DE3486191T2

DE3486191T2 - Arzneimittel mit systematischer anticholinesterasischer, agonistisch-cholinergischer und antimuskariner Wirkung.

Info

Publication number: DE3486191T2
Application number: DE84201447T
Authority: DE
Inventors: Silvano Casadio; Vittorio Casadio
Original assignee: Prodotti Formenti Srl
Current assignee: Prodotti Formenti Srl
Priority date: 1983-10-21
Filing date: 1984-10-09
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2004-10-10
Also published as: EP0140434B1; ATE92307T1; DE3486191D1; EP0140434A3; JPS60115516A; IT8323396A0; IT1169873B; EP0140434A2

Description

Unter den Arzneimitteln des autonomen Nervensystems sind die parasympathomimetischen Arzneimittel und vor allem die Anticholinesterase- und Antimuscarin- Arzneimittel wichtig bei der Therapie von Krankheiten des Magen-Darmtrakts, die durch Krämpfe, Magensäurehypersekretion, und Hypermotilität gekennzeichnet sind, und bei der Therapie von Atonien des Weichmuskelgewebes des Magen-Darmtrakts, der Harnblase und bei der Behandlung von Myasthenia gravis. Viele dieser parasympathomimetischen Arzneimittel haben die Struktur quaternärer Ammoniumsalze (die im folgenden auch als Oniumsalze oder -verbindungen bezeichnet werden). Unglücklicherweise ist die Bioverfügbarkeit von Oniumverbindungen, die oral verabreicht werden, nahezu immer unzureichend, und jedenfalls viel geringer als die bei einer Verabreichung auf parenteralem Wege.
Diese unzureichende Bioverfügbarkeit der in Frage stehenden Oniumsalze wird durch den großen Unterschied der LD&sub5;&sub0; deutlich, die als Funktion der verschiedenen Verabreichungswege beobachtet wird (aus Literaturreferenzen).
Für das Butylbromid von Scopolamin werden z. B. die folgenden LD&sub5;&sub0;-Werte bei Mäusen berichtet:
15,6 mg/kg intravenös
74 mg/kg parenteral
570 mg/kg subcutan
3000 mg/kg oral.
Für Prifiniumbromid sind diese Werte, immer bei Mäusen, jeweils wie folgt:
11 mg/kg intravenös
43 mg/kg parenteral
30 mg/kg subcutan
330 mg/kg oral
Die großen Unterschiede, die bei der Absorption und Bioverfügbarkeit als Funktion der verschiedenen Verabreichungsarten beobachtet werden, bedeuten in der therapeutischen Praxis, daß orale Dosierungen wesentlich hoher sein sollten als parenterale Dosierungen. Neostigmin z. B. wird zur parenteralen Verabreichung in 0,5 mg-Ampullen verschrieben (durchschnittlich 3 Ampullen pro Tag), während die Dosierung als Pastille 15 mg pro Pastille beträgt, und die Tagesdosis so hoch sein kann wie 20 Pastillen.
Die Prifiniumbromid-Dosierung ist 4 mg pro Ampulle, 25 mg pro Kapsel und 50 mg pro Zäpfchen.
Die Thiemoniummethylsulfat-Dosierung beträgt 4 mg pro Ampulle, 25 mg pro Pastille und 50 mg pro Zäpfchen.
Die Emeproniumbromiddosierung beträgt 50 mg pro Ampulle und 100 mg pro Pastille.
Die begrenzte orale Bioverfügbarkeit dieser Oniumsalze wird durch pharmakodynamische Forschungen, die beim Menschen vorgenommen wurden, bestätigt, welche Bioverfügbarkeitsraten durch orale Verabreichung in der Größenordnung von 3 bis 5% solcher, die mittels intravenöser Verabreichung erzielt wurden, zeigten.
Unter den Ursachen, von denen man annimmt, daß sie für solch große Unterschiede der Bioverfügbarkeit verantwortlich sind, wurde die herabgesetzte Penetration von Oniumsalzen durch die gastrointestinale Mucosa mit nachfolgender Hinderung, die Weichmuskelzellrezeptoren zu erreichen, experimentell bestätigt.
Oniumsalze sind scheinbar in den Lipoidkomponenten der Membranen der mucösen Zellen des Gastrointestinalsegments unlöslich, und dies ist wahrscheinlich die wichtigste Barriere gegen die Absorption dieser Salze.
Es muß jedoch unterstrichen werden, daß allgemein anerkannt wird, daß die Absorption von ionischen Arzneimitteln durch den Darm in verringerter Menge und unzuverlässig stattfindet; dies ist insbesondere für die Arzneimittel der Klasse der quaternären Ammoniumsalze der Fall.
Schließlich ist gut bekannt, daß die Absorption durch den Gastrointestinaltrakt durch die Menge und die Natur des Nahrungsmittels, das im Magen vorliegt, durch die gastrointestinale Motilität, durch die Verweilzeit, durch die Fähigkeit der mikrobiellen Flora, das aktive Prinzip zu deaktivieren, und durch den Metabolismus, der mit dem Effekt des ersten Durchtritts (first-pass effect) verbunden ist, gesteuert werden kann.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es, neue pharmazeutische Zusammensetzungen solcher Arzneimittel herzustellen, die therapeutische Leistungen ähnlich zu denen ergeben, die durch den parenteralen Verabreichungsweg erreicht werden, doch die billiger sind und vom Patienten besser angenommen werden.
Insbesondere müssen die erfindungsgemäßen neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen, nach denen geforscht wurde, eine hohe Bioverfügbarkeit des aktiven Prinzips und eine gleichmäßige Konzentration im Blut hervorrufen, Eigenschaften, die bei den Zusammensetzungen zur oralen Verwendung dieser aktiven Prinzipien fehlen.
Um solche Ziele zu erreichen, stellt die Erfindung die Verwendung von Neostigminmethylsulfat oder Thiemoniummethylsulfat zur Herstellung eines Medikaments in Form einer wäßrigen Lösung zur ausschließlich nasalen Verabreichung des Medikaments in einer Minimalkonzentration von 30 mg pro ml zur Verfügung, um eine im wesentlichen agonistisch-cholinergische oder eine anticholinergische Aktivität zu erhalten, während die bradykardialen Nebenwirkungen reduziert werden. Die Strukturformeln der in Frage stehenden aktiven Prinzipien werden nachfolgend wiedergegeben: Neostigminmethylsulfat Thiemoniummethylsulfat
Erfindungsgemäß werden die oben definierten aktiven Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem nasalen Träger verabreicht,. der sie geeignet zur Verabreichung auf intranasalem Wege macht, und zwar mit deutlich besseren Ergebnissen als solchen, die unter Verwendung der zur oralen und rektalen Verwendung bestimmten Zusammensetzungen erhalten werden, insoweit die erhöhte Bioverfügbarkeit des aktiven Prinzips und die Minimierung der Schwankungen ihrer Blutkonzentration in Betracht gezogen werden, was somit gestattet, daß diese Oniumsalze in wesentlich geringeren Dosierungskonzentrationen verwendet werden, als solche, die gewöhnlich zur oralen und rektalen Verwendung eingesetzt werden.
Ein überraschendes Merkmal der Erfindung ist, daß sehr klar diese Oniumsalze sehr schnell von der Nasenschleimhaut in den systemischen Blutkreislauf aufgenommen werden, ohne Metabolismus beim ersten Durchtritt. D.h., eine wirksame systemische anticholinesteratische und antimuscarinische therapeutische Response wird erhalten.
Jedes der zuvor erwähnten Oniumsalze kann vorteilhaft auf intranasalem Weg an Warmblüter mittels Formulierungen, die zur intranasalen Applikation geeignet sind, verabreicht werden, wobei solche Formulierungen das ausgewählte Oniumsalz in einer geeigneten Menge zur Erzeugung des anticholinesteratischen, agonistisch- cholinergischen und antimuscarinischen Effekts zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren und nicht-toxischen nasalen Träger umfassen.- Die Wahl der pharmazeutisch annehmbaren und nicht-toxischen Träger, die die Verwendung von traditionell auf dem Gebiet der Nasalverabreichung erwähnten Trägern nicht ausschließt, hängt von den physiko-chemischen Charakteristika des Oniumsalzes, von den erforderlichen Dosierungen, vom gewählten Formulierungstyp (Lösung, Nasalgel, Nasalsalbe, Aerosolspray usw.) und von der Stabilität des Oniumsalzes etc. ab.
Die bevorzugten Dosierungsformen auf intranasalem Weg sind beinahe immer Lösungen oder Dispersionen auf wäßriger Grundlage, wobei eine solche Grundlage entweder geliert sein kann oder nicht; in jedem Fall kann Wasser den Hauptbestandteil der Formulierung darstellen.
Kleinere Mengen anderer Bestandteile werden in den Formulierungen verwendet, beispielsweise als Puffermittel, Benetzungsmittel, Dispergiermittel, pH-einstellende Mittel, Geliermittel und viskositätserhöhende Mittel.
In Übereinstimmung mit der Natur und der Komplexität der Formulierung ist es bevorzugt, daß die Formulierung isotonisch ist. Darüberhinaus fand man, daß Träger mit im wesentlichen wäßriger Grundlage und niedriger Viskosität ebenso wie solche Träger, die Treibmittel auf Grundlage von halogenierten Kohlenwasserstoffen verwenden, dazu tendieren, die Absorptionsgeschwindigkeit zu vergrößern.
Als Beispiele halogenierter Kohlenwasserstoffe werden Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Trichlortrifluorethan und Dichlortetrafluorethan bevorzugt.
Die Träger auf Grundlage gelierter Supports, von O/W und W/O- Emulsionen, die zur intranasalen Applikation oder durch Nebelbildung verwendet werden, gestatten, daß Effekte erhalten werden, die über die Zeit länger andauern, ohne den schnellen Wirkungseintritt solcher Effekte signifikant zu verschlechtern.
Sollten die Oniumsalze nicht stabil genug in den Formulierungen zur direkten Verwendung sein, kann das aktive Prinzip auf einem geeigneten Träger (Mannit, Glycin etc.) gefriergetrocknet sein, der durch das geeignete Vehikel erst zum Zeitpunkt der intranasalen Verabreichung gelöst und/oder dispergiert wird.
Beispiele von Präparaten typischer nasaler Zusammensetzungen, die die obigen Salze enthalten, werden nachfolgend dargestellt. Diese Beispiele dienen nur zu erläuternden Zwecken und sollen die Erfindung nicht beschränken.

Beispiele

Beispiel 1

Wäßrigen Lösung von Neostigminmethylsulfat zur intranasalen Nebelbildung (pH 6,4)

Gewichtsprozent/Volumen Neostigminmethylsulfat 3 g
Natriumchlorid 0,9 g
Monokaliumphosphat 0,68 g
Natriumhydroxid 0,056 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,020 g
Glycerin 10 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
Die folgenden Produkte werden in der folgenden Reihenfolge in Wasser gelöst: Neostigminmethylsulfat, Natriumchlorid, Monokaliumphosphat, Natriumhydroxid.
Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat werden in Glycerin gelöst, diese Lösung wird dann zur vorhergehenden zugegeben, wobei sorgfältig gerührt wird.
Die Lösung wird unter Verwendung von Nebelerzeugern mit einer pneumatischen Pumpe und mit einem Verteilerventil verabreicht, das auf 50 bis 100 Mikroliter pro Nebel eingestellt wird.

Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)

Wäßrige Lösung von Thiemoniumjodid zur intranasalen Nebelbildung (pH 6,4)

Gewichtsprozent/volumen Thiemoniumjodid 4 g
Natriumchlorid 0,9 g
Monokaliumphosphat 0,68 g
Natriumhydroxid 0,056 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,020 g
Glycerin 10 g
Propylenglycol 20 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
Die folgenden Produkte werden in der folgenden Reihenfolge in Wasser gelöst: Thiemoniumjodid, Natriumchlorid, Monokaliumphosphat, Natriumhydroxid.
Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat werden in Glycerin und Propylenglycol gelöst; wenn die Lösung vollständig ist, wird sie zur vorhergehenden zugegeben.
Bezüglich der therapeutischen Applikation siehe Beispiel 1.

Beispiel 3

Wäßrige Lösung von Neostigminmethylsulfat mit erhöhter Viskosität zur intranasalen Nebelbildung (pH 6,5)

Gewichtsprozent/Volumen Neostigminmethylsulfat 3 g
Natriumchlorid 0,9 g
Einbasiges Phosphat 0,680 g
Natriumhydroxid 0,056 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,020 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0,500 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat werden in erwärmtem Wasser gelöst; nach Abkühlung werden in der gezeigten Reihenfolge Neostigminmethylsulfat, Natriumchlorid, Monokaliumphosphat, Natriumhydroxid und Hydroxypropylmethylcellulose gelöst. Auch diese Lösung wird vorzugsweise mittels Nebelbildnern verabreicht.

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)

Wäßrige Lösung von Thiemoniumjodid mit erhöhter Viskosität zur intranasalen Nebelbildung (pH 6,5)

Gewichtsprozent/Volumen Thiemoniumjodid 4 g
Natriumchlorid 0,9 g
Einbasiges Phosphat 0,680 g
Natriumhydroxid 0,056 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,020 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0,500 g
Glycerin 10 g
Propylenglycol 20 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
Thiemoniumjodid, Natriumchlorid, Monokaliumphosphat, Natriumhydroxid und Hydroxypropylmethylcellulose werden in der gezeigten Reihenfolge in Wasser gelöst. Methyl-p- hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat werden in Propylenglycol oder in Glycerin gelöst; nach vollständiger Lösung wird diese Lösung zu vorhergehenden zugegeben. Diese Formulierung wird als die in den vorhergehenden Beispielen 1,2 und 3 beschriebene Lösung verabreicht.

Beispiel 5

Neostigminmethylsulfat-Nasalgel (pH 7)

Gewichtsprozent/Volumen Neostigminmethylsulfat 2,5 g
Carboxypolymethylen 1 g
Propylenglycol 20 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
Triethanolamin 1,1 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
Zu einem Teil Wasser wird Neostigminmethylsulfat zugegeben und Carboxypolymethylen zugegeben. Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat werden in Propylenglycol gelöst; die so erhaltene Lösung wird zur vorhergehenden zugegeben. In dem restlichen Wasser wird Triethanolamin gelöst; dann wird diese Lösung zur vorhergehenden gegeben, wobei sorgfältig gemischt und gerührt wird. Das Gel wird als normale Salbe zur nasalen Verwendung aufgebracht.

Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel)

Thiemoniumjodidnasalgel (pH 7)

Gewichtsprozent/Volumen Thiemoniumjodid 3,5 g
Carboxypolymethylen 1,0 g
Propylenglycol 20 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,020 g
Triethanolamin 1,1 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
In einem Teil Wasser wird Thiemoniumjodid gelöst und Carboxypolymethylen dann zugegeben. Propylenglycol, Methyl-p- hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat werden voll ständig gelöst; die so erhaltene Lösung wird zur vorhergehenden zugegeben.
Mit dem restlichen Wasser wird eine Triethanolamin-Lösung hergestellt, diese Lösung wird sorgfältig gemischt und dann zu der anderen Lösung zugegeben.
Das Gel wird als normale Salbe zur nasalen Verwendung aufgebracht.

Beispiel 7

Ölige Neostigminmethylsulfat-Suspension zur intranasalen Applikation (pH 6,3)

Gewichtsprozent/Volumen Neostigminmethylsulfat 3 g
Triglyceride von pflanzlichen Fettsäuren auf 100 ml
Die Neostigminmethylsulfatpartikel sollen einen durchschnittlichen Durchmesser von 10 u haben. pH 6,3. Die Dispergierung wird nach einem traditionellen Verfahren, wie etwa in einer Kolloidmühle etc. ausgeführt. Die Dispersion wird durch nasale Instillation, ebenso wie im folgenden Beispiel, appliziert.

Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)

Ölige Thiemoniumiodidsuspension (pH 6,3)

Gewichtsprozent/Volumen Thiemoniumiodid 4 g
Triglyceride von pflanzlichen Fettsäuren auf 100 ml
Partikeldurchmesser 10 u.
Die Suspension wird hergestellt durch Dispergieren des aktiven Prinzips im Öl mit einem beliebigen herkömmlichen System, wie beispielsweise einer Kolloidmühle.

Beispiel 9

Gefriergetrocknete Neostigminmethylsulfat-Zusammensetzung (pH 5,6)

Gewichtsprozent /Volumen Neostigminmethylsulfat 3 g
Natriumchlorid 0,9 g
Mannit 10 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
Mannit, Natriumchlorid und Neostigmin werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird in Glasgefäße verteilt, gekühlt und einer Gefriertrocknung unterworfen.
Im Moment der Verwendung wird eine Lösung zur intranasalen Vernebelung mittels gereinigten Wassers wiederhergestellt.

Beispiel 10 (Vergleichsbeispiel)

Gefriergetrocknete Thiemoniumjodidzusammensetzung (pH 5, 6)

Gewichtsprozent/Volumen Thiemoniumjodid 4 g
Natriumchlorid 0,9 g
Mannit 10,0 g
Gereinigtes Wasser auf 100 ml
Mannit, Natriumchlorid und Thiemoniumjodid werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird auf Glasgefäße verteilt, abgekühlt und wird dann der Gefriertrocknung unterworfen. Zum Zeitpunkt der Verwendung wird mittels gereinigten Wassers eine Lösung wiederhergestellt, die die Ausführung einer intranasalen Vernebelung gestattet.

Beispiel 11

Salbe zur nasalen Applikation von Neostigminmethylsulfat (pH 6,2)

Gewichtsprozent/Volumen Neostigminmethylsulfat 3 g
Carboxypolymethylen 1 g
Triethanolamin 1,25 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 g
Flüssiges Paraffin 10,00 g
Vaselinöl 10,00 g
Rhizinusöl P.O.E. 5,00 g
Gereinigtes Wasser auf 100 g
In einem Teil Wasser wird Neostigminmethylsulfat gelöst und dann unter Rühren Carboxypolymethylen gelöst. Die Triethanollösung im restlichen Wasser wird dann zugegeben; die Lösung wird gründlich gemischt und auf 65ºC erwärmt.
Eine getrennte Lösung wurde durch Erwärmen von flüssigem Paraffin, Vaselinöl und Rhizinusöl auf 65ºC hergestellt. Die ölige Lösung wird zur wäßrigen zugegeben, und das Rühren fortgesetzt, während langsam auf Raumtemperatur abgekühlt wird.
Die Zusammensetzung wird als normale Salbe zur nasalen Verwendung appliziert.

Beispiel 12 (Vergleichsbeispiel)

Nasale Thiemoniumjodidsalbe (pH 6,2)

Gewichtsprozent/Volumen Thiemoniumjodid 4 g
Carboxypolymethylen 1 g
Triethanolamin 1,25 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,020 g
Flüssiges Paraffin 10,00 g
Vaselinöl 10,00 g
Rhizinusöl P.O.E. 5,00 g
Gereinigtes Wasser auf 100 g
In einem Teil Wasser wird Thiemoniumjodid gelöst und unter Rühren das Carboxypolymethylen gelöst; die Lösung wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
Die Lösung von Wasser/Triethanolamin wird zugegeben. Die Gesamtlösung wird auf 65ºC erwärmt.
Flüssiges Paraffin, Vaselinöl und Rhizinusöl P.O.E. werden auf 65ºC erwärmt. Unter Rühren werden die wäßrige und die ölige Lösung vereinigt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur gesunken ist.
Diese Formulierung wird als normale Salbe zur nasalen Verwendung appliziert.

Beispiel 13

Neostigminmethylsulfat-Druckaerosol

Gewichtsprozent/Volumen Neostigminmethylsulfat 3 g
Soja-Lecithin 0,6 g
Wasserfreies Ethanol 5 g
Frigen 113 20 g
Frigen 11/12/114 71,4 g
Neostigminmethylsulfat, das zuvor auf etwa 10 u pulverisiert wurde, wird in wasserfreiem Ethanol dispergiert, Soja- Lecithin und Treibmittel werden zugegeben, und die Mischung wird in Aerosolbomben abgefüllt.

Beispiel 14

Thiemoniumjodid-Druckaerosol (Vergleichsbeispiel)

Gewichtsprozent/Volumen Thiemoniumjodid 4 g
Soja-Lecithin 0,6 g
Wasserfreies Ethanol 5 g
Frigen 113 20 g
Frigen 70,4 g
Thiemoniumjodid wird in Ethanol dispergiert, dann werden Soja-Lecithin, Frigen 113 und Frigen 11/12/114 zugegeben, und die Mischung in Aerosolbomben abgefüllt.

Claims

1. Verwendung von Neostigminmethylsulfat oder Thiemoniummethylsulfat zur Herstellung eines Medikaments in Form einer wäßrigen Lösung für ausschließlich nasale Verabreichung des Medikaments in einer Minimalkonzentration von 30 mg/ml zum Erhalt einer im wesentlichen agonistisch-cholinergischen oder anticholinergischen Wirkung, während die bradykardialen Nebenwirkungen reduziert werden.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Neostigminmethylsulfat zur Bewirkung eines systemischen agonistisch-cholinergischen Effekts eingesetzt wird.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament geeignet ist zur Behandlung von Myasthenie durch Verringerung der bradykardialen Nebenwirkungen.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Thiemoniummethylsulfat eingesetzt wird, um einen systemischen anticholinergischen Effekt zu erzielen.