DE3689254T2

DE3689254T2 - Arzneimittel auf Dextrorphanbasis zur intranasalen Applikation.

Info

Publication number: DE3689254T2
Application number: DE86201655T
Authority: DE
Inventors: Silvano Casadio; Soldato Piero Del
Original assignee: Prodotti Formenti Srl
Current assignee: Prodotti Formenti Srl
Priority date: 1985-09-26
Filing date: 1986-09-24
Publication date: 1994-03-17
Anticipated expiration: 2006-09-25
Also published as: EP0219896A1; JPS6272617A; IT8522288A0; DE3689254D1; EP0219896B1; ATE96670T1; IT1187743B

Description

Dextrorphan ist das Dextroisomer von Levorphan, wobei letzteres eine Opiumsubstanz mit bemerkenswerten analgetischen Wirkungen darstellt. Zum Unterschied von Levorphan besitzt Dextrorphan keine schmerzstillende Wirksamkeit, noch weist es irgendeine Affinität hinsichtlich der Opiumrezeptoren auf (und erzeugt deshalb weder eine Abhangigkeit noch eine Gewöhnung) (Benson W.M., Stefko P.L., Randall L.O.; J. Pharmacol. Exp. Therap. 109, 189, 1953), sondern ist mit einer beträchtlichen Hustenreiz-lindernden Wirkung ausgestattet (Goodman L.S., Gilman A.: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Seite 263, McMillan Pub. Co. Inc., New York 1975).
Viele Untersuchungen haben gezeigt, daß diese Verbindung entweder in freier oder in konjugierter Form der Hauptmetabolit von Dextromethorphan ist (Axelrod J., J. Pharmacol. Exp. Ther. 117, 322, 1956; Elison C., Elliott, J., Pharmacol. Exp. Ther. 144, 265, 1964; Kamm J., Taddeo A., Van Loon E., J. Pharmacol. Exp. Ther. 158, 437, 1967; Willner, Arzneim. Forsch. 13, 20, 1963), ein Arzneimittel, das als Sedativum für Husten weltweit vermarktet worden ist. Es wurde tatsächlich dargelegt (Aylward M., Maddock J., Davies D.E., Protheroe D.A., Leideman T.; Eur. J. Respir. Dis. 65, 283, 1984), daß die klinische Wirksamkeit von Dextromethorphan nicht mit dessen hematischen Niveaus (die praktisch vernachlässigbar hinsichtlich der Peakzeit der therapeutischen Wirkungen sind), sondern mit den hematischen Niveaus von Dextrorphan am besten korreliert, so daß die Konzentration dieses Metaboliten in den biologischen Flüssigkeiten im allgemeinen für genetische Untersuchungen von Dextromethorphan bestimmt wird (Ramachander G., Williams F.D., Emele J.F.; J. Pharm. Sci. 66, 1047, 1977). Die hematischen Niveaus von Dextrorphan, die nach der oralen Verabreichung von Dextromethorphan beobachtet werden, bleiben über mehr als drei Stunden stabil. Jedoch muß man daran denken, daß die metabolische Umwandlung von Dextromethorphan in Dextrorphan nicht immer in einer konstanten und vorhersehbaren Weise geschieht. In der Tat hängt diese Reaktion vom Geschlecht ab (Ramachander G., Bapatla K.R., Emele J.F.; J. Pharm. Sci. 67, 1326, 1978), d. h., daß sie viel schneller beim männlichen Geschlecht verläuft, und daß sie, wie alle metabolischen Reaktionen von exogenen Substanzen, durch den Gesundheitszustand des Patienten, durch sein Alter, usw., beeinflußt werden kann (Goodman L.S., Gilman A.: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Seiten 16 bis 17, Mc Millan Int. Co., New York 1975).
Ein anderer interessanter Gesichtspunkt ist, daß Dextrorphan eine Toxizität über den parenteralen Weg aufweist, die sogar niedriger als bei Dextromethorphan ist (Benson W.M., Stefko P.L., Randall L.O.; J. Pharmacol. Exp. Therap., 109, 189, 1953). Man könnte somit daran denken, Dextrophan direkt als hustenstillendes Mittel zu verwenden.
Ein ernsthaftes Hindernis für eine therapeutische Anwendung hiervon ist jedoch durch die Tatsache gegeben, daß diese Komponente nicht absorbiert wird, wenn sie auf oralem Weg verabreicht wird (Schanker L.S., Shore Parkhurst P.A., Brodie B.B., Hoghen C.A.M., J. Pharmacol. Exp. Therap., 120, 528, 1957).
Um diesen Nachteil zu überwinden, wird gemäß der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen, den intranasalen Verabreichungsweg zu verwenden, der es ermöglicht, daß das Produkt als Ganzes und in einer beträchtlichen Menge zu dem zu beeinflussenden Organ gelangt. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde tatsächlich beobachtet, daß die intranasale Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Dextrorphan enthalten, zu einer hohen Bioverfügbarkeit des aktiven Wirkstoffs führt. Diese Ergebnisse führen zu einer ausgezeichneten therapeutischen Behandlung, die vergleichbar zu der ist, die sich von der parenteralen Verabreichung ableitet. Es wurde überraschend gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß Dextrorphan auf wirksame Weise über den intranasalen Weg in geeigneten, pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden kann.
Genauer gesagt, haben die Erfinder gefunden, daß Salzformen von Dextrorphan vorteilhaft in neuen Dosierungsformen für die intranasale Verabreichung zu dem Zweck formuliert werden können, eine verbesserte Bioverfügbarkeit und Homogenität der hematischen Niveaus im Vergleich zu der oralen Formulierung zu erzeugen. Die neuen Verabreichungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung können Lösungen, Suspensionen, Salben, Gele, Nebelaerosole, die für die intranasale Anwendung angepaßt sind, sein. Somit liefert die vorliegende Erfindung unter diesem Aspekt eine pharmazeutisch verträgliche, nasalfreisetzende Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosierung für die intranasale Verabreichung, für den Zweck, eine Hustenreiz-lindernde Wirkung bei warmblütigen Lebewesen zu erhalten,
I) durch Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der Wirkverbindung, im wesentlichen Dextrorphansalze, die im Beschreibungsteil der Erfindung näher spezifiziert sind;
II) durch nichttoxische und pharmazeutisch verträgliche, nasale Trägermittel.
Unter einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen für die intranasale Anwendung in pharmazeutischer Qualität in Form einer Einheitsdosierung für die intranasale Verabreichung, wobei eine körpereigene, therapeutische Reaktion erhalten werden soll:
I) in warmblütigen Lebewesen durch Verwendung von Dextrorphan in Salzform, die in der detaillierten Beschreibung der Erfindung näher spezifiziert wird, zur Verwendung als Hustenreiz-linderndes Mittel;
II) durch Verwendung von nichttoxischen und pharmazeutisch geeigneten, nasalen Trägern, d. h. pharmazeutischen Zusammensetzungen, die nasale Salben, nasale Gele und unter Druck stehende Aerosole umfassen.
Unter einem weiteren Aspekt schafft die vorliegende Erfindung ein System, um eine körpereigene, therapeutische Reaktion bei warmblütigen Lebewesen bei der Therapie zu erhalten, die hustenlindernde Mittel verwendet, wobei man zu der Verwendung von Dextrorphansalzen greift, die in der detaillierten Offenbarung der Erfindung näher spezifiziert sind, und die auf intranasale Weise, in Kombination mit nichttoxischen und pharmazeutisch geeigneten, nasalen Trägern, verabreicht werden.
Die Verbindung, die für die Verwendung in den Zusammensetzungen und in den Systemen der vorliegenden Erfindung ausgewählt ist, ist Dextrorphan, das durch die folgende Strukturformel dargestellt werden kann:
Die Verbindung kann mit einer beliebigen Säure, z. B. Weinsäure, in ein Salz überführt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Dextrorphan in einer Salzform (z. B. als Tartrat) auf intranasale Weise mit beträchtlich besseren Ergebnissen im Vergleich zu denen, die nach der oralen Verabreichung erhalten werden, im Hinblick auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit der aktiven Wirkverbindung und im Hinblick auf die Minimierung von Variationen der hematischen Niveaus, verabreicht werden.
Es erscheint sehr deutlich, daß die obengenannte Verbindung rasch über die Nasenschleimhaut in die körpereigene, hematische Zirkulation ohne erstmaligen Metabolismus absorbiert wird. Die obengenannte Verbindung kann auf bekannte Weise über den intranasalen Weg warmblütigen Lebewesen über Formulierungen, die für die intranasale Anwendung geeignet sind, d. h. Formulierungen, die das Dextrorphansalz in einer geeigneten Menge, um die Hustenreiz-lindernde Wirkung auszuüben, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen und nichttoxischen Träger umfassen, verabreicht werden.
Die Wahl der üblicherweise verträglichen und nichttoxischen Träger, die nicht die Verwendung von traditionell in der Technik der nasalen Verabreichung bekannten Träger ausschließt, hängt von den chemischen/physikalischen Eigenschaften des Dextrorphansalzes, von der erforderlichen Posologie, von der Art der ausgewählten Formulierung (Lösung, nasales Gel, nasale Salbe und Sprühaerosol) und von der Stabilität des Salzes ab. Die bevorzugten Dosierungsformen für den intranasalen Weg sind Lösungen, Cremes und Gele, die eine größere Wassermenge neben der aktiven Wirkverbindung enthalten. Kleinere Mengen weiterer Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Puffermittel, Benetzungsmittel und gelbildende Mittel, können manchmal vorliegen. Diese Art von Zusammensetzung kann bei der Behandlung von Husten verwendet werden.
Aus Gründen der Kompatibilität mit der Art und der Komplexität der Formulierung ist es bevorzugt, daß die Formulierung isotonisch ist.
Die Träger auf vorwiegend wäßriger und niedrigviskoser Basis, wie auch solche, die Treibmittel auf der Basis von Halogenkohlenstoffen verwenden, neigen dazu, die Absorptionsgeschwindigkeit zu erhöhen.
Die Träger auf der Basis von gelierten Matrizen, von Öl/Wasser(O/W)- oder W/O-Emulsionen, die für die direkte intranasale Anwendung oder über Atomisieren eingesetzt werden, ermöglichen, daß die Wirkungen über eine verlängerte Zeitdauer erhalten bleiben, ohne die Schnelligkeit dieser Wirkungen in einem bedeutenden Ausmaß zu beeinträchtigen.
Natürlich variiert der therapeutische Dosierungsbereich für die nasale Verabreichung von Dextrorphan gemäß der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit des Gewichts des Patienten, und in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten, dem das Arzneimittel verabreicht wird. Die typische Dosierung für Dextrorphan könnte einen Bereich von 10 bis 100 mg für die zweimalige oder dreimalige nasale Verabreichung pro Tag umfassen.
Natürlich soll die Menge der nasalen Dosierungsform, die die gewünschte Dosis freisetzt, von der Konzentration des Wirkstoffs in der Zusammensetzung abhängen. Zum Beispiel soll das Volumen der Lösung oder des Gels, das notwendig ist, um Dextrorphan in den obigen, detaillierten Dosen freizusetzen, im Bereich von 0,1 bis 1,0 g Lösung und/oder Creme oder Salbe oder Gel bei 10% liegen.
Beispiele der Zubereitung typischer nasaler Zusammensetzungen, die Dextrorphanhydrochlorid enthalten, sind im folgenden angegeben.

BEISPIELE

Beispiel 1

Dextrorphantartrat 10 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
Glycerin 20 g
gereinigtes Wasser ergänzt bis auf 100 ml
Löse Dextrorphantartrat in einer gleichen Menge an Wasser; löse Parabene in Glycerin und gib diese Lösung zu der vorherigen Lösung. Fülle auf das vollständige Volumen auf.

Beispiel 2

Dextrorphantartrat 10 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0,5 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
Glycerin 10 g
gereinigtes Wasser ergänzt bis auf 100 ml
Löse Parabene in Glycerin. Löse in 70% Wasser bei 40ºC Dextrorphantartrat und Hyydroxypropylcellulose. Vermenge die beiden Lösungen bei Raumtemperatur. Füll mit Wasser zum Gesamtvolumen auf.

Beispiel 3

Nasales Gel

Dextrorphantartrat 15 g
Carboxypolymethylen 1 g
Propylenglykol 20 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
Triethanolamin 1,10 g
gereinigtes Wasser ergänzt bis auf 100 ml
In einer gleichen Menge an Wasser wird Dextrorphantartrat gelöst, und Carboxypolymethylen hinzugegeben. Die Parabene werden in Propylenglykol gelöst; die erhaltene Lösung wird zu der vorherigen Lösung hinzugegeben.
Löse unter der Verwendung der Restmenge an Wasser Triethanolamin; gib diese Lösung zu der vorherigen Lösung hinzu, unter sorgfältigem Mischen und Rühren.
Das Gel wird als normale Salbe zur nasalen Anwendung eingesetzt.

Beispiel 4

Emulsion

Dextrorphantartrat 15 g
Cetylstearylalkohol 18 g
Ester von Polyol und Fettsäuren 9 g
destilliertes Wasser 55 g
Dextrorphantartrat wird bei 80ºC in 55 g destilliertem Wasser gelöst. Cetylstearylalkohol und die Ester eines Polyols und von Fettsäuren werden bei 80ºC unter Rühren in einer geeigneten Ausrüstung geschmolzen.
Zu dieser Mischung wird die zuvor hergestellte Lösung unter Rühren bei 80ºC hinzugegeben. Das Rühren wird bei Raumtemperatur fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten wird.

Beispiel 5

Salbe
Dextrorphantartrat 15 g
Carboxypolymethylen 1 g
Triethanolamin 1,25 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
flüssiges Paraffin 10 g
Vaselinöl 5 g
Castoröl 5 g
gereinigtes Wasser ergänzt bis auf 100 g
Dextrorphantartrat und anschließend Carboxypolymethylen werden unter Rühren in einer gleichen Menge an Wasser gelöst. Die Lösung wird dann zu Triethanolamin in der Restmenge an Wasser gegeben; die Mischung wird sorgfältig vermengt und auf 65ºC erhitzt.
Getrennt hiervon wurde eine Lösung erhalten, indem man flüssiges Paraffin, Vaselinöl und Castoröl auf 65ºC erwärmte.
Die ölige Lösung wird zu der wäßrigen Lösung hinzugegeben, und das Rühren wird fortgesetzt, während die Temperatur langsam auf Raumtemperatur absinkt.
Die Salbe wird als normale Salbe für die nasale Verwendung eingesetzt.

Beispiel 6

Dextrorphantartrat 10 g
Polyglykolester von Fettsäuren 20 g
destilliertes Wasser ergänzt bis auf 100 g
Dextrorphantartrat wird bei 70ºC in destilliertem Wasser gelöst. Der Polyglykolester von Fettsäuren wird bei 65ºC unter Rühren in einem geeigneten Kessel geschmolzen. Zu dieser Verbindung wird unter Rühren und bei 65ºC die zuvor zubereitete Lösung gegeben.
Die gesamte Masse wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine homogene Mischung erhalten ist.

Beispiel 7

Dextrorphantartrat 15 g
flüssiges Paraffin 8 g
Lanolin O.P. 3 g
weiße Vaseline ergänzt bis auf 100 g
Schmelze die Arzneimittelträger, gib Dextrorphantartrat hinzu, homogenisiere und kühle auf Raumtemperatur ab.

Beispiel 8

Unter Druck stehendes Aerosol

Dextrorphantartrat 10 g
Sojabohnenlecithin 0,6 g
Ethanol 5,5 g
FREON® 20 g
FREON® 70,9 g
Zuvor pulverisiertes Dextrorphantartrat wird in ungefähr 10 ml absolutem Ethanol dispergiert; Sojabohnenlecithin und die Treibmittel werden hinzugegeben, und das Ganze wird innerhalb von Aerosolbehältern konditioniert.

Claims

1. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, geeignet, um eine körpereigene, therapeutische Reaktion auf Hustenreiz lindernde Mittel bei warmblütigen Lebewesen zu erreichen, die (I) eine therapeutisch wirksame Menge von in Salzform vorliegendem Dextrorphan bei einer Konzentration zwischen 10% und 15% und (II) einen pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Arzneimittelträger für die intranasale Verabreichung pro Dosierungseinheit umfaßt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine nasale Suspension ist.

3. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine nasale Salbe ist.

4. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, sie eine nasale Creme ist.

5. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine nasale Lösung ist.

6. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein nasales Gel ist.

7. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein langzeitfreisetzendes Gel ist.

8. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von nasalen Tropfen vorliegt.

9. Pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein nasales Spray ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (I) eine hinsichtlich der körpereigenen Weise therapeutisch wirksame Menge, bedingt durch die pharmakologische Wirkung des in Salzform vorliegenden Dextrorphans, ist.