DE69301920T2

DE69301920T2 - Arzneimittel zur transmucosalen verabreichung von peptiden

Info

Publication number: DE69301920T2
Application number: DE69301920T
Authority: DE
Inventors: Federico I-20089 Quinto De' Stampi-Rozzano Mailland; Luigi I-20089 Quinto De' Stampi-Rozzano Moro; Stefano I-20089 Quinto De' Stampi-Rozzano Poli
Original assignee: Poli Industria Chimica SpA
Current assignee: Polichem SA
Priority date: 1992-07-28
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 1996-08-08
Anticipated expiration: 2013-07-24
Also published as: EP0652744B1; CA2141026C; CA2141026A1; GR3019479T3; IT1255460B; DK0652744T3; ITMI921831A1; ITMI921831A0; ES2085166T3; ATE135566T1; EP0652744A1; DE69301920D1; WO1994003157A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Mikroemulsionen oder Liposomen-Dispersionen für die transmucosale Gabe von pharmakologisch wirksamen Proteinen oder Peptidsubstanzen; sie unterscheiden sich von bekannten Liposomenzusammensetzungen oder mikroemulgierten Zusammensetzungen dadurch, daß sie zusätzlich ein wärmehärtbares Mittel enthalten, das in der Lage ist, die Verweilzeit am Verabreichungsort und dementsprechend die Absorption des gegebenen Wirkstoffs zu erhöhen.
Die Gabe von Proteinsubstanzen war bis vor einigen Jahren auf den parenteralen Weg beschränkt, da dies der einzige Weg war, der eine gute Absorption für Moleküle mit einer komplexen Struktur gewährleistete, die nicht in der Lage sind, Umgebungen mit einer hohen Acidität oder einem großen Anteil protelytischer Enzyme zu tolerieren, wie solche, die im Verdauungsapparat angetroffen werden. Die Notwendigkeit der Gabe durch eine invasive Route, die Schwierigkeit bei der Herstellung vieler Proteine in großem Maßstab aus natürlichen Quellen und die sehr hohe Aktivität solcher Substanzen mit den nachfolgenden Risiken der Überdosierung haben den begrenzten Eingang solcher Substanzen in die klinische Praxis bestimmt.
Kürzliche Versuche zur oralen Gabe der Peptidsubstanzen mit Arzneimittelfreisetzungssystemen wie Mikropartikeln und Liposomen erzielten keine relevanten Ergebnisse bei der Absorption oder Reproduzierbarkeit derselben: die Durchgangszeitveränderung im Verdauungsapparat, verbunden mit der Anwesenheit proteolytischer Enzyme in großer Menge führte dazu, daß Forscher die orale Gabe als Problem ansehen.
Kürzlich wurden stets beim Versuch der Vermeidung der invasiveren parenteralen Gabe, Formulierungen vorgeschlagen, die für die nasale Gabe von Proteinsubstanzen geeignet sind.
Der typische Nachteil dieses Verabreichungswegs besteht in folgenden Faktoren: relativ reduziertes Gebiet, das für die Adsorption zur Verfügung steht, hohe Clearance (die die Kontaktzeit reduziert) und die speziellen Eigenschaften des muconasalen Epithels, das die oberen Atmungsorgane bedeckt, d.h., die Anwesenheit von Cilien in Verbindung mit schleimproduzierenden Drüsen.
Darüber hinaus verursachen die "Absorptionspromoter", die häufig in Formulierungen für die nasale Gabe verwendet werden, eine relevante Beeinträchtigung, der mucociliaren Clearance der Auftragungszone der Formulierung und ergeben Probleme bei wiederholten oder chronischen Behandlungszyklen.
Mit demselben Ziel wurde auch die rektale Gabe von Proteinsubstanzen vorgeschlagen: diese Art der Gabe ist jedoch auf das mediterrane Gebiet beschränkt und wird sogar als in nordamerikanischen und nordeuropäischen Bevölkerungen nicht akzeptables Mittel angesehen. Zusätzlich zu der ethnischen Ungeeignetheit muß bedacht werden, daß der Rektalraum eine begrenzte Oberfläche und einen basischen pH aufweist.
Kürzlich wurde gefunden, daß der intravaginale Weg, bisher nur für lokale Behandlung in Betracht gezogen, für die systemische Absorption von Proteinsubstanzen verwendet werden kann. Die Vaginalschleimhaut kann in der Tat die Diffusion pharmakologisch aktiver Substanzen von der Applikationsoberfläche zu einer Hautschicht ermöglichen, in der eine reiche vaskuläre Fläche zur Verfügung steht, die eine beträchtliche Menge der aufgebrachten Substanz absorbieren und in den systemischen Kreislauf zusätzlich zur tiefen Hautschicht abgeben kann.
Eine wichtige Eigenschaft, die hohe Absorptionswerte im Vaginalbereich ermöglicht, genauso wie für die Nasenhöhle und Schleimhäute im allgemeinen, ist die Bioadhäsion der Formulierung.
Die üblicherweise in der medizinischen Praxis verwendeten Formulierungen nutzen den Vorteil der Vehikel-Charakteristika: die Viskosität und die Zusammensetzung spielen eine wichtige Rolle für die Verweildauer und die wirksame Arzneimittelmenge im Absorptionsgebiet genauso wie für das Erzielen eines geeigneten Absorptionsgebiets und die Ausweitung desselben.
Im allgemeinen gilt, daß, je niedriger die Mobilität des Vehikels ist, desto höher die Viskosität ist, die Verweilzeit ansteigt und dementsprechend die Möglichkeit höher ist, daß die aktive Substanz quantitativ absorbiert wird.
Dennoch darf die Tatsache nicht vernachlässigt werden, daß üblicherweise eine reduzierte Viskosität die Verteilung der Dispersion der aufgetragenen Dosis mit Hilfe geeigneter mechanischer Vorrichtungen, wie einer Nasenminipumpe oder Schaumerzeugern, unterstützt, was eine sehr feine Verteilung des Produktes ermöglicht. Dies ist sehr wichtig zur Erhöhung der Kontaktoberfläche und zur Förderung der Arzneimittelabsorption.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Mikroemulsionen oder Liposomendispersionen, dadurch charakterisiert, daß sie ein wärmehärtbares Mittel enthalten, das den Anstieg der Viskosität mit der Temperatur und so eine längere Verweilzeit auf der Schleimhaut und ein erhöhtes Wirkstoffadsorptionsprofil ermöglicht.
Wegen der Wärmehärtungseigenschaften der Vehikel ist es möglich, pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die bei Raumtemperatur eine reduzierte Viskosität aufweisen, wodurch die Verteilung auf einer größeren Oberfläche mit einem feinverteilten Produkt möglich wird. Wenn die Zusammensetzung den Schleim erreicht, findet eine strukturelle Änderung statt als Funktion der Körpertemperatur, die Viskosität des Produkts erhöht sich und bestimmt so eine lange Verweildauer des Systems auf der Adsorptionszone.
Die Verwendung von bei Raumtemperatur flüssigen Formulierungen, die ihre Viskosität mit der Temperatur erhöhen und halbfeste Produkte bei Erwärmung auf Körpertemperatur ergeben, ist bereits bekannt.
Es existieren tatsächlich einige Patente, die die Verwendung eines speziellen Polymeren (Pluronic) zu Erreichung des Ziels beschreiben.
Als Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 4,478,822 ein Vehikel, das einsetzbar ist zur Versorgung einer Körperhöhle mit einem Medikament mit einem Arzneimittelfreisetzungssystem, das aus einer klaren Flüssigkeit besteht, welche bei der Körpertemperatur des Menschen halbfeste Gele bildet.
Die gewünschte Sol-Gel-Übergangstemperatur der Lösung kann durch Veränderungen der Polymerkonzentration oder der chemischen Eigenschaften der Lösung modifiziert werden.
EP-A-0 177 223 offenbart ein Freisetzungssystem, umfassend eine Liposomendispersion, die mit Hydrogelen, z.B. Methylcellulose, viskos gemacht ist.
Wir haben überraschenderweise gefunden, daß dasselbe Ziel auch in immer komplexeren Systemen erzielt werden kann, wie Liposomen aus Mikroemulsionen.
Normalerweise benötigt dieser Typ von Formulierung harte Arbeit, um die Zusammensetzung ins Gleichgewicht zu bringen. In der Tat sind Mikroemulsionen ein sehr komplexes System mit einer Koexistenz von mindestens drei verschiedenen Phasen: eine disperse Phase, eine Grenzschicht von oberflächenaktiven Stoffen und/oder Cosurfactantien, die die disperse Phase umgeben, und eine kontinuierliche Phase, die die vorstehenden enthält. Die Zugabe relevanter Mengen von Copolymer, um den Sol-Gel-Systemübergang zu erzielen, verändert normalerweise dramatisch das präzise Verhältnis zwischen den vier Hauptkomponenten des Mikroemulsionssystems, die Wasser, oberflächenaktive Stoffe, Kosurfactant und Öl sind. Nur eine Formulierungsarbeit, die darauf gerichtet ist, den neuen Gleichgewichtspunkt zu finden, ermöglicht die Erzielung von wärmehärtbaren Mikroemulsionen. Dasselbe Problem mit Anteilen und Begrenzungen tritt auch auf bei Liposomendispersionen.
In einer typischen Realisierung verwendet die Erfindung als wärmehärtbares Vehikel ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer, bevorzugt das bekannte mit dem Handelsnamen Pluronic F 127 oder Lutrol F 127 Diese Eigenschaften, die sogar bei Anwesenheit in üblichen Lösungen günstig sind, sind insbesondere wichtig und wirksam bei Vereinigungskomplexen und modernen Vehikeln wie Liposomen- oder Mikroemulsions-Systemen.
Die für ihr Vektorisierungspotential gut bekannten Liposomensystemen bestehen aus Sphären mit sehr kleinen Ausmaßen, die aufgebaut sind aus konzentrischen Schichten aus Phospholipid-Material, die mit diskreten und isolierten wäßrigen Räumen alternieren.
Die hohe Affinität zu Schleim, typisch für Liposomensysteme, wird dramatisch erhöht durch die Einführung wärmehärtbarer Polymere, die ein Produkt mit bioadhäsiven Eigenschaften erzeugen, das durch Erhöhung des Vektorisierungspotentials zu einer verbesserten Aktivität führt.
Für die Liposomenprodukte, die das Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Copolymer enthalten, ist die durch die Temperatur induzierte Viskositätsänderung reversibel (Fig. 1).
Das vorstehend Erwähnte kann auf Mikroemulsionssysteme ausgedehnt werden: die gut ausgewogene Kombination der Bestandteile, essentiell vom strukturellen Gesichtspunkt, mit einem Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymer produziert eine "scheinbare Lösung", die bei Kontakt mit Schleim die Viskosität erhöhen kann. Die Anwendung dieses Systems beim menschlichen Körper erzeugt entsprechend der teilweisen Lösungsmittelverdampfung eine Barriere, die wegen der Wärmehärtungs- Gelierung die Bioadhäsion des Systems fördert.
Sogar in diesem Fall ist die Übergangstemperatur von der Sol-Bedingung zum Gel reversibel (Fig. 2).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die einsetzbar sind für die transmucosale Gabe, insbesondere vaginal oder nasal, von pharmakologisch wirksamen Protein- oder Peptidsubstanzen. Beispiele für solche Substanzen schließen Calcitonin, Insulin, Desmopressin, Interleukin, Interferon, GMCSF (Granulocyten-Monocyten-Kolonie-stimulierender Faktor), Cyclosporin, Posatirelin, Protirelin, Timopentin, Pidotimod, mono- oder polyclonale Antigene, Antigen-Proteine, bakteriellen oder viralen Ursprungs, Parathormon, Gonadorelin, Coagulationsfaktoren, Epidermis- Wachstumsfaktoren, "Insulin-artigen" Wachstumsfaktor, Endorphin und ihre Derivate oder Fragmente, Tioxoprolylcystein, Tiooxoprolylthiazolidincarbonsäure, Irudin und ihre Derivate ein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend der Erfindung können in jeder Form vorliegen, die geeignet ist für die vaginale oder nasale Gabe, wie Weichgelatine-Vaginalkapseln, aus natürlichen oder halbsynthetischen Glyceriden aufgebaute Vaginalsuppositorien, Cremes, Gels, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, Schäume.

Die Liposomensysteme können enthalten:

- Modulatoren der Übergangstemperatur von Phospholipiden wie Cholesterin und seine Derivate;
- Antioxidantien wie Tocopherole und ihre Ester, BHA, BHT, Carotine;
- Stabilisatoren;
- Konservierungsmittel;
- eine alkoholische Lösungsmittelphase;
- gegebenenfalls Hilfssubstanzen wie pH-Korrigiermittel, Feuchthaltemittel, Duftstoffe, Extrakte.
Die Mikroemulsionssysteme können zusätzlich zu den bereits erwähnten Komponenten und zum Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer den Fachleuten bekannte Excipienten unter der Bezeichnung Antioxidans, Stabilisator, Konservierungsmittel, Puffer usw. enthalten.
Offensichtlich wird die Verabreichung der Liposomen- und Mikroemulsions-Systeme durch die Verwendung geeigneter Sprühdispenser oder Applikatoren in Form von Kanülen, Spritzen oder ähnlichen Geräten vereinfacht.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die Zusammensetzungen Stabilisator oder Absorptionspromoter, Polygalacturonsäure, Polyglucuronsäure, Hyaluronsäure, Hyaluronamin, Hyaluronamid oder ihre Salze und pharmazeutisch verträgliche Derivate.
Experimentelle in vivo-Studien unter Verwendung von für die Erfindung relevanten Produkten haben gezeigt, daß der intravaginale oder nasale Weg eine systemische Bioverfügbarkeit bietet, die vergleichbar ist mit der durch eine parentale Gabe erzielten, ohne daß die bei dieser Route gegebenen Grenzen erreicht werden. Als Konsequenz wird das Dosierungspotential der pharmakologisch aktiven Protein- oder Peptidsubstanzen durch vaginale oder nasale Gabe im wesentlichen vergleichbar sein mit dem für die gut bekannten Verabreichungswege verwendeten. Es ist möglich, daß bei Verwendung von nicht exakt dosierten pharmazeutischen Formen wie Lösungen, Cremes oder Gels entsprechend der Erfindung eine Personifizierung der Dosierung erzielt wird: unter Berücksichtigung der oft hohen pharmakologischen Aktivität der Proteinsubstanzen ergibt dies wichtige Vorteile in Verbindung mit der Verminderung der Überdosierungsrisiken.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform ergibt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet sind für die vaginale oder nasale Gabe und die als aktiven Bestandteil ein Calcitonin einer beliebigen Quelle enthalten.
Der hohe Bioverfügbarkeits-Spiegel, der durch die vaginale Gabe eines Calcitonin-Produkts entsprechend der Erfindung erzielt werden kann, mit einer geeigneten Bioadhäsion; wird durch ein pharmakologisches Experiment gezeigt. Die Verminderung des Kalkspiegels im Kaninchenserum nach vaginaler Anwendung von: a) einer einfachen Lösung, b) einem wärmehärtbaren Gel und c) einem weiter durch Hyaluronsäure verdickten wärmehärtbaren Gel wurde gemessen. Als Referenz wurde die Abnahme des Kalkspiegels gewählt, die durch Gabe einer gleichen Dosis desselben Wirkstoffs durch den i.m.-Weg erzielt wurde (vergleiche Tabelle 1). Tabelle 1 Gabe Kalk-Spiegel VS Basiswert Typ Weg Fläche (cm²) % VS i.m. Lösung 100 I.U. Gel (Pluronic F127) 100 I.U. Gel(hochmolekulare Hyaluronsäure) 100 I.U. i.m. vaginal
Der Nachweis der systemischen Adsorption von Proteinsubstanzen durch vaginale oder nasale Gabe unter Verwendung von bioadhäsiven Liposomen- oder Mikroemulsions-Präparaten ermöglicht eine uninvasive Impftherapie oder andere Formen von Immunschutz unter Verwendung von antigenen Substanzen.
Es ist gut bekannt, daß die orale Gabe von Arzneimitteln den Bedarf der Patienten deckt; es ist jedoch auch gut bekannt, daß eine einfache pharmazeutische orale Dosierungsform nicht für Peptide oder Proteine angewendet werden kann. Der Gegenstand der Erfindung ist ein Weg zur Umgehung der Grenzen des oralen Wegs, wobei eine gute Verträglichkeit für die Patienten beibehalten wird.
Dennoch sind die wärmehärtbaren Lipisomen oder Mikroemulsionen nicht nur ein Arzneimittelfreisetzungssystem, das besonders nützlich für Peptide und Proteine ist, sondern sie können auch in vorteilhafter Weise für niedermolekulargewichtige Arzneimittel wie Nikotin, FANS usw. eingesetzt werden.
Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen detaillierter beschrieben.

Beispiel 1

Lecithin (4 g) und Cholesterin (0,75 g) wurden in Ethylalkohol gelöst. Tocopherolacetat (0,02 g) wurde zu der Lösung gegeben. In einem weiteren Behälter wurden Natriummethylparaben (0,15 g), Dinatrium-EDTA (0,1 g) und Lachscalcitonin (7 mg) in gereinigtem Wasser gelöst (80 ml). Die wäßrige Lösung wurde unter Rühren zu der ersten gegeben. Der Alkohol wurde durch Erhitzen zur Bildung einer Liposomen-Dispersion eingedampft. Dazu wurden Lutrol F127 (13 g) und gereinigtes Wasser gegeben (q.s. zur Einstellung von 100 ml). Die Liposomen-Dispersion wurde in Glasampullen aufgeteilt, die anschließend mit einer Minipumpe geschlossen wurden. So wurde eine vorherbestimmte Einheitsdosis- Verabreichung ermöglicht.

Beispiel 2

Sojalecithin (30 g), Tocopherolacetat (500 mg) und Cholesterin (2 g) wurden durch Erhitzen in Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wurde bei 50ºC gehalten, bis ein vorher auf dieselbe Temperatur erhitzter 50 mmol Citratpuffer (pH 4,5, 1000 ml), enthaltend Calcitonin (50 I.U./ml), zugegeben wurde zur Herstellung einer hydroalkoholischen Phospholipiddispersion. Die Mischung wurde heftig unter reduziertem Druck geschüttelt, um Isopropylalkohol zu verdampfen, wobei eine Liposomendispersion von Calcitonin erhalten wurde. Hydroxyethylcellulose (10 g) wurde zugegeben, und es wurde ein Gel mit einer geeigneten Viskosität für die vaginale Applikation erhalten.

Beispiel 3

Hyaluronsäure-Natriumsalz (10 g) und Posatirelin (3,33 g) wurden in 50 mmol Citratpuffer (pH 4,5, 1000 ml) gelöst. Eine geeignete Menge Pluronic F127 wurde zugegeben, um eine erhöhte Viskosität bei Körpertemperatur zu erzielen. Das gebildete Gel zeigt eine gute Klarheit und kann in einem Vagina-Spritzen-Dispenser angewendet werden.

Beispiel 4

Lecithin (6 g) wurde in einer Mischung von Isopropylmyristat und Ethylalkohol (12,5 ml) gelöst. Nach vollständiger Auflösung wurde Tocopherolacetat (0,02 g) zugegeben. Anschließend wurde Natriumcholat (4 g) darin suspendiert. In einem anderen Behälter wurden Natriummethylparaben (0,15 g) und Calcitonin (7 mg) in gereinigtem Wasser (60 nil) gelöst. Die wäßrige Lösung von Calcitonin wurde zur lipophilen Phase gegeben, die heftig geschüttelt wurde. Zu der gebildeten Mikroemulsion wurde Pluronic F127 (15 g) gegeben und gelöst. Die notwendige Menge an gereinigtem Wasser zur Einstellung der gesamten Menge auf 100 ml wurde zugegeben. Die Mikroemulsion war optisch klar und zeigte eine Übergangstemperatur Sol/Gel von etwa 30 bis 40ºC.

Beispiel 5

Dinatrium-EDTA (0,15 g), Natriummethylparaben (0,225 g) und Lachscalcitonin (12 mg) wurden in gereinigtem Wasser (100 ml) gelöst. Eine durch Lösen von Lecithin (5,6 g), Cholesterin (1,12 g) und Tocopherol in der kleinsten möglichen Menge Ethylalkohol erhaltene Lösung wurde zugegeben. Anschließend wurde Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymer (Pluronic F127, 19,5 g) darin gelöst, und die notwendige Menge zur Einstellung der Gesamtmenge von 150 ml an Wasser wurde zugegeben. Die Liposomendispersion wurde in Aerosol-Druckbehälter aufgeteilt und ergab einen wärmehärtenden Liposomenschaum.

Beispiel 6

Lecithin (30 g) und Nicotin (3,8 g) wurden in einer Mischung aus Isopropylmiristat und Ethylalkohol gelöst und bis zur Lösung bei 50ºC gehalten. Nach vollständiger Auflösung wurde Tocopherolacetat (0,6 g) zugegeben, und Natriumcholat (15 g) wurde suspendiert. In einem anderen Behälter wurden Natriummethylparaben (0,5 g) und Natrium-EDTA (0,5 g) in vorgeheiztem (60ºC) gereinigtem Wasser (300 ml) gelöst. Die wäßrige Lösung wurde zur lipophilen Phase unter heftigem Schütteln gegeben. Die gebildete Mikroemulsion wurde auf 5 bis 10ºC gekühlt, dann wurde Pluronic F127 (75 g) zugegeben und gelöst. Die notwendige Menge an gereinigtem Wasser zu Einstellung der Gesamtmenge auf 500 ml wurde zugegeben. Die Mikroemulsion, die eine Übergangstemperatur Sol-Gel von etwa 30 bis 40ºC zeigte, kann auf der Haut oder der Nasenschleimhaut mit einer geeigneten Vorrichtung aufgetragen werden.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die geeignet sind für die Verabreichung von Arzneimittel-Protein oder -Peptid auf die Oberfläche einer Körperschleimhaut, dadurch gekennzeichnet, daß sie bestehen aus

a) einem mehrphasigen pharmazeutischen Verabreichungssystem, welches die aktive Arzneimittelsubstanz enthält; und

b) einem wärmehärtbaren Polymer oder Copolymer, das die Viskosität des Systems nach der Einwirkung der Körpertemperatur erhöhen kann.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mehrphasige pharmazeutische Verabreichungssystem durch eine Liposomen-Suspension oder -Dispersion dargestellt wird.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mehrphasige pharmazeutische Verabreichungssystem dargestellt wird durch eine Mikroemulsion oder ein anderes mehrphasiges System, das mindestens eine dispergierte Ölphase und eine kontinuierliche wäßrige Phase oder eine dispergierte wäßrige Phase und eine kontinuierliche Ölphase enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von Protein- oder Peptid-Arzneimitteln durch die Haut oder Schleimhautmembranen zu fördern.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von Protein- oder Peptid-Arzneimitteln durch das Vaginalschleimhautgewebe zu fördern.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von Protein- oder Peptid-Arzneimitteln durch das Nasenschleirnhaut-Gewebe zu fördern.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß diese geeignet sind, die Absorption von Protein- oder Peptid-Arzneimitteln durch das Rektalscheimhaut-Gewebe zu fördern.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymere als wärmehärtbare Agentien enthalten (die in der Lage sind, die Produkt-Viskosität mittels des Sol-Gel-Phasenüberganges, der durch die Einwirkung der Temperatur des Körpers an der Stelle der Verabreichung induziert wird, zu erhöhen).

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 8, in denen das wärmehärtbare Agens dargestellt wird durch ein unter dem Handelsnamen PLURONIC F127 bekanntes Copolymer in einer Endkonzentration in dem Bereich zwischen 10 und 30 Gew./Gew.-%, vorzugsweise zwischen 13 und 20 Gew./Gew.%.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, die ein Protein- oder Peptid-Arzneimittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Calcitonin, Insulin, Desmopressin, Interleukin, interferon, GMCSF (dem Granulozyten-Monozyten-Kolonie-Stimulierungsfaktor), Cyclosporin, Posatirelin, Protirelin, Timopentin, mono- oder polyklonalen Antigenen, bakteriellem oder viralem Antigen-Protein, Parathormon, Gonadorelin, Koagulationsfaktoren, Epidermiswachstumsfaktoren, dem "insulinartigen" Wachstumsfaktor, Endorphin und Derivaten oder Fragmenten davon, Thioxoprolylcystein, Thioxoprolylthiazolidincarbonsäure, Nicotin, Irudin und/oder ihren Derivaten.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, in denen das Protein- oder Peptid-Arzneimittel dargestellt wird durch ein Calcitonin.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, in denen das Arzneimittel dargestellt wird durch ein Antigen oder einen Antikörper, das (der) geeignet ist für die Verwendung in der Immuntherapie.

13. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, die als Adsorptions-Verbesserungsmittel oder -Stabilisatoren eines oder mehrere der Biopolymeren Polygalacturonsäure, Polyglycuronsäure, Hyaluronsäure, Hyaluronamid oder ihrer Salze oder Derivate enthalten.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, die als Dermal- oder Vaginalschaum verabreicht werden können.