DE69027022T2

DE69027022T2 - Lipidhilfstoffe für verabreichung durch die nase und örtliche anwendung

Info

Publication number: DE69027022T2
Application number: DE69027022T
Authority: DE
Inventors: Alan Weiner
Original assignee: Liposome Co Inc
Current assignee: Transave LLC
Priority date: 1989-02-17
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1996-11-28
Anticipated expiration: 2010-02-15
Also published as: US5200393A; CA2045469A1; EP0458894B1; KR920700679A; AU639228B2; DE69027022D1; AU5173690A; WO1990009385A1; ES2089011T3; DK0458894T3; JPH05500203A; ATE138071T1; EP0458894A1; KR0157428B1; EP0458894A4

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Bereit- Stellung von Arzneimitteln und Kosmetika durch die Verabreichung mit einem Lipid-Träger. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Lipiden als oberflächenaktive Mittel und Verabreichungsträgervehikel. Die topische (einschließlich der Augen-, Nasen-, Ohren-, Vaginal-, Dermal-, und Transdermal-) Verabreichung biologisch aktiver Mittel wie Arzneimittel wird typischerweise erreicht durch die Verwendung von anionischen, nicht-ionischen, amphoteren oder cryptoanionischen oberflächenaktiven Mitteln wie Natriumdeoxycholat oder Propylenglykol. Diese Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln hat ihren Grund in der typischerweise geringen Absorption von Arzneimitteln oder biologischen Mitteln durch diese Route; d.h., die Adsorption wird durch die Verwendung dieser oberflächenaktiven Mittel erhöht. Solche oberflächenaktiven Mittel wie z.B. synthetische Emulgatoren, bilden Gele bei bestimmten Konzentrationen, z.B. bei Konzentrationen von ungefähr 14 bis 75 %, (Tabelle 1), und sie werden daher als Träger und Vehikel in der Kosmetikindustrie verwendet. Diese Konzentrationen von oberflächenaktiven Stoffen, die bisher erforderlich waren, sind im allgemeinen für die Nasenschleimhaut reizend. Im Gegensatz dazu sind Materialien, die zur Bildung von Liposomen verwendet werden, nicht reizend. Bisher konnte jedoch nicht gezeigt werden, daß sie die Arzneimittelabsorption durch Membranen erhöhen. Die vorliegende Erfindung offenbart die Verwendung eines Lipid-Abgabesystems bei einer relativ niedrigen Lipid-Konzentration wie ein nicht-giftiger, nicht-irritierender Träger oder das Vehikel allein oder in Kombination mit anderen Mitteln für Arzneimittel und Kosmetika.
Bisherige Arbeiten auf dem Gebiet der oberflächenaktiven Mittel wendeten, um die Aufnahme der Arzneimittel zu vergrößern, die Verwendung von Gallensalzen und anderen oberflächenaktiven Mitteln an (Gordon et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. 82:7419-7423; Hirai et al., 1981, Int. J. Pharm., 9:165-172; Duchateau et al., 1987, Int. J. Pharm., 39:87-92; und Hanson et al., 1986 IN: Delivery Systems for Peptide Drug, Davis, ed., Plenum Press, NY, pp, 233-242). Wie dort beschrieben fand man, daß diese Salze und oberflächenaktiven Mittel giftig für die Nasenschleimhaut sind (Hirai et al., 1981, Int. J. Pharm., 9:173-184).
Die WO 88/04556 offenbart Präparate für die intranasale Verabreichung bestimmter Arzneimittel, die ein Phospholipid wie Didecanoylphosphatidylcholin umfassen.
Die vorliegende Erfindung offenbart ein neues nichtreizendes Lipid-Arzneimittelträgersystem, das in einer flüssigen sprühbaren oder tropfbaren Form oder alternativ in einer viskosen flüssigen oder Gelform verwendet werden kann. Der physikalische Zustand des Trägers (z.B. flüssig, viskose Flüssigkeit, oder Gel) hängt von dem Lipid, seiner verwendeten Konzentration, dem pH des Systems und der Konzentration der Salze in dem System ab. Der Lipid-Träger in sprühbarer oder tropfbarer Form ist besonders nützlich bei der nicht-reizenden Verabreichung von Peptiden (z.B. Calcitonin und Insulin) und Hormonen (z.B. Wachstumshormone) an der Nasenschleimhaut, infolge der Fähigkeit des Trägers die Peptidabsorption durch die Membran der Nase zu vergrößern. Diese Vergrößerung der Absorption durch die Membran kann auch gekennzeichnet werden als eine Vergrößerung der Zell-Durchtränkungseigenschaften des Trägers, verglichen mit den üblichen, giftigeren Trägern (z.B. Deoxycholat), (siehe Figur 3). Zusätzlich zu der Abgabe von Peptiden kann der Träger auch verwendet werden um Hormone, Antihistamine und Nasenfeuchthaltemittel unter anderen biologisch aktiven Mitteln abzugeben. Die Auflösung oder Suspension der biologisch aktiven Mittel in dem Gelträger der Erfindung kann auch eine verzögerte Freisetzung des Mittels am Ort der Anwendung erzeugen.
Im Hinblick auf die topische Abgabe von pharmazeutischen Mitteln oder Kosmetika zeigt der gleiche Träger in viskoser flüssiger oder Gelform, wenn er auf der Hautoberfläche angewendet wird, die gewünschten "Gleit (slip)", "playtime" und "Resonanz"-Eigenschaften kosmetischer Präparate. Die Präparate, die mit dem Lipid-Träger der Erfindung hergestellt wurden, können als solche die Anwendung von kosmetischen Präparaten wie Sonnenschutzmittel z.B. Para-Aminobenzoesäure (PABA) und Feuchthaltemittel einschließen. Als Gelträger für biologisch aktive Mittel wie pharmazeutische Mittel kann die Suspension oder Lösung des Mittels in dem Gel als verzögertes Freisetzungsmedium für die Abgabe des Mittels durch die Membranen dienen. Diese Gele können intranasal, intraokular, intraaural, bukkal, dermal, transdermal, rektal oder vaginal angewendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Lipide sind Lysophospholipide. Lysophospholipide wurden bisher als unwahrscheinliche Kandidaten für pharmazeutische und kosmetische oberflächenaktive Mittel oder Träger angesehen, infolge ihrer lytischen Wirkungen auf die Zellen. Die vorliegende Erfindung betrifft nicht-giftige, nicht-irritierende Zusammensetzungen pharmazeutischer und kosmetischer Träger, die Mono-Oleoyl- Phosphatidylethanolamin ("MOPE") umfassen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine nicht reizende Lipid-Arzneimittelträgerzusammensetzung, die Mono- Oleoyl-Phosphatidylethanolamin (MOPE) umfaßt, wie in den Ansprüchen 1 bis 15 definiert. Der Arzneimittelträger kann in flüssiger oder in Gelform vorliegen und kann mit destilliertem Wasser oder mit Salzlösungen gebildet werden. Wenn destilliertes Wasser verwendet wird, entsteht ein flüssiger Träger, wenn die Konzentration des Mono-Oleoyl-Phosphatidylethanolamin von ungefähr 0,1 % bis ungefähr 0,4 % beträgt, und worin weiter der pH des Arzneimittelträgers ungefähr 8,5 bis ungefähr 10,0, am meisten bevorzugt, worin der pH ungefähr 9,0 beträgt.
Der Träger kann auch biologisch aktive Mittel z.B. ein Peptid wie Insulin oder Calcitonin umfassen. Der Arzneimittelträger kann alternativ in der Gelform vorliegen, wenn die Konzentration des Mono-Oleoyl-Phosphatidylethanolamins ungefähr 0,6 % bis ungefähr 2,0 % und der pH des Arzneimittelträgers ungefähr 8,5 bis 10,0, bevorzugt ungefähr pH 9,0 ist. Als Gel kann der Träger zusätzlich ein biologisch aktives Mittel umfassen wie ein Peptid, z.B. Insulin oder Calcitonin.
Der Träger kann alternativ als Kosmetika verwendet werden und kann allein verwendet werden oder zusätzlich ein biologisch aktives Mittel umfassen. Die kosmetische Verwendung des Arzneimittelträgers dieser Erfindung kann als Flüssigkeit, als viskose Flüssigkeit oder als Gel erfolgen.

Kurze Beschreibung der Abbildungen

Figur 1 ist eine graphische Darstellung, die die Erhöhung des Calcitonins durch die Nasenschleimhaut zeigt, wenn MOPE als Arzneimittelabgabevehikel verwendet wird.
Figur 2 ist ein Histogramm, das die nasale Abgabe von Insulin zeigt, das mit 0,1 %, 0,2 %, 0,4 % und 0,8 % MOPE- Lösungen verabreicht wurde. Bei 0,8 % MOPE ist der Arzneimittelträger ein lockeres Gel.
Figur 3 ist eine graphische Darstellung, die die Anderung der Blutinsulinniveaus nach der Verabreichung von Insulin in Deoxycholat und MOPE zeigt.
Figur 4 ist ein Histogramm, bei dem 0,8 % MOPE als Arzneimitteiträger bei pH 7 und pH 9 verwendet wurde, um Insulin intranasal einer Ratte zu verabreichen.

Detallierte Beschreibung der Erfindung

Die Mengen des verwendeten Lipids und der physikalische Zustand des Arzneimittelträgers (z.B. sprühbare oder tropfbare Flüssigkeit, viskose Flüssigkeit oder klare Gelform) wird von der gewünschten Verwendung und Anwendung abhängen. Für die Verabreichung und Abgabe von biologisch aktiven Mitteln, z.B. ein Mittel mit einer biologischen Wirkung, wie Arzneimittel, werden die Typen von Lipiden und die verwendeten Mengen diejenigen sein, die ausreichend sind, die Abgabe und die Penetration des Arzneimittels durch die epithelialen Membranen zu vergrößern, wie der Epidermis, Dermis oder der Schleimhäute z.B. der Nasenschleimhäute, und die gleichzeitig nicht-giftig und nicht-reizend sind. Solche Präparate können typischerweise in der Form tropfbarer oder sprühbarer Flüssigkeit vorliegen. Eine viskose Flüssigkeit oder ein Gelträger kann auch eine gewünschte verzögerte Freisetzungseigenschaft für das darin enthaltene biologisch aktive Mittel oder für ein Kosmetika zeigen. Im Falle von Kosmetika sind diejenigen Arten und Mengen von Lipiden, die in der Erfindung verwendet werden, diejenigen, die ausreichend sind, um einen Träger oder ein Gel für die topische Verabreichung zu erzeugen.
Das verwendete Lipid besitzt die Fähigkeit, die Abgabe von biologisch aktiven Mittel durch Membranen zu erhöhen, während es zur selben Zeit eine geringe Reizung zeigt, wie sie z.B. durch den Standard-roten Blutzellen-Hämolysetest gemessen wird.
Beide, der flüssige und der Gelarzneimittelträger können das Lipid MOPE umfassen. 1-Oleoyllysophosphatidylethanolamin (MOPE) kann dargestellt werden als:
worin R die Oleoylgruppe ist, die an den Kohlenstoff in der 1- Position gebunden ist, gekennzeichnet als [1], folglich 1- Oleoyl. Die (OH)-Gruppe ist am [2]-Kohlenstoff gebunden. Dieses Lipid kann weiter als sn-1-18:1cis-PE ausgedrückt werden, worin die 18 Kohlenstoffzusammensetzung der Oleoylgruppe angegeben ist, gefolgt durch eine Zahl, die die Anzahl der Doppelbindungen angibt, in diesem Fall eine Doppelbindung in der cis-Konfiguration. Als eine weitere Darstellung der Nomenklatur werden z. B. höher ungesättigte Lyso PES (LOPEs), worin R in der 1-Position vorliegt, und 2 oder 3 Doppelbindungen und 17 Kohlenstoffatome aufweist, als sn-1-18:2cis-PE bzw. sn-1- 18:3cis-PE dargestellt. Das Carboxylat Kohlenstoffatom ist das achtzehnte Kohlenstoffatom.
Wir haben vorher offenbart, daß 1-Oleoyl-Lysophosphatidylethanolamin (MOPE, oder sn-1-18:1cis-PE) bei einem physiologischen pH eher eine lamellare Phase als die mizellare Anordnung anderer Lysophospholipide zeigt. Tilcock et al., U.S. Patentanmeldungsnr. 821 366, eingereicht am 22. Januar 1986 mit dem Titel "Solubilization of Hydrophobic Materials Using Lysophospholipids". MOPE zeigt jedoch einen mizellaren Zustand bei höherem pH (z.B. bei ungefähr 8,5 oder höher), was die mizellare Solubilisierung hydrophober Substanzen unter diesen Bedingungen fördert. Dieses polymorphe Phasenverhalten von mizellaren zu Doppelschichtzuständen wird belegt durch: (a) ³¹P-NMR-Spektren, die der lamellaren Konfiguration bei pH 7 bei Temperaturen von -20ºC bis 90ºC entsprechen, im Gegensatz zum Lysophosphatidylcholin, das mizellar ist; (b) Röntgenbeugungsaufnahmen des MOPEs, worin die Röntgenstreuung äquidistant angeordnete Ringe bildet, die eine lamellare Organisation kennzeichnen; (c) gefrierbruchelektronenmikroskopische Aufnahmen, die die multilamellare Natur der bei pH 8,2 erzeugten Liposome zeigen; und (d) P-NMR-Spektren, die eine isotrope Bewegungsmittelung bei pH 9,0 zeigen, die kennzeichnend ist für eine mizellare Struktur. Wir haben zuvor offenbart, daß ein mizellarer zur Doppelschicht-Phasenübergang von Lysophospholipiden verwendet werden kann, um hydrophobe Mittel zu lösen (Tilcock et al., 1986, Biochemistry, Vol 25(5) :816-822).
MOPE bei pH 9,0 (eingestellt mit Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat), das alternativ mit destilliertem Wasser oder verdünnten Salzkonzentrationen (z.B. bis zu 0,5 M Salz) hydratisiert wird, reicht von einer klaren Flüssigkeit mit tropfbarer oder sprühbarer Konsistenz bei einer Konzentration von ungefähr 0,1 % bis ungefähr 0,4 % und steigt in seiner Viskosität von ungefähr 0,4 % bis 2,0 %, einer Konzentration, bei der es ein klares Gel ist. Für die Durchdringungsverbesserung des Insulins besitzt die Konzentration von 0,2 % MOPE bei pH 9,0 in destilliertem Wasser die größte Wirksamkeit.
MOPE bei pH 9,0 (eingestellt mit Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat) und einer Salzkonzentration von ungefähr 0,5 M bei Konzentrationen von MOPE von ungefähr 0,1 % bis ungefähr 2,0 % ist über diesen Konzentrationsbereich eine trübe Flüssigkeit.
Für die Bildung eines sprühbaren oder tropfbaren flüssigen Arzneimittelträgers wird das Lipid (z.B. das Lysophospholipid, z.B., MOPE) mit Lösungen niedrigen ionischen Gehalts, z.B. destilliertem Wasser oder verdünnten Salzlösungen von weniger als ungefähr 0,5 M bei Temperaturen von ungefähr 5ºC bis ungefähr 90ºC, bevorzugt bei ungefähr 20 bis 30ºC, am meisten bevorzugt bei 25ºC bei einem pH zwischen ungefähr 8,5 und ungefähr 14,0, bevorzugter bei einem pH von ungefähr 8,5 bis ungefähr 7,0, am meisten bevorzugt ungefähr bei pH 9,0, bei einer Lipid-Konzentration zwischen ungefähr 0,1 % und ungefähr 0,4 %, bevorzugt bei einer Lipid-Konzentration von ungefähr 0,2 % bis ungefähr 0,3 %, am meisten bevorzugt bei ungefähr 0,2 % vermischt. Nach der Mischung des Lipids mit der wäßrigen Lösung kann das biologisch aktive Mittel darin vermischt werden auf eine Konzentration des biologisch aktiven Mittels, die lediglich durch die Löslichkeit des Mittels in dem System beschränkt ist, oder durch die gewünschte Konzentration in der resultierenden Suspension beschränkt ist; für Calcitonin z.B. auf eine Konzentration von ungefähr 100 U/ml. Am meisten bevorzugt wird destilliertes Wasser als wäßrige Lösung verwendet, aber man kann alternativ eine Salze enthaltende Lösung wie z.B. eine Puffer- oder Salz-Lösung verwenden. In diesem Fall kann die Salzkonzentration so hoch wie ungefähr 0,5 M sein. Wenn Salze mit dem Lipid-Arzneimittelträger verwendet werden, nimmt der Arzneimittelträger die Form einer trüben Flüssigkeit ein.
Alternativ kann das Lipid bei einem pH von ungefähr 6,0 bis ungefähr 8,2, bevorzugt bei ungefähr pH 7,0 in Lösungen suspendiert werden, wie destilliertes Wasser oder alternative Lösungen, die Salze in beliebiger Konzentration enthalten. Wenn die Arzneimittelträger-Lösung bei ungefähr pH 7,0 liegt, nimmt der Arzneimittelträger unabhängig von der wäßrigen Zusammensetzung und der Lipid-Konzentration die Form einer trüben Flüssigkeit ein. Im Falle des Insulins tritt eine vergrößerte Arzneimittelabsorption bei einer Lipid-Konzentration von ungefähr 0,8 % auf.
Für die Bildung des gelförmigen Arzneimittelträgers wird das Lipid mit destilliertem Wasser bei einer Temperatur von ungefähr 5ºC bis ungefähr 90ºC, bevorzugt bei ungefähr 25ºC, bei einem pH zwischen 8,2 und ungefähr 14,0, bevorzugter bei einem pH von ungefähr 8,5 bis ungefähr 10,0, am meisten bevorzugt ungefähr bei pH 9,0 bei einer Lipid-Konzentration zwischen ungefähr 0,4 % (für relativ lockere Gele) und ungefähr 10 % oder mehr vermischt, wobei sich ein steiferes Gel bei einer Lipid-Konzentration von ungefähr 2 % Lipid und darüber bildet. Nach dem Zusammenmischen des Lipids und des Wassers kann ein biologisch wirksames Mittel in einer Konzentration zugemischt werden, die nur durch die Löslichkeit des Arzneimittels in dem Gel oder alternativ durch die gewünschte Konzentration der Arzneimittelsuspension in dem Gel bestimmt wird. Wenn Salze mit dem Lipid-Arzneimittelträger bei pH 9,0 oder darüber und bei Lipid-Konzentrationen von ungefähr 0,6 % bis ungefähr 2,0 % angewendet werden, nimmt der Arzneimittelträger die Form einer trüben Flüssigkeit ein.
Der Lipid-Arzneimittelträger oder das Vehikel der vorliegenden Erfindung kann mit einem biologisch aktiven Mittel vermischt werden, wie z.B. einem Arzneimittel, einem Hormon, einem Protein, einem Farbstoff, einem Vitamin oder einem Imaging- Mittel. Die Ausdrücke biologisch aktives Mittel und bioaktive Mittel, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind austauschbar und schließen in ihrer Bedeutung jede Verbindung ein, die eine biologische Wirksamkeit besitzt; z.B.
Arzneimittel und andere therapeutische Mittel wie Peptide, Hormone, Toxine, Enzyme, Neurotransmitter, Lipoproteine, Glykoproteine, Immunomodulatoren, Immunoglobuline, Polysaccharide, Zellrezeptorbindungsmoleküle, Nucleinsäuren, Polynudeotide und ähnliches ebenso wie biologische Tracer-Substanzen wie Farbstoffe, radiopaque Mittel und fluoreszierende Mittel.
Die biologisch aktiven Mittel sind hydrophil. Genauer schließen die biologisch aktiven Mittel, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyenantibiotika ein, wie die antimykotischen Mittel Pimaricin, Candicidin, Filipin und bevorzugt Nystatin und Amphotericin B. Andere biologisch aktive Mittel, die verwendet werden können, ohne darauf beschränkt zu sein, sind antibakterielle Verbindungen, wie die antibakterielle Verbindungen wie Aminoglykoside, z.B. Gentamicin, antivirale Verbindungen wie Rifampacin, antiparasitische Mittel wie Antimonderivate, antineoplastische Verbindungen wie Vinblastin, Vincristin, Mitomycin C, Doxorubicin, Daunorubucin, Methotrexat und Cisplatin, unter anderem Proteine wie Albumin, Toxine wie das Diphtherietoxin, Enzyme wie Katalase, Hormone wie Östrogene, Neurotransmitter wie Acetylcholin, Lipoproteine wie alpha- Lipoprotein, Glykoproteine wie Hyaluronsäure, Immunoglobuline wie IGG, Immunomodulatoren wie Interferone oder die Interleukine, Farbstoffe wie Arsenazo III, Röntgenmarkierer wie ¹&sup4;C, radiopaque Verbindungen wie &sup9;&sup9;Te, fluoreszierende Verbindungen wie Carboxyfluoreszein, Polysaccharide wie Glykogen, Zellrezeptorbindungsmoleküle wie Östrogenrezeptorproteine, nicht-steroidale antimfiammatorische Mittel wie Indomethacin, Salicylsäureacetat, Ibuprofen, Sulindac, Piroxicam und Naproxen; entzündungshemmende Mittel wie Dexamethason, antiglaukomatöse Mittel wie Timolol oder Pilocarpin, Anästhetika wie Dibucain, Nudeinsäuren wie Thymin, Polynudeotide wie RNA-Polymere, kardiovaskuläre Mittel wie alpha-Blocker, beta-Blocker, Calciumblocker, ACE-Inhibitoren und ähnliches, CNS-Mittel und Prostaglandine.
Die Salzlösungen, die in den Lipid-Arzneimittelträgern der Erfindung angewendet werden, schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, physiologische Salzlösung, Ringer- oder andere Salzlösungen, Puffer wie Carbonatpuffer, Methylglucamin, N-2-Hydroxyethylpiperazin-N-2-Ethansulfonsäure (HEPES), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Tris (hydroxymethyl) aminomethan (Tris). Solche Salz- oder Pufferlösungen können in Konzentrationen von bis zu 0,5 M Salz angewendet werden.
Für die topische Art der Verabreichung kann der Lipid- Arzneimittelträger allein oder zusammen mit einem biologisch wirksamen oder anderen inerten Mitteln auf der Oberfläche der Haut verabreicht werden, oder durch eine andere Route, z.B. der nasalen, vaginalen, intraokkularen, bukkalen, rektalen oder intraauralen Route verabreicht werden. Für solche Anwendungen kann der Lipid-Arzneimittelträger in seiner sprühbaren oder tropfbaren flüssigen Form oder alternativ in seiner Gelform bereitgestellt werden.
Wenn die Art der Verabreichung die intraokkulare oder intraaurale ist, können die Suspensionen durch bekannte Liefersysteme bereitgestellt werden, wie z.B. Einfach- oder Mehrfachdosierungstropfer oder Anwendungsgeräte. Die okkularen Zusammensetzungen können weiter mucomimetische Mittel wie Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylalkohol; und Konservierungsstoffe wie Sorbinsäure, EDTA oder Benzylchoniumchlorid, und übliche Mengen von Verdünnungsmittel und/oder Trägermaterialien enthalten. Wenn die Art der Verabreichung die nasale ist, kann eine Sprühverabreichungsvorrichtung wie ein Container oder ein Gefäß verwendet werden, das die Instillation einer abgemessenen Dosierung erlaubt.
Die Formulierungen der biologisch wirksamen Mittel, die die Lipid-Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung anwenden, können therapeutisch bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen, in der Behandlung von Infektionen oder anderen Erkrankungen verwendet werden, die aus der erhöhten Verabreichung des Arzneimittels in seiner biologisch wirksamen Form Nutzen ziehen. Für die Verabreichung an Menschen in der heilenden Behandlung von Erkrankungszuständen wird letztlich der verschreibende Arzt die geeignete Dosierung für ein gegebenes menschliches Subjekt bestimmen, und es ist zu erwarten, daß diese abhängig vom Alter, dem Gewicht und der individuellen Antwort ebenso mit der Natur und Schwere der Erkrankung des Patienten variieren wird.
Im Hinblick auf die topische Verabreichung von Kosmetika zeigt der Lipid-Träger in viskosflüssiger oder Gelform, wenn er auf der Hautoberfläche angewendet wird, die gewünschten "Gleit (slip"), "playtime" und "Resonanz"-Eigenschaften kosmetischer Präparate. Wenn er als kosmetisches Präparat verwendet wird, können die Lipid-Träger auf der Haut allein oder in Kombination mit biologisch wirksamen oder anderen Mitteln angewendet werden (z.B. wie Parfums, Paraffine, Öle, Farbstoffe, Glycerine), um die Oberflächeneigenschaften, z.B. die Textur und die Elastizität der Haut zu verbessern, wodurch die Trockenheit oder Dehydratisierung verringert wird, und das Einsetzen von Trockenlinien und Falten und anderen sichtbaren Zeichen des Alterns verhindert werden.
Weitere Präparate, die mit dem Lipid-Träger der Erfindung hergestellt werden können, können kosmetische Präparate wie Sonnenschutzmittel, z.B. Para-Aminobenzoesäure (PABA) und Feuchthaltemittel einschließen. Für kosmetische Anwendungen können die Formulierungen nach Wunsch oder entsprechend der ublichen Praxis verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sind nur zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben und sollen keine Beschränkung des Umfangs der Erfindung darstellen.

Beispiel 1

MOPE (8,0 mg) in Chloroform wurde zu einem Lipid-Film auf einem Rundkolben bei 37ºC in einem Wasserbad getrocknet. Der Film wurde erneut in 1,0 ml destilliertem Wasser suspendiert, dessen pH auf 9,0 mit ungefähr 20 - 50 uL 0,1 N Natriumhydroxid (NaOH) eingestellt worden war. Ein ml Calcitonin (geliefert als Calcimar, USV, Tuckahoe, N.Y., als 200 U/ml-Lösung) wurde zu dem resuspendierten MOPE gegeben, und die Lösung wurde für ungefähr 15 Sekunden verwirbelnd gemischt. Der pH wurde erneut auf pH 9,0 mit 0,1 N NaOH eingestellt.

Beispiel 2

Die Verfahren von Beispiel 1 wurden verwendet unter Anwendung von 4,0 mg MOPE, die zu einer 0,2 %igen MOPE-Lösung führte.

Beispiel 3

8 männliche Wistar-Kyoto-Ratten, die 250 bis 300 g wogen, wurden mit einer 20 %igen Lösung von Urethan, die in einer geteilten Dosis von 1,6 g/kg, die intraperitoneal (IP) verabreicht wurden, anästhesiert.
Die Ratten wurden chirurgisch für die nasale Probeninstillation entsprechend der Harai-Methode präpariert (Hussain et al., 1980, J. Pharm. Sci., 69(12) :1411-1413). Eine Vorarzneimittelblutprobe wurde jeder Ratte entnommen (1,0 ml, gezogen aus der Retroorbital-Stelle) und gerinnen gelassen, und das Serum wurde durch Standard-Verfahren abgetrennt.
Die Calcitonin-MOPE-Lösung (einzelne 50 UL-Dosen pro Ratte) wurden verabreicht durch Einführen einer Spritze, die die Probe enthielt, in die Nasenlöcher der Ratten und Injizieren. Von jeder Ratte wurde nach einer und nach 3 Stunden eine Blutprobe entnommen und auf Serum-Calcium getestet.
Serum-Calcium wurde colorimetrisch durch die Sigma- Diagnostics-Calciumausrüstung Nr. 587 (Sigma, St. Louis, MO) bestimmt. Die Änderung der Serum-Calciumniveaus verglichen mit den Vor-Arzneimittel-Kontrollen wurde als Funktion der Zeit aufgetragen (Figur 1).

Beispiel 4

MOPE (40,0 mg) in Chloroform wurde zu einem Lipid-Film auf einem Rundkolben bei 37ºC in einem Wasserbad getrocknet. Der Film wurde erneut in 10,0 ml destilliertem Wasser suspendiert, das mit ungefähr 20 - 50 uL 0,1 N Natriumhydroxid (NaOH) auf pH 9,0 eingestellt worden war. Vier mg Schweineinsulinpulver (Eli Lilly, Indianapolis, IN) geliefert als 25 U/mg wurde mit der MOPE-Lösung vermischt und verwirbelnd gemischt.

Beispiel 5

Die Insulin-MOPE-Lösung von Beispiel 4 wurde entsprechend der Verfahren von Beispiel 3 in die Nasenhöhle der Ratten instilliert. Gesunde männliche Sprague-Dawley-300 g-Ratten, die entsprechend der Verfahren von Weiner et al., 1985, J. Pharm. Sci., 74:922-925 diabetisch gemacht wurden. Blutproben wurden nach einer Stunde entnommen und das Serum entsprechend der Standard-Verfahren wie in Beispiel 3 abgetrennt. Das Serum wurde aufinsulin unter Verwendung des Coat-A-Count-Insulin ¹²&sup5;I Radioimmunoassays (Diagnostic Products Corp., Los Angeles, CA) analysiert.

Beispiel 6

MOPE (80,0 mg) in Chloroform wurde zu einem Lipid-Film auf einem Rundkolben bei 37ºC in einem Wasserbad getrocknet. Der Film wurde in 10,0 ml destilliertem Wasser suspendiert, das mit ungefähr 20 - 50 uL 0,1 N Natriumhydroxid (NaOH) auf pH 9, eingestellt worden war. Vier mg Schweineinsulinpulver (Eli Lilly, Indianapolis, IN) geliefert als 25 U/mg wurde mit der MOPE-Lösung vermischt und verwirbelnd gemischt, unter Bildung eines 0,8 %igen MOPE-Insulingels. Das resultierende Gel wurde diabetischen Ratten entsprechend der Verfahren von Beispiel 5 verabreicht. Blut wurde eine Stunde nach der Insulin-MOPE- Verabreichung entnommen, und die Ergebnisse der Serum-Insulin- Konzentrationstests wurden gegen die MOPE-Konzentration, wie in Figur 2 gezeigt, aufgetragen.

Beispiel 7

Eine ein-prozentige Deoxycholat (Sigma, St. Louis, MO)- Lösung wurde in destilliertem Wasser in einer Gesamtmenge von 10 ml hergestellt. Vier mg Insulin wurden vermischt und zum Lösen verwirbelnd gemischt, was zur Bildung einer 0,5 U Insulinlösung führte.
Diese Insulin-Deoxycholat-Lösung wurde operativ instilliert in Ratten entsprechend der Verfahren von Beispiel 3. Serum-Insulin wurde unter Verwendung der Coat-A-Count-Radioimmunoassay-Ausrüstung wie in Beispiel 5 analysiert. Die Ergebnisse sind in Figur 3 gezeigt.

Beispiel 8

MOPE (80,0 mg) in Chloroform wurde zu einem Lipid-Film auf einem Rundkolben bei 37ºC in einem Wasserbad getrocknet. Der Film wurde in 10,0 ml destilliertem Wasser, dessen pH mit ungefähr 20 - 50 uL 0,1 N Natriumhydroxid (NaOH) auf ungefähr 7 eingestellt worden war, erneut suspendiert. Vier mg Schweineinsulinpulver (Eh Lilly, Indianapolis, IN) geliefert als 25 U/mg) wurde mit der MOPE-Lösung vermischt und verwirbelnd gemischt, unter Bildung einer 0,8 %igen MOPE-Insulin-Lösung. Die Probe wurde diabetischen Ratten entsprechend der Verfahren von Beispiel 5 verabreicht. Blut wurde eine Stunde nach der Insulin-MOPE-Verabreichung entnommen, und die Ergebnisse des Serum-Insulin-Konzentrationstests wurden gegen die MOPE-SystempH, wie in Figur 4 gezeigt, aufgezeichnet.

Beispiel 9

MOPE (50,0 mg) in Chloroform wurde zu einem Lipid-Film auf einem Rundkolben bei 37ºC in einem Wasserbad getrocknet. Der Film wurde in 5 ml destilliertem Wasser erneut suspendiert, das mit ungefähr 20 - 50 uL 1 N Natriumhydroxid (NaOH) auf pH 9, eingestellt worden war.
Das Folgende (Tabelle 1) ist eine partielle Liste der oberflächenaktiven Mittel, die entweder geliefert wurden, oder Gele bei den angegebenen Konzentrationen bilden:
Es bedeuten:
* A anionisch
Amp = amphoterisch
CA = cryptoanionisch
N = nicht-ionisch TABELLE 1 Oberflächenaktives Mittel Firma Emulgator-Typ Ladung * Konzentration Tauranol T-Gel Igepon T-51 Incromine Oxide Sandopan OLS Brij Schercotaine Lanamine Lanogel Tergelan Amphoterge Surfine WNT oder WCT-Gel Miranate LEC Sanodopan DTC Crestolan Magicrest J-Pongel Finetex GAF Croda Sandoz ICI Scher-Chemical Amerchol Emery Lonza Finetex Miranol Sandoz Chemos Sybron Natrium-N-Methyl-N-Oleoyltaurat wie oben Isostearamidopropyldimethylaminoxid Oleamidopropyldimethylaminoxid ethoxylierteranionischer Komplex Polyoxyethylen 20-Stearylether Palmitylamido-Betain Polyoxyethylen 20-Oleylether Amin Polyoxyalkylen-Lanoline Alkylamin-Lanolin-Derivat Imidazolin-amphoteres Dicarboxylnatriumsalz Carboxylat Typ Natrium-Laureth-Carboxylat ethoxylierter anionischer Komplex Ethylenoxid-Carboxylat sulfatisiertes nicht-ionisches Taurat A

Claims

1. Eine nichtreizende Lipidarzneimittelträger-Zusammensetzung, die umfaßt: Monooleoylphosphatidylethanolamin, eine wäßrige Lösung und ein hydrophiles biologisch wirksames Mittel, worin die Zusammensetzung einen pH von 6 bis 10 und eine Konzentration des Monooleoylphosphatidylethanolamins von 0,1 bis 2 Gew.-% aufweist, und der Arzneimittelträger für die Schleimhautabgabe adaptiert ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das hydrophile biologisch wirksame Mittel ein Protein oder ein Peptid ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Peptid Insulin oder Calcitonin ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Protein oder Peptid ein Kosmetikum ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die wäßrige Lösung Wasser oder eine Salzlösung ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Salzlösung eine Konzentration von bis zu 0,5 M des Salzes aufweist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der pH 8,5 bis 10 beträgt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der pH 9 beträgt.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Konzentration des Monooleoylphosphatidylethanolamins 0,2 Gew.-% beträgt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der pH 6 bis 8,2 beträgt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin der pH 7 beträgt.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Konzentration des Monooleoylphosphatidylethanolamins 0,1 bis 0,4 Gew.-% beträgt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin die wäßrige Lösung einen niedrigen ionischen Gehalt aufweist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Konzentration des Monooleoylphosphatidylethanolamins 0,4 bis 2 Gew.-% beträgt.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin die wäßrige Lösung mehr als 0,5 M ist.