DE4217842A1

DE4217842A1 - Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4217842A1
Application number: DE19924217842
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Dietl
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1992-05-29
Publication date: 1993-12-02

Description

Die Erfindung betrifft eine neue, Calciumantagonisten enthal tende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intra koronaren Applikation und ein Herstellungsverfahren für diese pharmazeutische Zubereitung.

Die Calciumantagonisten, z. B. Nifedipin und/oder Nimodipin sind chemische Substanzen aus der Gruppe der 1,4-Dihydropyridine. Sie werden weltweit in großem Umfang zur Behandlung von Herz erkrankungen, Nimodipin zusätzlich als Zerebraltherapeutikum eingesetzt.

Diese Wirkstoffe werden sowohl in oraler Form (Tabletten, Kap seln) wie in intravenöser und intrakoronarer Darreichungsform eingesetzt. Nifedipin und Nimodipin sind leicht löslich in Ace ton und Chloroform, schwer löslich in Alkohol und praktisch unlöslich in Wasser.

Bei intravenöser oder intrakoronarer Applikation muß die Wirk substanz in gelöster Form gegeben werden. Daher werden die Wirkstoffe Nifedipin und Nimodipin unter Zuhilfenahme der Hilfsstoffe Ethanol und Macrogol gelöst. Macrogole sind chemisch Polyoxyethylenglykole, hergestellt durch Kondensation von Ethylenoxid und Wasser mit der allgemeinen Formel H(CH₂OCH₂)_nOH. Die aus dem Stand der Technik bekannten intrave nösen Darreichungsformen enthalten daher neben dem Wirkstoff (Konzentrationen meist 0,01%) große Mengen an Alkohol und Ma crogole sowie Wasser.

Durch den Gehalt an Alkohol besteht ein gesundheitliches Risiko unter anderem bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten und Schwangeren. Macrogole können die Erythro zyten schädigen, außerdem ist es generell nicht günstig, bei Herzkranken unphysiologische Polymere zu infundieren.

Daher ist es sehr wünschenswert, Infusionslösungen oder Injek tionslösungen mit den Calciumantagonisten Nifedipin und/oder Nimodipin in therapeutisch ausreichender Konzentration zur Ver fügung zu haben, die weder Alkohol noch Macrogole enthalten und außerdem gut verträglich sind. Eine therapeutisch ausreichende Konzentration ist dabei eine Konzentration von ca. 0,01% ent sprechend 10 mg Wirksubstanz pro 100 ml. Höhere Konzentrationen sind wünschenswert, da damit die Belastung der herzkranken Pa tienten mit Wasser geringer wird.

Obwohl der Wirkstoff Nifedipin seit mehr als 20 Jahren bekannt ist, ist es bisher nicht gelungen, die vorstehend beschriebenen Probleme zu lösen und eine Injektionslösung und/oder eine Infu sionslösung mit Nifedipin und/oder Nimodipin zur intravenösen oder intrakardialen Anwendung ohne die oben beschriebenen un physiologischen Hilfsstoffe herzustellen und eine hoch konzen trierte intravenös oder intrakoronar anwendbare Arzneiform be reitzustellen.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine die Calci umantagonisten vom Typ der 1,4-Dihydropyridine - im folgenden auch kurz Calciumantagonisten genannt - enthaltende pharmazeu tische Zubereitung bereitzustellen, welche weder Alkohol noch Macrogol enthält und in welcher die Calciumantagonisten in ei ner therapeutisch anwendbaren Konzentration vorliegen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine diese Calciumantagonisten, insbesondere Nifedipin und/oder Ni modipin enthaltende pharmazeutische Zubereitung bereitgestellt wird, welche weiterhin ein oder mehrere natürliche Öle, 3-sn- Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser enthält.

Die Aufgabe der Erfindung wurde durch Herstellung einer wäßri gen, Öl und die Calciumantagonisten enthaltenden Emulsion zur intravenösen und/oder intrakoronaren Anwendung gelöst. Durch Lösen einer entsprechenden Menge der Calciumantagonisten in einem geeigneten Öl, Emulgieren dieser öligen Lösung in Wasser bei hohen Drücken in einem Hochdruck-Homogenisator unter Ver wendung von 3-sn-Phosphatidylcholin und gegebenenfalls einem Alkalisalz einer freien Fettsäure als Emulgator und Sterilisa tion der erhaltenen Emulsion bei hohen Temperaturen wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung hergestellt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung enthält dann eine therapeutische Menge des Calciumantagonisten, ein pharma zeutisch verträgliches Öl, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und gegebenenfalls ein Alkalisalz einer freien Fettsäure sowie eine pharmazeutische und klinisch ver trägliche Substanz zur Isotonierung des Gemisches, z. B. Glyce rin und/oder Sorbit und/oder Xylit.

Durch die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird somit eine intravenös oder intrakoronar anwendbare, insbesonde re Nifedipin und/oder Nimodipin enthaltende Injektionslösung und/oder Infusionslösung bereitgestellt, in welcher die Wirk stoffe wesentlich höher konzentriert werden können und zudem die unphysiologischen Hilfsstoffe Alkohol und Macrogol nicht enthalten sind.

Intravenös verabreichbare Fettemulsionen zur parenteralen Er nährung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus dem Stand der Technik bekannt (z. B. deutsche Patentschrift 12 49 454, GB- Patent 948,407, US-Patent 3,169,094, deutsche Offenlegungs schriften DOS 23 06 621 und DOS 37 21 137, DOS 30 32 300 und europäi sche Patentschrift 071 995). In diesen Druckschriften wird die Herstellung von Fettemulsionen unter Verwendung von natürlichen Ölen und Phosphatidylcholinen als Emulgator beschrieben.

Diese Fettemulsionen sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, bei denen die Tröpfchengröße der einzelnen Fett-Tröpfchen unter 4 Mikron liegt, damit diese Emulsionen ohne Gefahr einer Embolie infun diert werden können.

Als natürliche Öle werden vorzugsweise Sojaöl und/oder Distelöl und/oder MCT-Öle (mittelkettige Triglyceride = Kokosöl) verwen det, die Phosphatidylcholine in Form von Sojalecithin und be vorzugt Eilecithin enthalten. Die Öle werden in einer wäßrigen Lösung emulgiert, wonach man das Gemisch zu einer Emulsion mit einer Partikelgröße von weniger als 4 Mikron homogenisiert (deutsche Patentschrift 12 39 454).

Die Calciumantagonisten sind löslich in Aceton und Chloroform, sehr wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.

Es wurde festgestellt, daß sich die Calciumantagonisten über raschenderweise in geringen Mengen, nämlich bis zu ca. 0,25-0,4 Gew.-%, vollständig in natürlichen Ölen wie Sojaöl, Diste löl, Olivenöl, Weizenkeimöl, Maisöl etc. lösen. Trotzdem ge lingt es nicht, die Calciumantagonisten durch Zugabe in kri stallisiertem Zustand in handelsüblichen Fettemulsionen (z. B. Intralipid®, Lipovenös®, Liposyn®; siehe obige Patentschriften) zu lösen. Selbst nach intensivem Rühren liegen die Calciumanta gonisten immer noch überwiegend in Form der ungelösten Kristal le vor. Dies dürfte darauf zurückzuführen sein, daß die Calci umantagonisten die Lipid-Hülle nicht durchdringen können, d. h. ein "Beladen" der Fetttröpfchen der Fettemulsion nicht möglich ist. Daher erhält man sowohl eine völlig ungenügende, therapeu tisch nicht ausreichende Konzentration der Calciumantagonisten in der Lösung sowie feste Teilchen in der Lösung, die sich bei der Infusion unter Umständen für den Patienten lebensbedrohlich auswirken können.

Gibt man den Calciumantagonisten in Form einer Lösung aus Alko hol (plus evtl. Macrogol) einer Fettemulsion zu, fällt der Cal ciumantagonist in fester Form aus; außerdem zerfällt die Fette mulsion durch Vergrößerung der Tröpfchengröße der Fettpartikel. Sogar eine Zugabe der Calciumantagonisten, die man vorher in einem Öl, z. B. Sojaöl, gelöst hat, zu einer Fettemulsion führt nicht zum Ziel, da man trotz intensiven Rührens nur eine Emul sion erhält, deren Tröpfchengröße viel zu groß ist, um diese ohne Gefahr einer lebensbedrohlichen Fettembolie einem Patien ten infundieren zu können. (Selbstverständlich ist es nicht möglich, den Calciumantago nisten in Öl gelöst zu infundieren, da dies zu einer lebensbe drohenden Fettembolie führt.)

Überraschenderweise läßt sich jedoch eine intravenös anwendbare Applikationsform der Calciumantagonisten ohne Alkohol und ohne Macrogole in einer therapeutisch hohen Konzentration dadurch herstellen, daß man die Calciumantagonisten zunächst vollstän dig in dem verwendeten Öl löst, anschließend unter Verwendung von 3-sn-Phosphatidycholin mit Wasser emulgiert und homogeni siert, bis das Gemisch zu einer Partikelgröße von weniger als 4 Mikron homogenisiert wird.

Nach dem anschließenden Sterilisieren erhält man eine stabile Injektionslösung bzw. Infusionslösung mit einer therapeutisch anwendbaren Konzentration der Calciumantagonisten. Es lösen sich bis zu 0,4 Gew.-% an Calciumantagonisten vollständig in dem verwendeten natürlichen Öl, z. B. bis zu 40 mg pro 10 ml Öl. Da die Konzentration des Öls in der fertigen Injektions- bzw. Infusionslösung bis zu 30-40% betragen kann, lassen sich bis zu ca. 100 mg bis 200 mg der Calciumantagonisten in 100 ml der Infusionslösung lösen, während bei der bisher üblichen intra venösen Anwendungsform nur 10 mg Calciumantagonist pro 100 ml Infusionslösung appliziert werden konnte.

Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Arzneiform läßt sich daher eine solche hohe Konzentration erreichen, z. B. 10 mg in 10 ml oder 20 ml, daß man ein Infusionskonzentrat besitzt, das entweder als solches oder verdünnt mit einer handelsüblichen Fettemulsion, in einer 0,9%igen Kochsalzlösung, einer Glukose lösung oder einer anderen Infusionslösung, appliziert werden kann. Konzentrate haben große Vorteile in der Verpackung, im Versand und auch in der Anwendung.

Üblicherweise und vorzugsweise ist der in der intravenös oder intrakardial anwendbaren Arzneiform enthaltene Calciumantago nist in vollständig gelöster Form enthalten. Dabei ist der Cal ciumantagonist gelöst im Öl im Inneren eines Fettpartikels ent halten, wobei das Öl mit dem darin enthaltenen Calciumantagoni sten mit einer Hülle - bestehend im wesentlichen aus dem Pos pholipid - umgeben ist. Es ist jedoch auch möglich, die Calci umantagonisten in einer solchen Konzentration anzuwenden, daß ein Teil des Calciumantagonisten gelöst ist, ein anderer Teil sich jedoch in fester Form (als Mikrokristall) im Inneren des Fettpartikels befindet.

Wegen der das Fettpartikel umgebenden Hülle, welche die Mikro kristalle nicht durchdringen können, können damit die Calcium antagonisten sogar in noch höherer Konzentration und in fester Form infundiert werden, ein Vorgehen das sonst nicht möglich ist.

Die beiliegende Abb. 1 zeigt in schematischer Form den Aufbau der erfindungsgemäßen, Calciumantagonisten enthaltenden Fettpartikel.

Die Herstellung solcher Arzneiformen geschieht nach dem erfin dungsgemäßen Verfahren dergestalt, daß das verwendete Öl auf ca. 40-80°C erwärmt und dann der Calciumantagonist in einer Menge zugegeben wird, daß eine fast gesättigte Lösung erhalten wird. Dann wird entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren in der beschriebenen Weise die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung hergestellt.

Bei längerer Lagerung fällt bei Zimmertemperatur oder tieferen Temperaturen zwar ein Teil des eingesetzten Calciumantagonisten aus; dieser ausgefallene mikrokristalline Calciumantagonist bleibt jedoch im Fettpartikel und dringt nicht als fester Kri stall in die wäßrige Phase ein. Damit lassen sich hochkonzen trierte Arzneiformen herstellen, die insbesondere als vor der Anwendung zu verdünnende Konzentrate geeignet sind.

Als Öle können beispielsweise Sojaöl, Distelöl (Saffloröl), Kokosöl (MCT-Öle), Fischöle, Maiskeimöl, Olivenöl etc. verwen det werden. Bevorzugt ist Sojaöl. Das verwendete Öl muß mög licht frei von Peroxiden sein. Als Antioxidationsmittel kann z. B. Vitamin E dem Öl zugesetzt werden.

Der verwendete Calciumantagonist wird zunächst in dem natürli chen Öl, z. B. Sojaöl, gelöst, wobei im allgemeinen - abhängig von der angestrebten Konzentration im Endprodukt - die Konzen tration des Calciumantagonisten zwischen 0,01 bis 0,25%, be vorzugt zwischen 0,1-0,25%, liegt. Das Lösen geschieht in bekannter Weise durch Einbringen des Calciumantagonisten in das Öl, wobei nicht nur bei Zimmertemperatur, sondern auch bei er höhten Temperaturen gelöst werden kann. Es sollte darauf geach tet werden, daß dabei das Vorhandensein von Sauerstoff ausge schlossen wird, um eine Oxidation des Öls zu vermeiden. Da die Calciumantagonisten lichtempfindlich sind, sollte bei der ge samten Herstellung auf ausreichenden Lichtschutz geachtet wer den, ebenso bei der späteren Lagerung und Anwendung.

Zu dieser öligen, die Calciumantagonisten enthaltenden Lösung wird nun sauerstofffreies Wasser sowie als Emulgator 3-sn- Phosphatidylcholin, bevorzugt als Eilecithin und/oder Sojale cithin, gegeben. Auf 100 Teile Öl werden dabei bevorzugt 4-20 Teile des 3-sn-Phosphatidylcholins gegeben. Das 3-sn-Phosphat didylcholin kann auch teilweise hydriert sein.

Als Lieferanten des 3-sn-Phosphatidylcholins des teilhydrierten 3-sn-Phosphatidylcholins oder hydrierten 3-sn-Phosphatidylcho lins werden Eilecithin und/oder Sojalecithin bevorzugt, insbe sondere Eilecithin. Geeignet sind insbesondere Lecithine mit einem Gehalt von mehr als 60% 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder teilhydriertem 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder hydriertem 3- sn-Phosphatidylcholin. Das 3-sn-Phosphatidylcholin kann auch vollständig hydriert sein.

Gegebenenfalls kann außerdem ein Alkalisalz einer freien Fett säure mit 6-26 Kohlenstoffatomen zugegeben werden, um den pH- Wert auf 5-9 einzustellen und die Emulgierung und spätere Ho mogenisierung zu erleichtern. Bevorzugt sind die Natrium- bzw. Kalisalze der Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und Linolensäure.

Das Gemisch, welches nun Calciumantagonisten, Öl, 3-sn- Phosphatidylcholin. Wasser und gegebenenfalls ein Alkalisalz einer freien Fettsäure enthält, wird nun mit Wasser soweit ver dünnt, daß das Öl 5-40% des Gesamtgewichts beträgt.

Es wird nun durch starkes Rühren, bevorzugt mit einem Ultra- Turrax, eine Rohemulsion hergestellt.

Um sicherzustellen, daß die Lösung blutisoton ist, kann gegebe nenfalls Glycerin und/oder Sorbit und/oder Xylit in entspre chender Menge zugegeben werden.

Diese Rohemulsion wird nun in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drücken zwischen 100 - 500 bar so lange, unter Umständen mehr mals, homogenisiert, bis man eine Emulsion erhält, bei der die Partikelgröße unter 4 Mikron liegt.

Danach wird die Emulsion durch Zugabe von Wasser auf die ge wünschte Konzentration verdünnt. Anschließend wird die Emulsion in geeignete Behältnisse, z. B. in Flaschen oder Ampullen, ab gefüllt und hitzesterilisiert.

Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße phar mazeutische Zubereitung und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen. Die Erfindung ist jedoch nicht hierauf be schränkt.

Beispiel 1

10,0 kg winterisiertes Sojaöl (neutraler pH-Wert, peroxidfrei) wird mit Stickstoff begast und unter Rühren und weiterem Bega sen mit Stickstoff auf ca. 50°C erwärmt. Unter winterisiertem Sojaöl wird Sojaöl verstanden, das vor der Anwendung auf unter -10°C abgekühlt wird, damit in der Kälte unlösliche An teile ausfallen, die abfiltriert werden.

Zu diesem Sojaöl werden nun 20 g Nifedipin gegeben und unter Rühren gelöst.

In ein zweites Gefäß werden 2,5 kg Glycerin gegeben sowie 10 l Wasser. Es wird mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt.

Es werden 1,2 kg Eilecithin (Jodzahl 60-70) mit einem Gehalt von ca. 80% 3-sn-Phosphatidylcholin und ca. 12% Phosphatidyl ethanolamin (Kephalin) zugegeben sowie 40 g Natriumoleat.

Durch starkes Rühren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Tem peratur von ca. 50°C eine Rohemulsion hergestellt.

Nun wird das Sojaöl mit dem darin gelösten Nifedipin durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron in dieses zweite Gefäß gegeben und weitere 10 Minuten bei ca. 50°C mit einem Ultra-Turrax stark gerührt. Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 7,0-8,5. Ist dies nicht der Fall, wird gegebenen falls noch etwas Natriumoleat zugegeben.

Die erhaltene Rohemulsion wird durch ein Edelstahlfilter (Po rengröße zwischen 5-50 Mikron) filtriert und anschließend mit einem 2-Stufen-Hochdruck-Homogenisator mit 3 Kolben homogeni siert (1. Stufe 100 bar, 2. Stufe 400 bar). Der erforderliche Homogenisierdruck wird dabei mit Wasser für Injektionszwecke aufgebaut, nicht mit der Rohemulsion, um Verschmutzung und Ab scheidung von Öltröpfchen zu vermeiden.

Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht ist. Kein Partikel darf grö ßer als 4 Mikron sein. Im Mittel beträgt der Durchmesser der Partikel 0,1-0,6 Mikron.

Um eine gut anwendbare Partikelgröße zu erreichen, ist es im allgemeinen nötig, den Vorgang der Homogenisierung viermal zu wiederholen. Nach jedem Homogenisierungsvorgang sollte die Emulsion auf 30-50°C abgekühlt werden.

Die Emulsion wird in 57 l sauerstofffreies Wasser ad injekta bilia gegeben. Es wird nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt.

18,5 l Wasser ad injectabilia werden als Nachwasser bei 400 bar durch den Homogenisator gegeben und dann zu obiger Gesamtmenge zugefügt. Der gesamte Ansatz wird weiter mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt. Vor der Abfül lung in Glasflaschen wird durch ein Edelstahlfilter mit einer mittleren Porengröße von 5 Mikron filtriert. Dabei sollte der Filtrationsdruck 0,2 bar nicht übersteigen, damit ein Brechen der Emulsion verhindert wird.

Die Partikelgröße und die Partikelverteilung werden unter einem Mikroskop oder einem Coulter Counter bestimmt. Die Partikelver teilung beträgt:

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
<0,2 Mikron\|34%
0,2-0,5 Mikron	43%
0,5-0,9 Mikron	14%
0,9-1,2 Mikron	6%
1,2-1,9 Mikron	2%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%
2,2-2,5 Mikron	unter 1%
2,5-3,2 Mikron	unter 1%
<3,2 Mikron	unter 1%

Die Emulsion wird in 100-ml-Glasflaschen abgefüllt. Die Fla schen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast. Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20-30°C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt. Auch während des Abfüllvorganges sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden.

Die erhaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121°C für 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotationsauto klav verwendet, in dem die Flaschen während der Sterilisation langsam über Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgröße ändert. Man erhält eine sterile, intravenös an wendbare Emulsion mit einem Gehalt von 20 mg Nifedipin/100 ml. Die Partikelverteilung nach der Sterilisation ist wie folgt angegeben:

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
<0,2 Mikron\|25%
0,2-0,5 Mikron	46%
0,5-0,9 Mikron	19%
0,9-1,2 Mikron	6%
1,2-1,5 Mikron	2%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%
2,2-3,2 Mikron	unter 1%
<3,2 Mikron	unter 0%

Die so erhaltene sterile Emulsion kann langsam über 2-6 Stun den bei Patienten infundiert werden.

Die Infusionslösung enthält pro 100 ml:

Nifedipin:\|20 mg
Sojaöl:	10 g
Eilecithin:	1,2 g
Glycerin:	2,5 g
Natriumoleat:	40 mg
sowie Wasser ad	100 ml

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei statt des Sojaöls ein Fischöl-Konzentrat, das 18% Eicosapentaensäure und 12% Docosahexaensäure enthält, verwendet wird. Man erhält eine pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:

Nifedipin:\|20 mg
Fischöl-Konzentrat:	10 g
Eilecithin:	1,2 g
Glycerin:	2,5 g
Natriumoleat:	40 mg
Wasser ad injectabilia ad	100 ml

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
0,2 Mikron\|ca. 25%
0,2-0,5 Mikron	ca. 46%
0,5-0,9 Mikron	ca. 19%
0,9-1,2 Mikron	ca. 6%
1,2-1,5 Mikron	ca. 2%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei jedoch pro 10 kg Sojaöl 10 g Nifedipin eingewogen werden. Man erhält eine pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml:

Nifedipin:\|10 mg
Sojaöl:	10 g
Eilecithin:	1,2 g
Glycerin:	2,5 g
Natriumoleat:	40 mg
Wasser ad injectabilia ad	100 ml

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
0,2 Mikron\|ca. 24%
0,2-0,5 Mikron	ca. 58%
0,5-0,9 Mikron	ca. 16%
0,9-1,2 Mikron	ca. 2%
1,2-1,5 Mikron	unter 1%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%

Beispiel 4

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei statt des in Beispiel 1 verwendeten Eilecithins ein Eilecithin mit einem Gehalt an 3- sn-Phosphatidylcholin von ca. 70% und einem Gehalt an Kephalin von ca. 20% verwendet wird. Statt 40 mg Natriumoleat werden 50 mg Natriumoleat verwendet. Man erhält eine pharmazeutische Zu bereitung zur intravenösen Anwendung mit der folgenden Zusam mensetzung pro 100 ml:

Nifedipin:\|20 mg
Sojaöl:	10 g
Eilecithin:	1,2 g
Glycerin:	2,5 g
Natriumoleat:	50 mg
Wasser ad injectabilia ad	100 ml

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
0,2 Mikron\|ca. 30%
0,2-0,5 Mikron	ca. 49%
0,5-0,9 Mikron	17%
0,9-1,2 Mikron	3%
1,2-1,5 Mikron	unter 1%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%

Beispiel 5

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle des Eilecithins ein teilhydriertes Eilecithin mit ca. 80% teilhydriertem 3-sn- Phosphatidylcholin mit einer Jodzahl von 35 (Beispiel 1: Jod zahl 60-70) eingesetzt wird sowie 50 g Natriumoleat. Man er hält eine pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Anwendung mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml:

Nifedipin:\|20 mg
Sojaöl:	10 g
Eilecithin (teilhydriert):	1,2 g
Glycerin:	2,5 g
Natriumoleat:	50 mg
Aqua ad injectabilia ad	100 ml

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
0,2 Mikron\|ca. 10%
0,2-0,5 Mikron	ca. 63%
0,5-0,8 Mikron	ca. 23%
0,8-1,2 Mikron	ca. 4%
1,2-1,5 Mikron	unter 1%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
1,9-2,2 Mikron	unter 1%
2,2-3,2 Mikron	unter 1%
<3,2 Mikron	unter 1%

Beispiel 6

Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei statt des Eilecithins Sojalecithin mit einem Gehalt von ca. 75% 3-sn-Phosphatidyl cholin eingesetzt wird.

Beispiel 7

10,0 kg winterisiertes Sojaöl wird mit Stickstoff begast und unter Rühren auf ca. 50-60°C erwärmt. Eine Bestimmung der freien Fettsäuren im Sojaöl ergab einen Gehalt an freien Fett säuren von 2,5 meq/l. Der pH-Wert liegt bei ca. 3,5-4,5.

Es werden 10 g Nimodipin zugegeben und unter Rühren gelöst. Es werden 10 l Wasser ad injectabilia, 2,5 kg Glycerin und 1,0 kg Eilecithin mit einem Gehalt an ca. 75% 3-sn-Phosphatidylcholin bei einer Temperatur von ca. 50°C zugegeben. Es wird durch hef tiges Rühren, bevorzugt mit einem Ultra-Turrax, eine Rohemul sion hergestellt. Es wird durch Zugabe einer 10%igen Natrium hydroxidlösung ein pH-Wert von 7,5-8,5 eingestellt.

Die Rohemulsion wird durch ein Edelstahlfilter mit einer Poren größe von ca. 30 Mikron filtriert.

Anschließend wird mit einem 2-Stufen-Hochdruck-Homogenisator mit drei Kolben (1. Stufe 100 bar; 2. Stufe 450 bar) homogeni siert. Der erforderliche Homogenisierdruck wird mit Wasser ad injektabilia aufgebaut.

Der Homogenisierungsvorgang wird insgesamt viermal bei einer Temperatur von 30-60°C durchgeführt.

Zu der Emulsion werden 10 l Wasser ad injektabilia gegeben und unter Rühren mit Stickstoff so lange begast, bis der Sauer stoffgehalt kleiner als 0,5 mg/l beträgt. 6,5 l Wasser ad in jektabilia werden nun als Nachwasser bei 450 bar durch den Ho mogenisator gegeben und zur Gesamtmenge zugefügt. Es wird wei ter mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt.

Es wird durch ein Edelstahlfilter mit einer mittleren Porenwei te von 5 Mikron filtriert, wobei darauf geachtet wird, daß der Filtrationsdruck nicht über 0,2 bar liegt.

Die Emulsion wird in Ampullen zu 20 ml abgefüllt und bei 120°C für 20 Minuten sterilisiert.

Eine Untersuchung der Partikelgröße ergab folgende Verteilung:

Partikelgröße
Zahl der Teilchen
<0,2 Mikron\|ca. 24%
0,2-0,5 Mikron	ca. 58%
0,5-0,9 Mikron	ca. 16%
1,2-1,5 Mikron	unter 1%
1,5-1,9 Mikron	unter 1%
<2,0 Mikron	unter 0%

Die erhaltene pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen An wendung enthält pro Ampulle (20 ml) 5 mg Nimodipin. Vor der Anwendung wird der Inhalt der Ampulle durch Zugabe zu einer handelsüblichen 10%igen Fettemulsion im Verhältnis 1 : 5 bis 1 : 10 verdünnt und langsam infundiert.

Beispiel 8

Das Beispiel 7 wird wiederholt, wobei jedoch statt Nimodipin Nifedipin eingesetzt wird.

Eine Ampulle zu 20 ml enthält dann 5 mg Nifedipin.

Claims

1. Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zuberei tung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,4-Dihydropyridine, ein oder mehrere natürliche Öle, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethano lamin und Wasser enthält.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden 1,4-Dihydropyridine Nifedipin und/ oder Nimodipin und/oder Nitrendipin und/oder Isradipin und/oder Nicardipin und/oder Nisoldipin enthält.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie besteht aus
0,005-0,2 Gew.-% 1,4-Dihydropyridin,
5-40 Gew.-% ein oder mehrerer natürlicher Öle,
0,5-6,5 Gew.-% 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und
58-94 Gew.-% Wasser.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Calciumantagonisten Nifedipin und/oder Nimodi pin, ein oder mehrere natürliche Öle, 3-sn-Phosphatidyl cholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser ent hält.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäu ren und/oder Alkalisalze freier Fettsäuren enthalten sind.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-sn-Phosphatidylcholin in Form von 3-sn-Phospha tidylcholin-enthaltenden Substanzen vorliegt.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-sn-Phosphatidylcholin-enthaltende Substanz Eile cithin oder Sojalecithin (Sojaphosphatid) ist.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete 3-sn-Phosphatidylcholin teilweise hy driert oder vollständig hydriert ist.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das teilweise hydrierte 3-sn-Phosphatidylcholin in der Form von teilweise hydriertem Sojalecithin oder teilweise hydriertem Eilecithin verwendet wird.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das vollständig hydrierte 3-sn-Phosphatidylcholin in der Form von vollständig hydriertem Sojalecithin oder vollständig hydriertem Eilecithin verwendet wird.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Eilecithin mindestens 60 Gew.-% 3-sn-Phosphatidyl cholin, bevorzugt zwischen 60-85 Gew.-%, enthält.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholinen in der pharma zeutischen Zubereitung 0,3-5, bevorzugt 0,6-2,4 Gew.-% beträgt.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der die 3-sn-Phosphatidylcholine enthalten den Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung 0,5-6,5, bevorzugt 1-4 Gew.-%, beträgt.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als natürliche Öle Sojaöl und/oder Distelöl und/oder mittelkettige Triglyceride (z. B. Kokosöl) und/oder Mais keimöl und/oder Weizenkeimöl und/oder Sonnenblumenöl und/oder Olivenöl und/oder Fischöl verwendet werden.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das natürliche Öl weitgehend frei von Peroxiden ist.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Calciumantagonisten im Öl zwi schen 0,01-0,4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1-0,25 Gew.-%, liegt.

17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das natürliche Öl in einem Anteil von 5-40 Gew.-%, bevorzugt in einem Anteil von 10-30 Gew.-%, des Gesamt gewichts in der pharmazeutischen Zubereitung vorliegt.

18. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch verträgliche freie Fettsäuren ge sättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren und/oder deren Alkalisalze, bevorzugt mit 6-26 Kohlenstoffatomen, enthal ten sind.

19. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch verträgliche, freie Fettsäuren Pal mitinsäure und/oder Palmitoleinsäure und/oder Linolsäure und/oder Linolensäure und/oder deren Alkalisalze verwendet werden.

20. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an freien Fettsäuren und/oder deren Alkali salzen 0,01-0,15 Gew.-%, bevorzugt 0,02-0,06 Gew.-%, beträgt.

21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Wasser in der pharmazeutischen Zuberei tung 70-90 Gew.-%, beträgt.

22. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung zusätzlich Glycerin und/oder Sorbit und/oder Xylit in einer solchen Menge ent hält, die geeignet ist, um die pharmazeutische Zubereitung isoton zu machen.

23. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die in den natürlichen Ölen enthaltenen Calciumantago nisten im Inneren von aus natürlichen Ölen bestehenden Fettpartikeln eingeschlossen, von einer Hülle aus 3-sn- Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin umge ben und in Wasser emulgiert sind.

24. Verfahren zur Herstellung der Calciumantagonisten enthal tenden pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehre ren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumantagonisten in natürlichen Ölen gelöst und anschließend mit 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phospha tidylethanolamin und Wasser in an sich bekannter Weise emulgiert werden.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumantagonisten vor der Emulgierung in dem natürlichen Öl, gelöst und anschließend mit Hilfe von 3- sn-Phosphatidylcholinen und/oder freien Fettsäuren und/ oder deren Alkalisalzen in Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert werden und und das Gemisch anschließend zu einer Emulsion, bevorzugt mit einer Partikelgröße von weniger als 4 µm, insbesondere unter 1,5 µm homogenisiert wird.

26. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Calciumantagonisten, natürlichen Ölen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser bereits 0,01-0,15 Gew.-% an freien natürlichen Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen enthält und dieses Gemisch mittels einer Al kalilauge vor der Emulgierung auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7-9, eingestellt wird.

27. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäuren und/oder deren Alkalisalze verwendet werden, um die Emulsion auf einen pH-Wert von 5-10, be vorzugt 7-9, einzustellen.

28. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen sauerstofffreie Lösungen verwendet werden.

29. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich pharmazeutisch verträgliche gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren und/oder Alkalisalze sowie Fettsäuren verwendet werden.

30. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Glycerin in einer Menge verwendet wird, die geeignet ist, die pharmazeutische Zubereitung isoton zu machen.

31. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß durch intensives Rühren zunächst eine Rohemulsion her gestellt wird und anschließend die endgültige Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drücken zwischen 100-500 bar erfolgt.

32. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Hochdruck-Homogenisator mindestens drei Kolben besitzt.

33. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden An sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesterilisation in einem Rotationsautoklaven er folgt.

34. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur intrave nösen oder intrakoronaren Applikation.

35. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur intrave nösen oder intrakardialen Injektion und/oder Infusion.