DE69301920T2 - Arzneimittel zur transmucosalen verabreichung von peptiden - Google Patents
Arzneimittel zur transmucosalen verabreichung von peptidenInfo
- Publication number
- DE69301920T2 DE69301920T2 DE69301920T DE69301920T DE69301920T2 DE 69301920 T2 DE69301920 T2 DE 69301920T2 DE 69301920 T DE69301920 T DE 69301920T DE 69301920 T DE69301920 T DE 69301920T DE 69301920 T2 DE69301920 T2 DE 69301920T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- compositions according
- protein
- administration
- absorption
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- DPNGIIPSQYKWQA-AVGNSLFASA-N posatirelin Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(=O)[C@@H]1CCCC(=O)N1 DPNGIIPSQYKWQA-AVGNSLFASA-N 0.000 claims description 3
- 108700042079 posatirelin Proteins 0.000 claims description 3
- 229950009321 posatirelin Drugs 0.000 claims description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000004634 thermosetting polymer Substances 0.000 claims description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- 229940044952 vaginal foam Drugs 0.000 claims 1
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 1
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001163 pidotimod Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Mikroemulsionen oder Liposomen-Dispersionen für die transmucosale Gabe von pharmakologisch wirksamen Proteinen oder Peptidsubstanzen; sie unterscheiden sich von bekannten Liposomenzusammensetzungen oder mikroemulgierten Zusammensetzungen dadurch, daß sie zusätzlich ein wärmehärtbares Mittel enthalten, das in der Lage ist, die Verweilzeit am Verabreichungsort und dementsprechend die Absorption des gegebenen Wirkstoffs zu erhöhen.
- Die Gabe von Proteinsubstanzen war bis vor einigen Jahren auf den parenteralen Weg beschränkt, da dies der einzige Weg war, der eine gute Absorption für Moleküle mit einer komplexen Struktur gewährleistete, die nicht in der Lage sind, Umgebungen mit einer hohen Acidität oder einem großen Anteil protelytischer Enzyme zu tolerieren, wie solche, die im Verdauungsapparat angetroffen werden. Die Notwendigkeit der Gabe durch eine invasive Route, die Schwierigkeit bei der Herstellung vieler Proteine in großem Maßstab aus natürlichen Quellen und die sehr hohe Aktivität solcher Substanzen mit den nachfolgenden Risiken der Überdosierung haben den begrenzten Eingang solcher Substanzen in die klinische Praxis bestimmt.
- Kürzliche Versuche zur oralen Gabe der Peptidsubstanzen mit Arzneimittelfreisetzungssystemen wie Mikropartikeln und Liposomen erzielten keine relevanten Ergebnisse bei der Absorption oder Reproduzierbarkeit derselben: die Durchgangszeitveränderung im Verdauungsapparat, verbunden mit der Anwesenheit proteolytischer Enzyme in großer Menge führte dazu, daß Forscher die orale Gabe als Problem ansehen.
- Kürzlich wurden stets beim Versuch der Vermeidung der invasiveren parenteralen Gabe, Formulierungen vorgeschlagen, die für die nasale Gabe von Proteinsubstanzen geeignet sind.
- Der typische Nachteil dieses Verabreichungswegs besteht in folgenden Faktoren: relativ reduziertes Gebiet, das für die Adsorption zur Verfügung steht, hohe Clearance (die die Kontaktzeit reduziert) und die speziellen Eigenschaften des muconasalen Epithels, das die oberen Atmungsorgane bedeckt, d.h., die Anwesenheit von Cilien in Verbindung mit schleimproduzierenden Drüsen.
- Darüber hinaus verursachen die "Absorptionspromoter", die häufig in Formulierungen für die nasale Gabe verwendet werden, eine relevante Beeinträchtigung, der mucociliaren Clearance der Auftragungszone der Formulierung und ergeben Probleme bei wiederholten oder chronischen Behandlungszyklen.
- Mit demselben Ziel wurde auch die rektale Gabe von Proteinsubstanzen vorgeschlagen: diese Art der Gabe ist jedoch auf das mediterrane Gebiet beschränkt und wird sogar als in nordamerikanischen und nordeuropäischen Bevölkerungen nicht akzeptables Mittel angesehen. Zusätzlich zu der ethnischen Ungeeignetheit muß bedacht werden, daß der Rektalraum eine begrenzte Oberfläche und einen basischen pH aufweist.
- Kürzlich wurde gefunden, daß der intravaginale Weg, bisher nur für lokale Behandlung in Betracht gezogen, für die systemische Absorption von Proteinsubstanzen verwendet werden kann. Die Vaginalschleimhaut kann in der Tat die Diffusion pharmakologisch aktiver Substanzen von der Applikationsoberfläche zu einer Hautschicht ermöglichen, in der eine reiche vaskuläre Fläche zur Verfügung steht, die eine beträchtliche Menge der aufgebrachten Substanz absorbieren und in den systemischen Kreislauf zusätzlich zur tiefen Hautschicht abgeben kann.
- Eine wichtige Eigenschaft, die hohe Absorptionswerte im Vaginalbereich ermöglicht, genauso wie für die Nasenhöhle und Schleimhäute im allgemeinen, ist die Bioadhäsion der Formulierung.
- Die üblicherweise in der medizinischen Praxis verwendeten Formulierungen nutzen den Vorteil der Vehikel-Charakteristika: die Viskosität und die Zusammensetzung spielen eine wichtige Rolle für die Verweildauer und die wirksame Arzneimittelmenge im Absorptionsgebiet genauso wie für das Erzielen eines geeigneten Absorptionsgebiets und die Ausweitung desselben.
- Im allgemeinen gilt, daß, je niedriger die Mobilität des Vehikels ist, desto höher die Viskosität ist, die Verweilzeit ansteigt und dementsprechend die Möglichkeit höher ist, daß die aktive Substanz quantitativ absorbiert wird.
- Dennoch darf die Tatsache nicht vernachlässigt werden, daß üblicherweise eine reduzierte Viskosität die Verteilung der Dispersion der aufgetragenen Dosis mit Hilfe geeigneter mechanischer Vorrichtungen, wie einer Nasenminipumpe oder Schaumerzeugern, unterstützt, was eine sehr feine Verteilung des Produktes ermöglicht. Dies ist sehr wichtig zur Erhöhung der Kontaktoberfläche und zur Förderung der Arzneimittelabsorption.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Mikroemulsionen oder Liposomendispersionen, dadurch charakterisiert, daß sie ein wärmehärtbares Mittel enthalten, das den Anstieg der Viskosität mit der Temperatur und so eine längere Verweilzeit auf der Schleimhaut und ein erhöhtes Wirkstoffadsorptionsprofil ermöglicht.
- Wegen der Wärmehärtungseigenschaften der Vehikel ist es möglich, pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die bei Raumtemperatur eine reduzierte Viskosität aufweisen, wodurch die Verteilung auf einer größeren Oberfläche mit einem feinverteilten Produkt möglich wird. Wenn die Zusammensetzung den Schleim erreicht, findet eine strukturelle Änderung statt als Funktion der Körpertemperatur, die Viskosität des Produkts erhöht sich und bestimmt so eine lange Verweildauer des Systems auf der Adsorptionszone.
- Die Verwendung von bei Raumtemperatur flüssigen Formulierungen, die ihre Viskosität mit der Temperatur erhöhen und halbfeste Produkte bei Erwärmung auf Körpertemperatur ergeben, ist bereits bekannt.
- Es existieren tatsächlich einige Patente, die die Verwendung eines speziellen Polymeren (Pluronic) zu Erreichung des Ziels beschreiben.
- Als Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 4,478,822 ein Vehikel, das einsetzbar ist zur Versorgung einer Körperhöhle mit einem Medikament mit einem Arzneimittelfreisetzungssystem, das aus einer klaren Flüssigkeit besteht, welche bei der Körpertemperatur des Menschen halbfeste Gele bildet.
- Die gewünschte Sol-Gel-Übergangstemperatur der Lösung kann durch Veränderungen der Polymerkonzentration oder der chemischen Eigenschaften der Lösung modifiziert werden.
- EP-A-0 177 223 offenbart ein Freisetzungssystem, umfassend eine Liposomendispersion, die mit Hydrogelen, z.B. Methylcellulose, viskos gemacht ist.
- Wir haben überraschenderweise gefunden, daß dasselbe Ziel auch in immer komplexeren Systemen erzielt werden kann, wie Liposomen aus Mikroemulsionen.
- Normalerweise benötigt dieser Typ von Formulierung harte Arbeit, um die Zusammensetzung ins Gleichgewicht zu bringen. In der Tat sind Mikroemulsionen ein sehr komplexes System mit einer Koexistenz von mindestens drei verschiedenen Phasen: eine disperse Phase, eine Grenzschicht von oberflächenaktiven Stoffen und/oder Cosurfactantien, die die disperse Phase umgeben, und eine kontinuierliche Phase, die die vorstehenden enthält. Die Zugabe relevanter Mengen von Copolymer, um den Sol-Gel-Systemübergang zu erzielen, verändert normalerweise dramatisch das präzise Verhältnis zwischen den vier Hauptkomponenten des Mikroemulsionssystems, die Wasser, oberflächenaktive Stoffe, Kosurfactant und Öl sind. Nur eine Formulierungsarbeit, die darauf gerichtet ist, den neuen Gleichgewichtspunkt zu finden, ermöglicht die Erzielung von wärmehärtbaren Mikroemulsionen. Dasselbe Problem mit Anteilen und Begrenzungen tritt auch auf bei Liposomendispersionen.
- In einer typischen Realisierung verwendet die Erfindung als wärmehärtbares Vehikel ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer, bevorzugt das bekannte mit dem Handelsnamen Pluronic F 127 oder Lutrol F 127 Diese Eigenschaften, die sogar bei Anwesenheit in üblichen Lösungen günstig sind, sind insbesondere wichtig und wirksam bei Vereinigungskomplexen und modernen Vehikeln wie Liposomen- oder Mikroemulsions-Systemen.
- Die für ihr Vektorisierungspotential gut bekannten Liposomensystemen bestehen aus Sphären mit sehr kleinen Ausmaßen, die aufgebaut sind aus konzentrischen Schichten aus Phospholipid-Material, die mit diskreten und isolierten wäßrigen Räumen alternieren.
- Die hohe Affinität zu Schleim, typisch für Liposomensysteme, wird dramatisch erhöht durch die Einführung wärmehärtbarer Polymere, die ein Produkt mit bioadhäsiven Eigenschaften erzeugen, das durch Erhöhung des Vektorisierungspotentials zu einer verbesserten Aktivität führt.
- Für die Liposomenprodukte, die das Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Copolymer enthalten, ist die durch die Temperatur induzierte Viskositätsänderung reversibel (Fig. 1).
- Das vorstehend Erwähnte kann auf Mikroemulsionssysteme ausgedehnt werden: die gut ausgewogene Kombination der Bestandteile, essentiell vom strukturellen Gesichtspunkt, mit einem Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymer produziert eine "scheinbare Lösung", die bei Kontakt mit Schleim die Viskosität erhöhen kann. Die Anwendung dieses Systems beim menschlichen Körper erzeugt entsprechend der teilweisen Lösungsmittelverdampfung eine Barriere, die wegen der Wärmehärtungs- Gelierung die Bioadhäsion des Systems fördert.
- Sogar in diesem Fall ist die Übergangstemperatur von der Sol-Bedingung zum Gel reversibel (Fig. 2).
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die einsetzbar sind für die transmucosale Gabe, insbesondere vaginal oder nasal, von pharmakologisch wirksamen Protein- oder Peptidsubstanzen. Beispiele für solche Substanzen schließen Calcitonin, Insulin, Desmopressin, Interleukin, Interferon, GMCSF (Granulocyten-Monocyten-Kolonie-stimulierender Faktor), Cyclosporin, Posatirelin, Protirelin, Timopentin, Pidotimod, mono- oder polyclonale Antigene, Antigen-Proteine, bakteriellen oder viralen Ursprungs, Parathormon, Gonadorelin, Coagulationsfaktoren, Epidermis- Wachstumsfaktoren, "Insulin-artigen" Wachstumsfaktor, Endorphin und ihre Derivate oder Fragmente, Tioxoprolylcystein, Tiooxoprolylthiazolidincarbonsäure, Irudin und ihre Derivate ein.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend der Erfindung können in jeder Form vorliegen, die geeignet ist für die vaginale oder nasale Gabe, wie Weichgelatine-Vaginalkapseln, aus natürlichen oder halbsynthetischen Glyceriden aufgebaute Vaginalsuppositorien, Cremes, Gels, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, Schäume.
- - Modulatoren der Übergangstemperatur von Phospholipiden wie Cholesterin und seine Derivate;
- - Antioxidantien wie Tocopherole und ihre Ester, BHA, BHT, Carotine;
- - Stabilisatoren;
- - Konservierungsmittel;
- - eine alkoholische Lösungsmittelphase;
- - gegebenenfalls Hilfssubstanzen wie pH-Korrigiermittel, Feuchthaltemittel, Duftstoffe, Extrakte.
- Die Mikroemulsionssysteme können zusätzlich zu den bereits erwähnten Komponenten und zum Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer den Fachleuten bekannte Excipienten unter der Bezeichnung Antioxidans, Stabilisator, Konservierungsmittel, Puffer usw. enthalten.
- Offensichtlich wird die Verabreichung der Liposomen- und Mikroemulsions-Systeme durch die Verwendung geeigneter Sprühdispenser oder Applikatoren in Form von Kanülen, Spritzen oder ähnlichen Geräten vereinfacht.
- Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die Zusammensetzungen Stabilisator oder Absorptionspromoter, Polygalacturonsäure, Polyglucuronsäure, Hyaluronsäure, Hyaluronamin, Hyaluronamid oder ihre Salze und pharmazeutisch verträgliche Derivate.
- Experimentelle in vivo-Studien unter Verwendung von für die Erfindung relevanten Produkten haben gezeigt, daß der intravaginale oder nasale Weg eine systemische Bioverfügbarkeit bietet, die vergleichbar ist mit der durch eine parentale Gabe erzielten, ohne daß die bei dieser Route gegebenen Grenzen erreicht werden. Als Konsequenz wird das Dosierungspotential der pharmakologisch aktiven Protein- oder Peptidsubstanzen durch vaginale oder nasale Gabe im wesentlichen vergleichbar sein mit dem für die gut bekannten Verabreichungswege verwendeten. Es ist möglich, daß bei Verwendung von nicht exakt dosierten pharmazeutischen Formen wie Lösungen, Cremes oder Gels entsprechend der Erfindung eine Personifizierung der Dosierung erzielt wird: unter Berücksichtigung der oft hohen pharmakologischen Aktivität der Proteinsubstanzen ergibt dies wichtige Vorteile in Verbindung mit der Verminderung der Überdosierungsrisiken.
- Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform ergibt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet sind für die vaginale oder nasale Gabe und die als aktiven Bestandteil ein Calcitonin einer beliebigen Quelle enthalten.
- Der hohe Bioverfügbarkeits-Spiegel, der durch die vaginale Gabe eines Calcitonin-Produkts entsprechend der Erfindung erzielt werden kann, mit einer geeigneten Bioadhäsion; wird durch ein pharmakologisches Experiment gezeigt. Die Verminderung des Kalkspiegels im Kaninchenserum nach vaginaler Anwendung von: a) einer einfachen Lösung, b) einem wärmehärtbaren Gel und c) einem weiter durch Hyaluronsäure verdickten wärmehärtbaren Gel wurde gemessen. Als Referenz wurde die Abnahme des Kalkspiegels gewählt, die durch Gabe einer gleichen Dosis desselben Wirkstoffs durch den i.m.-Weg erzielt wurde (vergleiche Tabelle 1). Tabelle 1 Gabe Kalk-Spiegel VS Basiswert Typ Weg Fläche (cm²) % VS i.m. Lösung 100 I.U. Gel (Pluronic F127) 100 I.U. Gel(hochmolekulare Hyaluronsäure) 100 I.U. i.m. vaginal
- Der Nachweis der systemischen Adsorption von Proteinsubstanzen durch vaginale oder nasale Gabe unter Verwendung von bioadhäsiven Liposomen- oder Mikroemulsions-Präparaten ermöglicht eine uninvasive Impftherapie oder andere Formen von Immunschutz unter Verwendung von antigenen Substanzen.
- Es ist gut bekannt, daß die orale Gabe von Arzneimitteln den Bedarf der Patienten deckt; es ist jedoch auch gut bekannt, daß eine einfache pharmazeutische orale Dosierungsform nicht für Peptide oder Proteine angewendet werden kann. Der Gegenstand der Erfindung ist ein Weg zur Umgehung der Grenzen des oralen Wegs, wobei eine gute Verträglichkeit für die Patienten beibehalten wird.
- Dennoch sind die wärmehärtbaren Lipisomen oder Mikroemulsionen nicht nur ein Arzneimittelfreisetzungssystem, das besonders nützlich für Peptide und Proteine ist, sondern sie können auch in vorteilhafter Weise für niedermolekulargewichtige Arzneimittel wie Nikotin, FANS usw. eingesetzt werden.
- Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen detaillierter beschrieben.
- Lecithin (4 g) und Cholesterin (0,75 g) wurden in Ethylalkohol gelöst. Tocopherolacetat (0,02 g) wurde zu der Lösung gegeben. In einem weiteren Behälter wurden Natriummethylparaben (0,15 g), Dinatrium-EDTA (0,1 g) und Lachscalcitonin (7 mg) in gereinigtem Wasser gelöst (80 ml). Die wäßrige Lösung wurde unter Rühren zu der ersten gegeben. Der Alkohol wurde durch Erhitzen zur Bildung einer Liposomen-Dispersion eingedampft. Dazu wurden Lutrol F127 (13 g) und gereinigtes Wasser gegeben (q.s. zur Einstellung von 100 ml). Die Liposomen-Dispersion wurde in Glasampullen aufgeteilt, die anschließend mit einer Minipumpe geschlossen wurden. So wurde eine vorherbestimmte Einheitsdosis- Verabreichung ermöglicht.
- Sojalecithin (30 g), Tocopherolacetat (500 mg) und Cholesterin (2 g) wurden durch Erhitzen in Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wurde bei 50ºC gehalten, bis ein vorher auf dieselbe Temperatur erhitzter 50 mmol Citratpuffer (pH 4,5, 1000 ml), enthaltend Calcitonin (50 I.U./ml), zugegeben wurde zur Herstellung einer hydroalkoholischen Phospholipiddispersion. Die Mischung wurde heftig unter reduziertem Druck geschüttelt, um Isopropylalkohol zu verdampfen, wobei eine Liposomendispersion von Calcitonin erhalten wurde. Hydroxyethylcellulose (10 g) wurde zugegeben, und es wurde ein Gel mit einer geeigneten Viskosität für die vaginale Applikation erhalten.
- Hyaluronsäure-Natriumsalz (10 g) und Posatirelin (3,33 g) wurden in 50 mmol Citratpuffer (pH 4,5, 1000 ml) gelöst. Eine geeignete Menge Pluronic F127 wurde zugegeben, um eine erhöhte Viskosität bei Körpertemperatur zu erzielen. Das gebildete Gel zeigt eine gute Klarheit und kann in einem Vagina-Spritzen-Dispenser angewendet werden.
- Lecithin (6 g) wurde in einer Mischung von Isopropylmyristat und Ethylalkohol (12,5 ml) gelöst. Nach vollständiger Auflösung wurde Tocopherolacetat (0,02 g) zugegeben. Anschließend wurde Natriumcholat (4 g) darin suspendiert. In einem anderen Behälter wurden Natriummethylparaben (0,15 g) und Calcitonin (7 mg) in gereinigtem Wasser (60 nil) gelöst. Die wäßrige Lösung von Calcitonin wurde zur lipophilen Phase gegeben, die heftig geschüttelt wurde. Zu der gebildeten Mikroemulsion wurde Pluronic F127 (15 g) gegeben und gelöst. Die notwendige Menge an gereinigtem Wasser zur Einstellung der gesamten Menge auf 100 ml wurde zugegeben. Die Mikroemulsion war optisch klar und zeigte eine Übergangstemperatur Sol/Gel von etwa 30 bis 40ºC.
- Dinatrium-EDTA (0,15 g), Natriummethylparaben (0,225 g) und Lachscalcitonin (12 mg) wurden in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Eine durch Lösen von Lecithin (5,6 g), Cholesterin (1,12 g) und Tocopherol in der kleinsten möglichen Menge Ethylalkohol erhaltene Lösung wurde zugegeben. Anschließend wurde Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymer (Pluronic F127, 19,5 g) darin gelöst, und die notwendige Menge zur Einstellung der Gesamtmenge von 150 ml an Wasser wurde zugegeben. Die Liposomendispersion wurde in Aerosol-Druckbehälter aufgeteilt und ergab einen wärmehärtenden Liposomenschaum.
- Lecithin (30 g) und Nicotin (3,8 g) wurden in einer Mischung aus Isopropylmiristat und Ethylalkohol gelöst und bis zur Lösung bei 50ºC gehalten. Nach vollständiger Auflösung wurde Tocopherolacetat (0,6 g) zugegeben, und Natriumcholat (15 g) wurde suspendiert. In einem anderen Behälter wurden Natriummethylparaben (0,5 g) und Natrium-EDTA (0,5 g) in vorgeheiztem (60ºC) gereinigtem Wasser (300 ml) gelöst. Die wäßrige Lösung wurde zur lipophilen Phase unter heftigem Schütteln gegeben. Die gebildete Mikroemulsion wurde auf 5 bis 10ºC gekühlt, dann wurde Pluronic F127 (75 g) zugegeben und gelöst. Die notwendige Menge an gereinigtem Wasser zu Einstellung der Gesamtmenge auf 500 ml wurde zugegeben. Die Mikroemulsion, die eine Übergangstemperatur Sol-Gel von etwa 30 bis 40ºC zeigte, kann auf der Haut oder der Nasenschleimhaut mit einer geeigneten Vorrichtung aufgetragen werden.
Claims (14)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet sind für die
Verabreichung von Arzneimittel-Protein oder -Peptid auf die Oberfläche einer
Körperschleimhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie bestehen aus
a) einem mehrphasigen pharmazeutischen Verabreichungssystem, welches
die aktive Arzneimittelsubstanz enthält; und
b) einem wärmehärtbaren Polymer oder Copolymer, das die Viskosität des
Systems nach der Einwirkung der Körpertemperatur erhöhen kann.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das mehrphasige pharmazeutische Verabreichungssystem durch
eine Liposomen-Suspension oder -Dispersion dargestellt wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das mehrphasige pharmazeutische Verabreichungssystem
dargestellt wird durch eine Mikroemulsion oder ein anderes mehrphasiges System, das
mindestens eine dispergierte Ölphase und eine kontinuierliche wäßrige Phase
oder eine dispergierte wäßrige Phase und eine kontinuierliche Ölphase enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen,
dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von
Protein-
oder Peptid-Arzneimitteln durch die Haut oder Schleimhautmembranen zu
fördern.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen,
dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von
Protein- oder Peptid-Arzneimitteln durch das Vaginalschleimhautgewebe zu fördern.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen,
dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von
Protein- oder Peptid-Arzneimitteln durch das Nasenschleirnhaut-Gewebe zu fördern.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen,
dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von
Protein- oder Peptid-Arzneimitteln durch das Rektalscheimhaut-Gewebe zu fördern.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen,
dadurch gekennzeichnet, daß sie Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymere
als wärmehärtbare Agentien enthalten (die in der Lage sind, die
Produkt-Viskosität mittels des Sol-Gel-Phasenüberganges, der durch die Einwirkung der
Temperatur des Körpers an der Stelle der Verabreichung induziert wird, zu
erhöhen).
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 8, in denen das
wärmehärtbare Agens dargestellt wird durch ein unter dem Handelsnamen
PLURONIC F127 bekanntes Copolymer in einer Endkonzentration in dem
Bereich zwischen 10 und 30 Gew./Gew.-%, vorzugsweise zwischen 13 und 20
Gew./Gew.%.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden
Ansprüchen, die ein Protein- oder Peptid-Arzneimittel enthalten, ausgewählt aus der
Gruppe, die besteht aus Calcitonin, Insulin, Desmopressin, Interleukin,
interferon, GMCSF (dem Granulozyten-Monozyten-Kolonie-Stimulierungsfaktor),
Cyclosporin, Posatirelin, Protirelin, Timopentin, mono- oder polyklonalen
Antigenen, bakteriellem oder viralem Antigen-Protein, Parathormon, Gonadorelin,
Koagulationsfaktoren, Epidermiswachstumsfaktoren, dem "insulinartigen"
Wachstumsfaktor, Endorphin und Derivaten oder Fragmenten davon,
Thioxoprolylcystein, Thioxoprolylthiazolidincarbonsäure, Nicotin, Irudin und/oder ihren
Derivaten.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden
Ansprüchen, in denen das Protein- oder Peptid-Arzneimittel dargestellt wird durch ein
Calcitonin.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden
Ansprüchen, in denen das Arzneimittel dargestellt wird durch ein Antigen oder einen
Antikörper, das (der) geeignet ist für die Verwendung in der Immuntherapie.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden
Ansprüchen, die als Adsorptions-Verbesserungsmittel oder -Stabilisatoren eines oder
mehrere der Biopolymeren Polygalacturonsäure, Polyglycuronsäure,
Hyaluronsäure, Hyaluronamid oder ihrer Salze oder Derivate enthalten.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden
Ansprüchen, die als Dermal- oder Vaginalschaum verabreicht werden können.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI921831A IT1255460B (it) | 1992-07-28 | 1992-07-28 | Composizioni farmaceutiche in forma di microemulsioni o di dispersioni liposomiali bioadesive per la somministrazione transmucosale di sostanze peptidiche e di proteine farmacologicamente attive |
PCT/EP1993/001965 WO1994003157A1 (en) | 1992-07-28 | 1993-07-23 | Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery of peptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69301920D1 DE69301920D1 (de) | 1996-04-25 |
DE69301920T2 true DE69301920T2 (de) | 1996-08-08 |
Family
ID=11363760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69301920T Expired - Lifetime DE69301920T2 (de) | 1992-07-28 | 1993-07-23 | Arzneimittel zur transmucosalen verabreichung von peptiden |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0652744B1 (de) |
AT (1) | ATE135566T1 (de) |
CA (1) | CA2141026C (de) |
DE (1) | DE69301920T2 (de) |
DK (1) | DK0652744T3 (de) |
ES (1) | ES2085166T3 (de) |
GR (1) | GR3019479T3 (de) |
IT (1) | IT1255460B (de) |
WO (1) | WO1994003157A1 (de) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6436425B1 (en) | 1988-11-16 | 2002-08-20 | Mdv Technologies, Inc. | Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions |
US5346703A (en) | 1990-08-07 | 1994-09-13 | Mediventures, Inc. | Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels |
US5318780A (en) * | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
IT1277338B1 (it) * | 1995-07-25 | 1997-11-10 | Poli Ind Chimicia S P A | Composizioni farmaceutiche di ciclosporina o altre sostanze peptidiche |
US5843470A (en) | 1995-10-06 | 1998-12-01 | Mdv Technologies, Inc. | Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions |
KR970061240A (ko) * | 1996-02-26 | 1997-09-12 | 이우용 | 간에서 초회통과 효과를 받는 약물의 직장투여용 조성물 |
KR970064597A (ko) * | 1996-03-21 | 1997-10-13 | 황규언 | 위장장애 또는 위산분해가 있는 약물의 직장투여용 조성물 |
KR970064596A (ko) * | 1996-03-21 | 1997-10-13 | 이우용 | 직장투여용 치질치료제 조성물 |
JP2000510836A (ja) * | 1996-05-09 | 2000-08-22 | ジー ベルジェロン,ミシェル | いかなる感染(特にhivを含むstd)、炎症、腫瘍、またはいかなる他の粘膜及び/または皮膚の疾患を予防及び/または治療するための方法及び処方 |
US5861174A (en) * | 1996-07-12 | 1999-01-19 | University Technology Corporation | Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs |
EP1039932A1 (de) * | 1997-12-23 | 2000-10-04 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Verfahren und zusammensetzungenzur verabreichung pharmazeutischer wirkstoffeund/oder der prävention von adhesion |
AU6636098A (en) | 1998-03-07 | 1999-09-20 | Dae Woong Pharmaceutical Co., Ltd. | Topical composition containing human epidermal growth factor |
JP3787071B2 (ja) | 1999-02-24 | 2006-06-21 | ドン ワ ファーマシューティカルズ インダストリー コーポレーティッド リミテッド | ジクロフェナクナトリウム液状座剤組成物 |
EP1163009A1 (de) * | 1999-03-19 | 2001-12-19 | Parker Hughes Institute | Gel-mikroemulsionsformulierungen |
US7064114B2 (en) | 1999-03-19 | 2006-06-20 | Parker Hughes Institute | Gel-microemulsion formulations |
WO2002041837A2 (en) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Rxkinetix, Inc. | Treatment of mucositis |
WO2004075913A1 (ja) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | タンパク質含有安定化製剤 |
WO2007064755A2 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Treatment of xerostomia with a sulfur-containing antioxidant |
ES2319054B1 (es) | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
GB201116248D0 (en) * | 2011-09-20 | 2011-11-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Liposome production using isopropanol |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3576117D1 (de) * | 1984-09-24 | 1990-04-05 | Michael Mezei | Mehrphasige pharmazeutische zusammensetzung. |
US4917892A (en) * | 1988-06-28 | 1990-04-17 | Temple University | Encapsulated topical delivery system |
US4944948A (en) * | 1989-02-24 | 1990-07-31 | Liposome Technology, Inc. | EGF/Liposome gel composition and method |
EP0386960A3 (de) * | 1989-03-07 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung als Wirkstoffabgabevehikel und/oder als Wundverband |
IT1240354B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-07 | Poli Ind Chimica Spa | Formulazioni liposomiali di farmaci antimicotici,antibatterici e/o antantiflogistici per applicazione locale e vaginale |
-
1992
- 1992-07-28 IT ITMI921831A patent/IT1255460B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-07-23 CA CA002141026A patent/CA2141026C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 AT AT93917634T patent/ATE135566T1/de active
- 1993-07-23 EP EP93917634A patent/EP0652744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 DE DE69301920T patent/DE69301920T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-23 DK DK93917634.3T patent/DK0652744T3/da active
- 1993-07-23 WO PCT/EP1993/001965 patent/WO1994003157A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-23 ES ES93917634T patent/ES2085166T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-02 GR GR960400866T patent/GR3019479T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0652744B1 (de) | 1996-03-20 |
CA2141026C (en) | 2000-04-18 |
CA2141026A1 (en) | 1994-02-17 |
GR3019479T3 (en) | 1996-07-31 |
IT1255460B (it) | 1995-11-02 |
DK0652744T3 (da) | 1996-07-08 |
ITMI921831A1 (it) | 1994-01-28 |
ITMI921831A0 (it) | 1992-07-28 |
ES2085166T3 (es) | 1996-05-16 |
ATE135566T1 (de) | 1996-04-15 |
EP0652744A1 (de) | 1995-05-17 |
DE69301920D1 (de) | 1996-04-25 |
WO1994003157A1 (en) | 1994-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69301920T2 (de) | Arzneimittel zur transmucosalen verabreichung von peptiden | |
DE69027022T2 (de) | Lipidhilfstoffe für verabreichung durch die nase und örtliche anwendung | |
DE3486028T2 (de) | Verabreichungsform von arzneimitteln. | |
DE60303854T2 (de) | Nasenformulierung mit kontrollierter Freisetzung von Sexualhormonen | |
DE69206345T2 (de) | Arzneimittel zur intranasalen Verabreichung, die Ketorolac R enthalten. | |
US6479540B1 (en) | Compositions of tocol-soluble therapeutics | |
DE69935602T2 (de) | Verabreichungssyteme für proteinarzneistoffe unter verwendung von membranmimetika | |
DE68923697T3 (de) | Nasale verabreichung von benzodiazepinhypnotika. | |
DE69525761T2 (de) | MITTEL MIT GESTEUERTER FREISETZUNG, DIE EINE UMGEKEHRTE MICELLARE (L2) STRUKTUR ODER EINE NORMALE MICELLARE (l1) STRUKTUR BILDEN | |
DE69937546T2 (de) | Mischmizell-arzneistoffverabreichungssystem und verfahren zu dessen herstellung | |
EP0956853B1 (de) | Verwendung von Nanodispersionen in pharmazeutischen Endformulierungen | |
US5759566A (en) | Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents | |
US5654000A (en) | Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery of peptides | |
HU211644A9 (en) | Pharmacological composition for topical administration | |
DE69226370T2 (de) | Parathyroidhormon enthaltene emulsion zur nasalen verabreichung | |
JPH05178764A (ja) | 局所用あるいは経皮用製品におけるジブチルアジペートとイソプロピルミリステートの用途 | |
DE69004532T2 (de) | Topisch anzuwendende Defibrotid enthaltende Arzneizubereitungen. | |
Katiyar et al. | Microemulsions: A novel drug carrier system | |
DE69017690T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen. | |
JP2002212107A (ja) | 局所適用組成物 | |
CA2262009A1 (en) | Transdermal transport of molecules | |
DE69206913T2 (de) | Formulierungen zur Behandlung der vaginalen Trockenheit | |
DE3877365T2 (de) | Arzneimittel mit methylcellulose. | |
WO1995020379A1 (de) | Liposomen enthaltend darin verkapselte proteine, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese liposomen enthaltende pharmazeutische und kosmetische zubereitungen | |
DE3689254T2 (de) | Arzneimittel auf Dextrorphanbasis zur intranasalen Applikation. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: POLICHEM S.A., LUXEMBURG/LUXEMBOURG, LU |