硬化のための状態調節、および破損強度決定である。試料を 保持装置に固定して限定体積の水和流体（ムチンの２ｗ％水溶液）で湿潤させる 。

試料を５分間水和させてから、２つの表面の間の接触が確立するまで保持装置を プローブ［石英荷重ワッシャー（ｗａｓｈｅｒ）］の方にヒげる。この時点で、 ０．１５ｋｇ／ｃｍ２の予備荷重を、接着結合を確立させるために２分間かける 。測定は、保持装置を定速で低ドさせるとき開始して、２つの基質が完全に分離 するとき終了する。９のピークが得られ、その最大値が接着強度を表す。

生物適合性生体接着性ポリマーはまた、軟膏、ゲルおよびこれにかするもののよ うな半固体製剤用にも使用することができる。

これらの組成物は、０．５ないし５０％ｗ　／　ｗの量の活性成分および、ＩＯ ないし６０％の範囲の量であって温度変化に対する感受性を特性とする、ゲルま たは親水性または親油性軟膏用の古典的賦形剤（′セルロース誘導体、カルボキ シエチルセルロース、カルボキン１ニニルポリマーのような）またはゲル化（ｇ ｃｌｉｒｙｉｎｇ）削として使用される、３０００より高い分子量をもつボロキ サマー（ｐ　ｏ　Ｉ　ｕ　ｘ　ａ　ＩＴＩ　ｅ　ｒ　）　（ポリオキシエチレン 　ポリオキシプロピＬ）ンコポリマー）［ブルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ ２Ｏ３、Ｆ１２７、Ｆ９８、Ｆ１ａ　ｅｃｃ　のような］およびボボロキサマー 　（＋）　ｌ）　ｌ　［Ｉ　Ｘ　８ｍ　ｉ　ｎ　ｅ　ｓ　）　（コポリマーオキ シプロピレンーオキシエチレンーエチレンンアミン）［テトロニック（ＴｅＬｒ 。

ｎ１ｃ）］のような特殊ポリマーを含有する。

特に、適当な量で溶融中に使用されるプルロニック（Ｐｌｕｒ。

ｒ＋１ｃ）Ｆ１２７は室温で低粘度を有し、一方３５−３７℃の温度でその粘度 を著しく増大させる。このことは、ゲル化された媒質のより剛い構造をもたらし 、結果として薬剤はより長時間放出される。

錠剤またはその他の経膣投与用製剤形の製造用には、この組成物をＮ美的に受容 できるものとするのに有用な成分と同様に、組成物に所望の流動性および緻密性 を与えるのに適する賦形剤および技術的添加剤を使用することもできる。

本発明の組成物の治療特性を評価するために、臨床試験を、４００　ｍ　＞この ゛ｒアシクロビール含有する膝用発泡錠または放出の遅い二層肘用錠剤について 実施した。

−Ｆｌに実施例１．３または４の錠剤１錠で治療した再発生の２型陰部ヘルペス にト１された患者４０人に実施した試験の結果は、本発明の組成物が通常の肘用 製剤と比較してより迅速に、より優れた許容ｉｉ）飽性をもって総体的症状の後 退をひき起こすことができることを示した。

本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する。

実施例１ アノクロビール　４００．０ｒｒ＋ｓｒ乳糖　９００．０ｍｇ とうもろこしでん粉　２４２．０ｍｇ アンビン酸　１４０．０ｍｇ 重炭酸ナトリウム　１１０．ｏｍｇ ステ゛ｒリン酸マクネンウム　２０．０ｍｇステアリン酸　８．０ｍｇ コロイドシリカ　８．０ｍｇ ポリソルヘート　８０　２．０ｍｇ 製法 アシクロビールおよびとうもろこしでん粉を、でん粉のりおよびポリソルベート ８０の水溶液とともに混合することによって、活性成分を含有する顆粒を製造す る。

この湿った塊を、スクリーン（７１０μ）を通らせる。次に顆粒を恒量まで乾燥 させて再びふるいにかける。

これに、コロイドシリカを加えて、混合物を固体ミキサー中で１０分間混合する 。別に、乳糖およびとうもろこしでん粉からアジピン酸を含有する顆粒を製造す る。次にこの２つの顆粒を粉末ミキサー内で１５分間混合する。次に重炭酸ナト リウムを加えてさらに１５分間混合する。ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ ウムおよびコロイドシリカ（先にふるいにかけたもの）を最後に加えてさらに２ ０分間混合する。７ 尖頭アーチまたはアーモンドの形をもち、４００ｍｇの活性成分を含有する錠剤 を、得られる混合物から製造する。

実施例Ｊ アシクロヒール　２００　ｍ　ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ［メトセル（ＭｃＬｈｏｃｅｌ）Ｋ４ＭＪ　２００ｍｇマンニトール　４００ｍ ｇ とうもろこしでん粉　４００　＋ｎ　ｇアジピンＮＩ７０　ｍ　ｇ タルク　２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇ 活性成活性上ドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、とうもろこし でん粉およびアジピン酸を先に２５０μスクリーンでふるいにかけてから、適当 な粉末ミキサー中で２０分間混合する。

次にこの混合物にステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加えて、さらに２０ 分Ｊ＋１混合する。

アンクロビール２００　ｍ　ｇを含有する尖頭アーチ形錠剤をこの混合物から製 造する。

害−施　例　３ 持続数１１準生体接着性アシクロビール膣用製剤単位組成 アシクロビール４００　ｍ　ｓ＝に相当するアシクロビールナトリウム塩ヒドロ キシプロピルメチルセルロース ［メトセル（Ｍｅ　Ｌ　ｌ＋　ｏ　ｃ　ｃ　ｌ　）　Ｋ４Ｍ］　２００＋ｎｇマ ンニトール　３００ｍｇ とうもろこしでん粉　３００ｍｇ アジピン酸　７０ｍｇ タルク　２０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇ アシクアシクロヒール４０　ｍ　ｇを含有する尖頭アーチ形錠剤を、事実上実施 例２と同一の方法によって製造する。

アシクロヒール　２００．０ｍｇ 乳糖　５００．０ｍｇ とうもろこしでん粉　１２２．０ｍｇ アジピン酸　７０．０ｍｇ 重炭酸ナトリウム　５５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１０．０ｍｇステアリンａ　４．０ｍｇ コロイドシリカ　４．０ｍｇ ポリソルベート　８０　１．０ｍｇ 実施例１の方法に従って顆粒を製造する。

第二層は下記の単位組成を有している。

アンクロビール　２００ｍｇ 七ドａキシブａビルメチルセルａ−ス ［メトセル（Ｍｅ　Ｌｈｕｃｅ　Ｉ）Ｋ４Ｍ］　２Ｃ１Ｏｍｇマンニトール　４ ００ｍｇ とうもろこしでん粉　２００ｍｇ アノビン酸　７Ｑｍｇ 尤にふるいにかけた活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニト ール、とうもろこしでん粉および°ｒンピン酸を、適当なミキサー中で２０分１ ７ｆ＋混合する。次にこの混合物にステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加 えて、さらに２０分間かくはんする、 尖頭アーチ形パ〉チおよびｆ−）型（ｎ＋ａ　Ｌ　ｒ　ｉ　ｘ）を装備した適当 な錠剤成形機［キリアン（ｋ　ｉ　Ｉ　１ａｎ）またはマネスティ（Ｍａｎｅｓ Ｌｙ）］を用いて三層錠を製造する。

自動ｒＪｔ、：得られる三層錠は、第一発泡層中に２００ｍｇのアシクロヒール を含有し、そして親水性でゲル化ｉＴ能で生体接着性のマトリックスより成り、 活性成分を約２４時間放出する第二層中に２０Ｑ　ｍ　ｇのアノクロビールを含 有する。

実施例２．３および４に記載した処方で製造した投与形は、良好な接着性を示す 。ｎ：Ｔ述の装置で測定した接着力は、０．２７ないし０、５０　ｋ　ｇ、、’ 　ｃ　ｍ２の範囲である。

国際調査報告　１ｕ”Ｔ／Ｈｅ　＠ｌ／Ｉ’ｌ１６に、　、、　ＰＣＴ／ＥＰ　 ９２１０１６５５フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／７０　 ＡＤＹ　８３１４−４Ｃ３７／６６　８３１４−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　 ＵＳ Ｉ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．抗ウイルス薬を含有する生物適合性持続放出性膣用組成物。
2. ２．抗ウイルス薬が：アシクログアノシン（アシクロビール）またはその塩また は誘導体、トリフルリジン、ブロモビニルデオキシウリジン、デスシクロビール 、エンビロキシム、フォスカーネットナトリウム、ガンシクロビール、イドクス ウリジン、イノシンプラノベックス、インターフェロン（α、β、γ）、リマン タジン塩酸塩、リバビリン、ビダラビンおよび誘導体、ジドブジンまたはアジド チミジン、から選択される、請求の範囲１に記載の組成物。
3. ３．抗ウイルス薬がアシクロビール、その塩および誘導体である、請求の範囲２ に記載の組成物。
4. ４．ゆっくり侵食および／または分離し得る親水性錠剤の形の、前記請求の範囲 のいずれか１項に記載の組成物。
5. ５．生体接着性親水性錠剤の形の、請求の範囲１、２または３に記載の組成物。
6. ６．第一層が直ちに薬剤を放出することができ、そして第二層が生体接着性ポリ マーによって薬剤の持続放出を与える二層錠の形の、請求の範囲１、２または３ に記載の組成物。
7. ７．発泡錠の形の、請求の範囲１、２または３に記載の組成物。
8. ８．生体接着性ポリマーを含有する膣洗浄剤の形の、請求の範囲１、２または３ に記載の組成物。
9. ９．ゼラチン、キサンタン、スクレログルカン、コラーゲン、ペクチンおよびア ミロペクチン、デキストラン類、ヒアルロン酸またはポリガラクツロン酸、アル ギン酸、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエ チレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびコポリマー、ポリメチルビ ニルエーテル無水マレイン酸コポリマーおよび誘導体、ポリアクリルおよびメタ クリル酸誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースおよびその塩類から選択される化物適合性生体接着 性ポリマーを含有する、請求の範囲５、６または８に記載の組成物。
10. １０．投与形重量に関して５から９５ｗ／ｗ％まで、好ましくは１５から６０％ まで変わる量の、生物適合性および／または生体接着性のポリマーまたはポリマ ーの混合物を含有する、請求の範囲１、２または３に記載の組成物。
11. １１．同一平均分子量を有するが異なる置換特性および／または置換度（すなわ ち異なる親水性および／またはゲル化あるいは侵食速度）を有する生物適合性お よび／または生体接着性ポリマーまたはポリマーの混合物を含有する、請求の範 囲１、２または３に記載の組成物。