DE4404011A1 - Neue, adhäsiv wirkende Zubereitungen für mit Flüssigkeit benetzte Oberflächen, Verfahren und Vorrichtung zur Erfassung der Adhäsionszeit diesbezüglicher Zubereitungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue, adhäsiv wirkende Zubereitungen für mit Flüssigkeit benetzte Oberflächen, Verfahren und Vorrichtung zur Er­ fassung der Adhäsionszeit diesbezüglicher Zubereitungen. Die neuen, adhäsiv wirkenden Zubereitungen zeichnen sich gegenüber konventio­ nellen entsprechend wirkenden Zubereitungen durch eine wesentlich längere Adhäsionszeit (Haftdauer) aus.

Diese Zubereitungen können als Wirkstoffträger in pharmazeutischen Systemen eingesetzt werden.

Mit der Erfindung wird gleichzeitig ein mit geringem apparativen Auf­ wand verbundenes Verfahren und eine entsprechende Vorrichtung zur Erfassung der Adhäsionszeit gegeben.

Es ist bekannt, daß konventionelle adhäsiv wirkende Zubereitungen für mit Flüssigkeit benetzte Oberflächen, wie z. B. Tabletten und Patches, folgende Nachteile aufweisen:

• - Eine begrenzte rein lokale Wirkung,
• - unter Umständen ein unerwünschter Verdünnungseffekt des liberier­ ten Wirkstoffes
• - und ein häufig auftretendes, unangenehmes Fremdkörpergefühl.

Weiterhin ist aus der Fachliteratur bekannt, daß die Wirksamkeit ad­ häsiv wirkender Zubereitungen in Form von Gelen, Pasten oder Salben für mit Flüssigkeit benetzten Oberflächen im erheblichen Maße von ih­ rer Kontaktzeit mit diesen Oberflächen bestimmt wird.

Bremecker, K. D.; Arzneim. Forsch. 33; 591-594, 1984 erklärt die "Verweildauer" einer neuen Salbe zur Behandlung der Mundschleim­ haut auf der Basis von teilneutralisierter Polymethylacrylsäure abhän­ gig von der Viskosität der Salbe und damit vom Fließverhalten dieser.

Desweiteren sind einige adhäsiv wirkende Zubereitungen, u. a. als Arz­ neistoffträger bekannt, bei welchen makromolekulare Hydrokolloide in eine entsprechende, häufig lipophile, Grundlage eingearbeitet wurden.

Nachteilig bei dieser Lösung ist,

• - daß fast ausschließlich ionische makromolekulare Hydrokolloide ein­ gesetzt wurden,
• - welche als Arzneistoffträger damit das Spektrum der verwendungs­ fähigen Wirkstoffe erheblich einschränkten.

In der Patentschrift JP-PS 61 244 369 wird die Verwendung von Hy­ droxyethylcellulose (HEC) und Hydroxypropylcellulose (HPC) für Pa­ sten und Salben zur Behandlung der Mundschleimhaut dargestellt.

Die JP-PS 57 171 913 offenbart die Verwendung von Methylcellulose (MC) und (HPC) in Verbindung mit Pyrrolidonen, speziell dem wasser­ löslichen Jod-Pyrrolidon, als Grundlage von Salben zur Behandlung der Mundschleimhaut.

In beiden Patentschriften wird keine Aussage über die Adhäsionszeit getroffen.

Bremecker, K. D.; Arzneim. Forsch. 33; 591-594, 1984 erklärt, daß die Haftdauer von Salben zur Behandlung der Mundschleimhaut verlängert werden kann durch beispielsweise Ether der Cellulose in Kombination mit Tragant. Solch eine Formulierung ist z. B. die Carbopol/Tragant- Suspension.

Smart, J.D.; Int. J. Pharm. 73; 60-74; 1991 verweist im Fall einer Car­ bopol/EXSS-Suspension auf eine Haftstärke von 8 Stunden. Nachweislich wird hier das Ausmaß der Haftung auf einer Unterlage erfaßt und nicht die Adhäsionszeit selbst.

Zur Erfassung der sogenannten Haftstärke sind eine Reihe Verfahren bekannt. Nur Bremecker, K. D. stellt in Pharm. Ind. 45; 417; 1983 den für die praktische Anwendung viel wichtigeren Aspekt der Haftdauer, unabhängig von der ausgeübten Haftstärke, dar. Dieses Verfahren bestimmt die Adhäsionszeit von topischen Zubereitungen über die elektrische Leitfähigkeit unter Einsatz von Rotationsbewegungen.

Nachteilig erweist sich hierbei,

• - daß dieses Verfahren apparativ sehr aufwendig ist,
• - daß keine der Erfassung der Adhäsionszeit von Zubereitungen mit unterschiedlich langer Adhäsionszeit, unabhängig von ihrer Zusam­ mensetzung gewährleistet wird,
• - daß eine nur geringe Variabilität des zu etablierenden Meßsystems hinsichtlich Salbenschichtdicken, Akzeptormedien und Versuchszeit­ dauer gegeben ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine adhäsiv wirkende Zu­ bereitung für mit Flüssigkeit benetzte Oberflächen zu finden, die sich gegenüber konventionellen entsprechend wirkenden Zubereitungen durch eine längere Adhäsionszeit auszeichnen.

Die Aufgabe wird durch neue, adhäsiv wirkende Zubereitungen für mit Flüssigkeiten benetzte Oberflächen, welche aus der Cellulosekompo­ nente Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und mindestens einer quellungsmodifizierenden Komponente bestehen, gelöst.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind dabei die in den An­ sprüchen 2 und 3 dargestellten Möglichkeiten der adhäsiv wirkenden Zubereitungen.

Eine weiter Aufgabe der Erfindung ist es, sowohl ein Verfahren als auch eine Vorrichtung zur Messung der Adhäsionsdauer adhäsiv wir­ kender Zubereitungen zu entwickeln.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Verfahren gemäß An­ spruch 4 und durch die Vorrichtung gemäß Anspruch 11 gelöst.

Besondere Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stel­ len dabei die Ansprüche 5 bis 10 dar.

Vorteilhaft bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind die in den Ansprüchen 12 und 13 aufgezeigten Ausgestaltungen der Vorrichtung.

Besonders vorteilhaft bei den adhäsiv wirkenden Zubereitungen ist die Möglichkeit des Einsatzes als Wirkstoffträger in pharmazeutischen Systemen.

Es soll im folgenden die erfindungsgemäße Vorrichtung und das erfin­ dungsgemäße Verfahren näher beschrieben werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht aus einer Hülse 1, in wel­ che eine Bodenplatte 2 eingelassen ist und einen in der Hülse 1 zu befestigenden Innenring 3. Dieser Innenring 3 ist niedriger als die Hülse 1 ausgelegt (Abb. 1).

Bei der Erfassung der Adhäsionsdauer wird die zu messende Zuberei­ tung auf eine geeignete Prüfoberfläche, eine markierte Haftmatrix, ge­ geben, die auf der Bodenplatte 2 in der Hülse 1 aufgebracht ist. Diese Vorrichtung wird in eine Freisetzungsapparatur (Paddle-Appara­ tur/Blattrührermethode) mit entsprechendem Akzeptormedium einge­ bracht und die Zubereitung durch hydrodynamisch/kinematische Kraft­ übertragung von der markierten Prüfoberfläche abgetragen. Sobald die Zubereitung in unmittelbaren Kontakt mit dem Akzeptormedium tritt, wird in Abhängigkeit von der zugänglichen Prüfoberfläche ein Meßsi­ gnal erzeugt welches die Erfassung der Abtragung der Zubereitung von der Oberfläche gestattet.

Durch die mögliche Variierung des Abstandes der Bodenplatte 2 zum Innenring 3 können unterschiedliche Prüfoberflächen, wie beispiels­ weise Membrane oder auch Gele spezifischer Zusammensetzung, ver­ wendet werden.

Weiterhin kann der Abstand des Innenrings 3 zur Hülse 1 variiert wer­ den, so daß eine reproduzierbare Einstellung einer definierten Schichtdicke bei halbfesten bis nahezu flüssigen Zubereitungen reali­ siert werden kann.

Im Beispiel Fall der Applikation von adhäsiv wirkenden Zubereitungen auf die orale Schleimhaut stellt sich das Verfahren wie folgt dar:
Als Prüfmatrix wurde zur Simulierung der oralen Schleimhaut ein mar­ kiertes Agarose/Tragant-Gel mit folgender Zusammensetzung gewählt:
0,15 g Methylenblau
0,20 g Agarose
0,50 g Tragant
1,00 g CH₃OH
48,30 g pH-6,00-Puffer gereinigtes Wasser

Die noch flüssige farbstoffmarkierte Prüfoberfläche wird bis zum obe­ ren Rand des Innenrings 3 gegeben und bei abgesenkter Temperatur bis zur Erstarrung belassen. Durch Eindrehen des Innenrings 3 wurde zuvor eine zweckmäßige Schichtdicke eingestellt.

Die zu messende Zubereitung wird auf die erstarrte, farbstoffmarkierte Oberfläche aufgetragen.

Die so präparierte Vorrichtung wird in eine Freisetzungsapparatur nach DAB mit einem dem Speichel vergleichbaren Akzeptormedium plaziert und das Rührwerk gestartet. Das Akzeptormedium besteht aus 1,00 g KCl, 0,25 g Na₂HPO₄·2H₂O, 1,00 g HEC, 0,02 g NaN₃, 2,00 g CH₃OH, gereinigtes Wasser in 1000,00 g und H₃PO₄ konz. auf pH 6,40.

Es erfolgt durch die hydrodynamischikinematischen Kräfte eine allmäh­ liche Abtragung der Zubereitung von der farbstoffmarkierten Oberflä­ che.

Sobald die Zubereitung in unmittelbaren Kontakt mit dem Akzeptor­ medium tritt, erfolgt in Abhängigkeit von der zugänglichen Prüfoberflä­ che eine Freigabe des Farbstoffes, hier Methylenblau. Dies kann spektralphotometrisch ausgewertet werden.

Die rechnerische Erfassung der Haftdauer erfolgt nach dem Prinzip der Verhältnismessung. Eine mit der Formulierung beschichtete Gelmatrix wird in Beziehung mit einer freien Gelmatrix gesetzt. Die erhaltenen Extinktionen werden als 100%-Werte definiert, nach denen die mit der Formulierung erzielten Extinktionen analog umgerechnet werden (Ratio-Werte).

Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine reine HPMC- Zubereitung, ohne Zusatz bestimmter Haftkraftmodifiers, eine Adhäsi­ onszeit erreicht, die der der konventionellen adhäsiv wirkenden Zube­ reitungen entspricht.

Durch Zugabe spezieller Modifiers zur Cellulosekomponente wird die Adhäsionszeit entscheidend erhöht und übertrifft die der konventionel­ len Zubereitungen.

In Abb. 2 wird die Adhäsionszeit im Vergleich zu den ermittelten Ratio- Werten für adhäsiv wirkende Zubereitungen, bestehend aus der Cellu­ losekomponente HPMC mit und ohne Haftkraftmodifiers dargestellt. Daneben werden die Adhäsionszeiten konventioneller adhäsiv wirkender Zubereitungen (K1; K2) aufgezeigt.

K1 stellt dabei eine herkömmliche adhäsiv wirkende, pharmazeutische Zubereitung für den Wirkstoff Lidocain-HCl; Benzalkoniumchlorid und einem Arzneistoffträger,bestehend aus Menthol, Glycerol, Ethanol, Galactomannan als haftvermittelnde Komponent, Na-Saccharinat, Par­ rafin, Siliciumdioxid, Thymol, Titandioxid, Vaselin und Wasser, dar.

K2 ist eine konventionelle, adhäsiv wirkende, pharmazeutische Zube­ reitung für den Wirkstoff Triamincinolon-16-α, 17-α-acetonid und einem Arzneistoffträger, bestehend aus Carmellose-Na als haftvermittelnde Komponente, Gelatine und Pektin als quellungsmodifizierend Substan­ zen, Paraffin, Polyethylen.

Es ist ersichtlich, daß die reine HPMC-Zubereitung (auf Vaseline- Grundlage - HPMC/VAS ein mit der konventionellen Zubereitung K1 vergleichbares Bioadhäsionsprofil erzielt.

Durch Zumischen von Haftkraftmodifiers, wie beispielsweise Titandi­ oxid (TiO₂), Hydroxylethylcellulose (HEC) werden Bioadhäsionsprofile erreicht, die die der konventionellen Zubereitungen K1 und K2 ent­ scheidend übertreffen.

Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, daß das unlösliche, aber quellungsfähige quervernetzte Polyvinylpyrrolidon (PVP) das Quellungsverhalten des HPMC derartig beeinflußt, das dessen Bioad­ häsionsprofil auch die des konventionellen Zubereitungen übertrifft.

Es ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen adhäsiv wirkenden Zubereitungen eine um mindestens 100% verlängerte Bioadhäsion rea­ lisieren.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens und der diesbezügli­ chen Vorrichtung zur Erfassung der Adhäsionsdauer adhäsiv wirkender Zubereitungen ergibt sich im wesentlichen dadurch,

• - daß ein Verfahren und eine Vorrichtung ohne großen apparativen Aufwand realisiert werden,
• - daß eine Erfassung der Adhäsionszeit von sowohl kurz- als auch langhaftenden Zubereitungen unabhängig von ihrer Zusammenset­ zung gewährleistet wird,
• - daß eine große Variabilität des zu etablierenden Meßsystems hin­ sichtlich Salbenschichtdicken, Akzeptormedien und Versuchsdauer ermöglicht wird
• - und daß das Verfahren und die Vorrichtung u. a. im Prüfverfahren zur Qualitätssicherung von adhäsiv wirkenden Zubereitungen oder pharmazeutischen Systemen für mit Flüssigkeit benetzte Oberflä­ chen einsetzbar sind.

Bezugszeichenliste

1 Hülse
2 Bodenplatte
3 Innenring

Claims (14)

1. Neue, adhäsiv wirkende Zubereitungen für mit Flüssigkeit benetzte Oberflächen bestehend

• - aus der Cellulosekomponente Hydroxypropylmethylcellulose
• - und mindestens einer quellungsmodifizierenden Komponente.

2. Neue, adhäsiv wirkende Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die quellungsmodifizierte Komponente eine in wäßrigen Medien mindestens schwerlösliche, zur Verzögerung der Solvensaufnahme der Cellulosekomponente befähigte Substanz oder Titandioxid, Talkum, Siliciumdioxid darstellt.

3. Neue, adhäsiv wirkende Zubereitungen nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die in wäßrigen Medien mindestens schwerlösliche, zur Verzögerung der Solvensaufnahme der Cellulosekomponente befähigte Substanz quervernetztes Polyvinylpyrrolidon ist.

4. Verfahren zur Erfassung der Adhäsionszeit adhäsiv wirkender Zubereitungen für mit Flüssigkeit benetzte Oberflächen, dadurch gekennzeichnet, daß

• - die zu messende, adhäsiv wirkende, Zubereitung auf eine sich in einer Vorrichtung befindende, entsprechende Prüfoberfläche gegeben,
• - die Vorrichtung in eine Freisetzungsapparatur mit entsprechendem Akzeptormedium eingebracht
• - durch hydrodynamisch/kinematische Kraftausübung die Zubereitung auf der Prüfoberfläche abgetragen
• - und diese Abtragung über die Zeit verfolgt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Prüfoberfläche eine markierte Gelmatrix ist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelmatrix ein farbstoffmarkiertes Agarose-Tragant-Gel darstellt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 4,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die farbstoffmarkierende Substanz Methylenblau ist.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Prüfoberfläche ein mindestens membranähnliches Gebilde darstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Akzeptormedium eines dem Speichel entsprechendes Medium ist.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das dem Speichel entsprechende Medium 1,00 g KCl, 0,25 g Na₂HPO₄·2H₂O, 1,00 g Hydroxyethylcellulose, 0,02 g NaN₃, 2,00 g CH₃OH, gereinigtes Wasser in 1000,00 g und H₃PO₄ konz. auf pH 6,40 enthält.

11. Vorrichtung zur Erfassung der Adhäsionszeit adhäsiv wirkender Zubereitungen für mit Flüssigkeit benetzte Oberflächen nach Anspruch 4 bestehend

• - aus einer Hülse (1),
• - einer in dieser Hülse (1) eingelassenen Bodenplatte (2),
• - und einem in der Hülse (2), niedriger als diese ausgelegten, Innenring (3).

12. Vorrichtung nach den Ansprüchen 4 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß

• - die Hülse (1) mit einem Innengewinde,
• - die Bodenplatte (2) und der Innenring (3) jeweils mit einem Außengewinde versehen ist.

13. Vorrichtung nach den Ansprüchen 4,11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Bodenplatte (2) Bohrungen aufweist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer adhäsiv wirkenden Zubereitung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoffträger.