JP2000510836A

JP2000510836A - いかなる感染（特にｈｉｖを含むｓｔｄ）、炎症、腫瘍、またはいかなる他の粘膜及び／または皮膚の疾患を予防及び／または治療するための方法及び処方

Info

Publication number: JP2000510836A
Application number: JP09540338A
Authority: JP
Inventors: ジーベルジェロン，ミシェル; デソルモー，アンドレ; トゥランブレ，ミシェル
Original assignee: ジーベルジェロン，ミシェル; デソルモー，アンドレ; トゥランブレ，ミシェル
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 2000-08-22
Also published as: NO985148L; AP9801382A0; CN1218403A; BR9709228A; ATE269711T1; DE69729646T2; KR20000010834A; NO985148D0; IL126804A0; WO1997042962A1; DE69729646D1; EP0930886A1; AU2629997A; AP1406A; CA2258811C; HK1019560A1; EP0930886B1; OA11096A; US6068851A; AU723081B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、それ自体として病原体に対する物理的バリアを形成することが可能なフィルム形成構成成分を含む処方に関する。ポロキサマーのような熱可逆的ゲルが、その使用に対して特に好ましい。該フィルム形成処方は、殺菌薬、殺精子薬またはいかなる他の薬剤をさらに含み、その選択は該病原体、器官あるいは不活性化または治療される疾患によって決定される。それ故該処方は、物理的、及び場合により化学的または薬理学的バリアとして有効であり、同様に投与の位置で維持された薬剤の放出システムとして使用可能である。薬剤の一部は、リポソームまたは他の薬剤キャリアー内に封入されうる。これらの処方は、性的に伝播される疾患の予防における使用に対して企図され、同様に感染、ガン、炎症、あるいは薬理学的治療を必要とするいかなる疾患または状態に対する治療における使用に対して企図される。処方は、例えば粘膜、皮膚及び目に対して適用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称いかなる感染（特にHIVを含むSTD）、炎症、腫瘍、またはいかなる他の粘膜及び／または皮膚の疾患を予防及び／または治療するための方法及び処方発明の分野本発明は、フィルム形成構成成分を含む処方に関し、特に局所的処方、及びより特には、i）粘膜及び／または皮膚を通じた病原体の伝播を予防するための、より特にはヒト免疫不全ウイルスの性的伝播及び他の性的に伝播される疾患を予防するために有用な局所的処方、ii）病原体によって引き起こされる粘膜及び／または皮膚の病変、またはいかなる他の疾患を治療するための局所的処方、iii ）いかなる感染、ガン、炎症プロセスまたはいかなる他の疾患を含む粘膜及び／または皮膚のいかなる病原体を予防及び／または治療するための局所的処方に関する。発明の背景 AIDSに対する真に効果的な治療またはワクチンは存在しないので、予防的な方法はヒト免疫不全ウイルス(HIV)の伝播を直ちに減少しうる手段のみである。適切なコンドームの節制のある及び注意深い使用は、HIV伝播を予防するための効果的なバリアを代表する。しかしながら、コンドームは後天的な感染の蓋然性を有意に減少するためにほとんど全ての性的交渉に対して用いられるべきである。アフリカにおいては、大変徹底的な予防計画によっても、女性売春婦における全ての性的交渉のおよそ70%までにコンドームの使用を増大することができたのみであった。それ故、高い危険性のある集団においてAIDSの流行を制御することにおけるコンドームプロモーションの実効性については疑問が生ずる。HIVの異性間伝播が重要である場合には、女性の行動に依存する予防方法が、該流行を制御するさらなる手段となろう。性的に伝播される疾患(STD)に対する予防的な干渉についての女性の従順性は、男性のものに対して優れているので、上記子防手段の日常の使用が可能であろう。これは、膣内への異物の導入が、発展途上国において一般的に実施されているという事実によって補強される。上記予防具はまた、理解力のあるパートナーのコントロールの下で付加的な保護を提供するので、男性のホモセクシャル関係においても有用であろう。ヒトにおけるHIVの性的伝播を予防するための殺菌薬の開発は、HIV予防の分野における最も重要な研究領域の一つを現在構成している。このアプローチに関する主要な困難性の一つは、ノンオキシノール-9のような殺精子薬を含む、HIV伝播をコントロールするために用いられる薬剤が、HIVの侵入を助力するであろう局所的な炎症及び潰瘍を誘発することを示していることである。HIVに感染しているヒトの数は、世界中で爆発的に増大しているので、最小の粘膜刺激と膣の微生物叢及びpHに最小の影響しか持たないHIVの伝播を減少しうる活性産物及び／または媒体を開発する緊急の必要性が存在する。ヒトの膣、子宮頸部及び／または肛門直腸の各粘膜に局所的に適用しうる、殺菌薬またはいかなる他の薬剤のゲル処方の使用は、上記目的を達成するための簡便なストラテジーを代表する。該雑菌剤またはいかなる他の薬剤は、遊離状態またはリポソーム、ナノ粒子またはシクロデキストリンのような薬剤キャリアー内に封入された状態のいずれかでゲル処方内に取り込まれ得る。上記殺菌薬ゲルは、局所的な殺菌薬活性を増大し、局所的な刺激を除去し、そして取り込まれた活性試薬の全身性の副作用を減少しうる。単純ヘルペスウイルスタイプ２(HSV-2)は、最も一般的なSTDの一つである。膣内HSV-2感染の動物モデルにより、その病原体の性的伝播を子防する我々のゲル処方の効力を評価する興味深いアプローチが表される。もう一つの重要なヘルペスウイルス感染は、単純ヘルペスウイルスタイプ１(HSV-1)であり、該ウイルスは特に皮膚を含む神経外胚葉組織、末梢神経及び中枢神経系に感染する神経親和性のウイルスである。再発性のHSV-1皮膚感染はしばしば、免疫無防備状態の患者に観察される。末梢神経との関連の結果として、一側性皮節分布によって、及び神経痛の発生によって、帯状ヘルペスが臨床的に特徴付けられる。それは穏やかな疾患であるが、皮膚HSV感染は迷惑な疾患であり、特に頻繁な病歴を持つ患者にはそうであり得る。ホスカネット及びアシクロビルは両者とも、全てのタイプのヘルペスウイルスに対して活性な抗ウイルス試薬である。しかしながら、局所的または全身性のそれぞれで現在実行可能な治療は、特に症状の再発性のヘルペスの治療に制限された効力を持つのみである。それ故、該薬剤の効力を改良しうる抗ウイルス試薬の新たな局所的処方の開発の必要性が存在する。リポソームは、様々な薬剤を取り込みうる水性区画によって分離された一層以上の脂質二重層より成る顕微鏡的媒体である。数多くの研究により、リポソームに封入さえた薬剤に対する改良された治療上の指標及び減少した毒性に示されている。我々は、リポソーム内への抗HIV試薬のカプセル化が、高細胞貫入、HIVに対する適切なin vitro抗ウイルス活性、マクロファージリッチ組織の効率的なターゲッティング及び薬剤の薬物動力学の著しい改良を許容することを既に示している(Desormeaux等,1994,AIDS 8:1545-1553;Makabi-Panzu等,1994,AIDS Res.Hum .Retroviruses 10:1463-1470;Dusserre等,1995,AIDS 9:833-841;Harvie等,1995, AIDS 9:701-707;Harvie等,1996,Antimicrob.Agents Chemother,.40:225-229)。我々の知見では、リポソームカプセル化薬剤は、感染試薬の粘膜伝播を予防するために用いられたことはない。粘膜または皮膚に対する局所的な適用の場合、リポソームは、HIVを捕らえ所有するであろう単球とマクロファージ、及びランゲルハンス細胞によっても通常取り込まれる。その結果として、粘膜を通過して急速に拡散し、循環系に到達する傾向にある遊離薬剤と比較して、リポソーム内に存在し、ゲル処方内に取り込まれた薬剤の使用は、感染細胞内、同様にHIV感染の疑いのある細胞内に活性試薬を濃縮するはずである。上記薬剤デリバリーシステムは、リポソームが局所的に与えられた場合大変優れた安定性を持つことが示されているのでより興味深い(Pamham及びWetzig,1993,Chem.Phys.Lipids 64:263 -274)。米国特許第5,292,516号は、薬剤デリバリーシステムとして用いられるポロキサマーを含むゲル処方を記載する。しかしながら、当該文献には、ゲル自身がそれを通じて病原体透過を本質的に遅らせる物理的バリアである旨の記載はなされていない。国際特許出願WO95/10268には、HIV感染を予防するためのシステアミンを含有するポロキサマー407ゲル(18% w/w)を含む組成物が記載されている。この文献は実際に、ポロキサマー407ゲルが膣用のゲルとして用い得ることを教示するが、ポロキサマー自身が粘膜を通した病原体の伝播及びその透過を予防する物理的バリアとして用いうることは示唆していない。さらに、該文献は、ゲル処方がホスト細胞の感染を予防する薬理学的バリアとして機能しうることは教示していない。加えて該文献は、ゲル処方が病原体の伝播を予防するのに効果的であるというin vitro及びin vivoの証拠を示していない。それ故、粘膜及び／または皮膚を通じた病原体の伝播を予防するための方法及び組成物に対する必要性が存在し、該組成物及び方法は、病原体の透過に対する物理的バリアの創作を引き起こし、場合により病原体伝播に対する化学的または薬理学的バリアのさらなる創作を引き起こすであろう。発明の要約本発明の目的は、i）粘膜及び／または皮膚を通した病原体の伝播を予防する方法、さらに特にはヒト免疫不全ウイルスの性的伝播及び他の性的に伝播される疾患を予防するのに有用な方法、ii）病原体によって引き起こされる粘膜及び／または皮膚の病変またはいかなる他の疾患を治療する方法、そしてiii）いかなる感染、ガン、炎症プロセスまたはいかなる他の疾患をも含む粘膜及び／または皮膚のいかなる病原体をも予防及び／または治療する方法を提供することである。本発明の目的は、粘膜及び／または皮膚を通じた病原体の伝播を予防する処方、さらに特にはヒト免疫不全ウイルスの性的伝播及び他の性的に伝播される疾患を予防するために有用な処方を提供することである。本発明のもう一つの目的は、粘膜及び／または皮膚の病変を治療するための処方を提供することである。本発明のさらにもう一つの目的は、いかなる感染、ガン、炎症プロセスまたはいかなる他の疾患をも含む粘膜及び／または皮膚のいかなる他の病原体をも予防及び／または治療する処方を提供することである。好ましい実施態様においては、上記方法及び処方は、物理的、化学的及び／または薬理学的バリアとして機能することによって、STD、さらに特にはHIVの伝播を予防するために有効である。物理的バリアには、粘膜または皮膚の表面に適用されるフィルム形成構成成分、特にはゲル、クリームまたは軟膏の形態が含まれる。最も好ましくは、熱可逆的ゲルが、液体形態で適用され、この表面で広がり、それがこの体表面の温度に到達した後に半固体コーティングを形成する。より好ましい実施態様においては、該熱可逆的ゲルは、ポロキサマー407より成る。ポロキサマーと同様のポリマーもまた用い得る。半固体ゲル単独で、粘膜または皮膚に対する遊離または細胞内病原体のそれぞれの接近をブロックする、機械的（物理的）バリアとして機能する。化学的及び／または薬理学的バリアは、殺菌薬、殺精子薬及び／またはいかなる他の薬剤をも含む。本発明の目的に対して、「殺菌薬」なる語は、病原体に対して有効ないかなる試薬をもカバーすることを企図される。化学的バリアには遊離殺菌薬（類）、殺精子薬（類）及び／またはゲルに封入されるいかなる他の薬剤もが含まれ、それらは粘膜または皮膚と接触するようになる病原体を化学的に破壊し、上皮細胞に対する殺菌薬、殺精子薬及び／または他の薬剤の毒性を減少または除去しさえする。殺菌薬、殺精子薬及び／またはいかなる他の薬剤はゲルから放出される、またはそれらは病原体または感染細胞上でin situで取り込まれる。より好ましい実施態様において、化学的バリアは膣、子宮頸部及び／または肛門直腸粘膜に適用可能なゲルにおいて用いられることが企図され、ノンオキシノール-9のような化合物である。薬理学的バリアは、殺菌薬、殺精子薬及び／または吸収阻害剤のような病原体に対して有効ないかなる他の薬剤をも含み、該吸収阻害剤はターゲット細胞内への病原体の侵入を予防し、病原体の複製に対して必要な酵素に対する阻害剤、または該病原体に対する代謝毒素である。より好ましい実施態様においては、薬理学的バリアはHIV の性的伝播を妨げるために、膣、子宮頸部及び／または肛門直腸粘膜上に適用可能なゲルにおいて用いられることが企図され、HIVプロテアーゼ及び逆転写酵素（単独でまたは組み台わせて）の阻害剤が含まれる。これらの阻害剤は好ましくは、リポソーム、ナノ粒子またはシクロデキストリンのような薬剤キャリアー内にカプセル化され、該カプセル化はHIVターゲットホスト細胞内での阻害剤の濃縮を引き起こし、感染性ウイルス粒子の生産または非感染細胞の感染を予防する。もし精子における感染細胞が粘膜に到達可能であれば、抗HIV試薬のゲル処方は、マクロファージ、リンパ球、ランゲルハンス及びM細胞のようなホスト細胞のHIV感染を予防しうる。好ましい実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407より成る。より好ましい実施態様において、ポロキサマー407の濃度は19.5%(w/w)である。もう一つの好ましい実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(19.5% w/w)より成り、殺菌薬としてノンオキシノール-9を含む。さらなる好ましい実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(19.5% w/w)より成り、モル比10:3でジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC):ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG) より成るリポソームを含み、それにおいては2'-3'-ジデオキシイノシン(ddl)を抗ウイルス薬剤として封入する。もう一つの好ましい実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(19.5% w/w)より成り、モル比10:3:1.45でDSPC:DSPG:ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレン−グリコール(DSPE- PEG)より成るリポソームを含み、その中にddlが活性薬剤として封入されている。もう一つの好ましい実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(19.5% w/ w)より成り、モル比4:1:5でジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC):ジセチルホスフェート(DP):コレステロール(CH0L)より成るリポソームを含み、その中に2'-3'-ジデオキシシチジン(ddC)が活性試薬として封入されている。さらにもう一つの好ましい実施態様として、ゲル処方はポロキサマー407(19.5% w/w)より成り、モル比10:3でDPPC:ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)より成るリポソームを含み、その中にホスカネットが活性試薬として封入されている。もう一つのより好ましい実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(18% w/w)より成る。もう一つの実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(18% w/w)より成り、ホスカネットを殺菌薬として含む。またさらなる実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(18% w/w)より成り、アシクロビルを殺菌薬として含む。またもう一つの好ましい実施態様において、ゲル処方はボロキサマー40 7(18% w/w)より成り、モル比10:3でDPPC:DPPGより成るリポソームを含み、その中にホスカネットを抗ウイルス試薬として封入する。またもう一つの実施態様において、ゲル処方はポロキサマー407(18% w/w)より成り、モル比10:3でDPPC:DPP Gより成るリボソームを含み、その中にアシクロビルを活性試薬として封入する。ポロキサマーの濃度は、液体／ゲル遷移温度、ゲルに対して求められる物理的性質、及び該処方を形成するのに用いられるpHのような条件に基づいて変化しうる。ゲル処方は、ウイルス、細菌、菌類、寄生虫、外寄生生物及びマイコプラズマのような病原体の透過を予防するために、膣、子宮頸部、肛門直腸、目、口、鼻または皮膚のような異なるタイプの粘膜をコーティングするために用いられる。さらに、ゲル処方は、眼的使用のため目内に注入される。ゲル処方は、殺菌薬、及び／または抗菌薬、及び／または化学療法試薬、及び／または抗炎症試薬、及び／またはいかなる他の薬剤、及び／または殺精子薬、及び／またはリポソーム（または他の薬剤キャリアー）と組み合わせ得る。さらに、殺菌薬及び／または殺精子薬は、粘膜及び／または皮膚のいかなる疾患を予防または治療するためにリポソーム（または他の薬剤キャリアー）と組み合わせ得る。加えて、我々のゲル及び／またはリポソーム（または他の薬剤キャリアー）処方はまた、病原体によって引き起こされる感染またはいかなる疾患に対するワクチンのキャリアーとして用い得る。図面の簡単な説明図１はヒト子宮頸部(ME-180)及び直腸(HT-29)内皮細胞に適用された場合の、ポロキサマー407ゲル(19.5% w/w)の細胞毒性を示す。図２は遊離薬剤またはポロキサマーゲル(19.5% w/w)に取り込まれた場合のいずれかでノンオキシノール-9の異なる濃度を用いてインキュベーションに引き続く、ヒト子宮頸部細胞の生存可能性を表す。図３はHIVに対する物理的バリアとしてのポロキサマー407ゲル(19.5% w/w)の効力を示す。図４はHIVを用いたSup-T1細胞の感染を予防するポロキサマー407ゲル(19.5% w /w)の効力を示す。図５はウサギに対するポロキサマーゲル(19.5% w/w)及び／またはノンオキシノール-9の２週間の毎日の膣内適用の効果を示す。図６はウサギに対するポロキサマーゲル(19.5% w/w)及び／またはノンオキシノール-9の２週間の毎日の膣内適用の後の、子宮頸部の相当する組織病理学を示す。図７はマウスにおける単純ヘルペスウイルスタイプ2の生殖器の伝播を予防するためのポロキサマーゲル(19.5% w/w)の効力を示す。図８はマウスにおけるHSV-1皮膚病変に対する、ポロキサマーゲル単独(18% w/ w)及び3%ホスカネットを含むゲルの効力を示す。図９はポロキサマーゲル(18% w/w)単独または3%ホスカネットを含むゲルを用いた処理、またはいかなる処理もない場合のHSV-1感染マウスの平均病変記録の時間的展開を表す。発明の詳細な説明本発明は、特異的な実施例及び添付された図面によって以下にここで記載され、実施例と図面の目的は、本発明の範囲を制限することよりもむしろ本発明を説明することにある。ゲル処方ポロキサマー407は、12500の平均分子量を持つ7:3の重量比のポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマーである。このブロックコポリマーの一つの重要な特性として、熱可逆的ゲルを形成する能力がある。低温での液体状態から体温でのゲル状態への遷移（相遷移温度は部分的に、該ゲルの濃度及びイオン強度に依存する）は、局所的適用を含む数多くの興昧深い医薬的適用を許容する。上記特性は、粘膜へ液体状態で適用された場合、ゲル処方が生物学的液体に抵抗性である人工的バリアを形成するであろうために主に重要である。我々のゲル処方の極端に低い毒性及び刺激性のため、それらは局所的薬剤デリバリーシステムに対する興味深いアプローチを代表する。ゲル処方の調製についての詳細は、実施例１に提供される。本発明は、いかなる適した濃度(w/w)、及び特には約10から50% w/wの間のものより成るポロキサマー407のゲル処方をカバーする。本発明はまた、他のポロキサマー、ポロキサミンまたは化学物質を含む、いかなる他のフィルム形成構成成分、ゲル、クリーム、軟膏または熱可逆的物質をもカバーする。殺菌薬、殺精子薬及び他の薬剤病原体（ウイルス、細菌、菌類、寄生虫、外寄生生物及びマイコプラズマ）に対して有効であるいかなる殺菌薬も、本発明の範囲にある。特にHIV、HSVまたは他の微生物性の疾患、さらに特には性的に伝播する疾患に対して有効な殺菌薬が好ましい。この場合に、殺精子薬（硫酸デキスロランのような）、HIVプロテアーゼの阻害剤（サキナビル(saquinavir)、インジナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)のような）、HIV逆転写酵素の阻害剤(AZT,ddC,ddl,3TC及びホスカネットのような)及び他の抗ウイルス薬（リバビリン、アシクロビル及びガンシクロビルのような）、そして粘膜及び／または皮膚のいかなる疾患をも制御するような抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬及び化学療法試薬、抗炎症試薬、抗毒素、免疫治療試薬が含まれる。殺菌薬及び／または殺精子薬は、単独でまたはいかなる他の薬剤と組み合わせて用い得ることを言及することが重要である。本発明はまた、ゲル及び／または殺菌薬及び／または殺精子薬とのいかなる組み合わせをもカバーする。リポソームリポソームベース産物において、HIV感染組織をターゲット化するために、細胞内に高濃度の薬剤を輸送するリポソームの能力を利用する目的で、薬剤カプセル化の高い効力、同様に封入された薬剤の漏れを減少することを許容するリポソームの二重層特性を用いることが必要であることは、我々は既に示した。我々の研究室で以前に実施された研究に基づいて、これらの必要性は、i）ジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルグリセロールの混合物（モル比は10:1と1:1の間の範囲である）で、その場合アシル鎖は飽和または不飽和のいずれかであり、長さにおいて14と18の間を持つ混合物、ii）ジアシルホスファチジルコリン：ジセチルホスフェート：コレステロールの混合物で、その場合ホスファチジルコリンのアシル鎖は飽和または不飽和のいずれかであり、長さにおいて14と18の間を持つ混合物、より成るリポソームを用いることによって得られうる。しかしながら、リポソーム処方のファミリーは、それらの貴重な性質に影響することなく、それら自身から容易に由来し得る。それ故、化合物のこのファミリーは、実際に試験されている与えられたリン脂質処方の他のアシル鎖を含む。本発明のリポソームはまた、立体的に安定なリポソームを含み、該リポソームはポロキサマー及びポロキサミンのようなポリマー、あるいはDSPE-PEGまたはジオレイルホスファチジルエタノールアミン-PEG(D0PE-PEG)、あるいはリポソームの循環時間を増大するいかなる分子、の取り込みによって修飾されるリポソームとしてここで定義される。本発明のリポソームはまた、イムノリポソームを含み、該リポソームは特異的細胞のターゲッティングを増大する抗体分子のカップリングによって結合されるリポソームとしてここで定義される。本発明のリポソームはまた、pH感受性リポソーム、熱感受性リポソーム、ターゲット感受性リポソーム及びこの目的のために用い得る他のタイプのリポソームを含む。本発明はまた、ゲル及び／または殺菌薬及び／または殺精子薬及び／またはいかなる他の薬剤及び／またはリポソーム及び／またはワクチンのいかなる組み合わせをもカバーする。本発明におけるリポソームの調製は、文献に記載されているもののような様々な方法によってなされうる（例えば、Szoka及びPapahadjopoulos,1980,Ann.Rev. Biophys.Bioeng.9:467-508;Nassander等,1990,Liposomes in biodegradable pol ymers as drug delivery systems.p.261-338)。本発明のリポソームの処方には、いかなる薬剤／脂質モル比を持って調製されたいかなるサイズの平均粒子直径を持つものが含まれる。リポソーム内への薬剤の取り込みは、文献に記載されているような能動的な及び／または受動的な搭載の一つ以上の方法によって達成されうる(例えば、Mayer等,1986,Chem.Phys.Lipid 40:333-345)。以下の実施例は、HIVの性的伝播の予防、及びヘルペスウイルスによって引き起こされる皮膚の病変の治療に対して大変有効であり得るゲル処方の調製を説明することを企図し、発明の範囲を制限することを企図するためのものではない。我々のゲル処方は、ウイルス（単純ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Molluscum contagiosum、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、A,B,及びC型肝炎ウイルス）、細菌(Neisseria gonorr hoeae,Treponema pallidum,Chlamydia trachomatis,Gardnerella vaginalis,Cal ymmatobacterium granulomatis,Haemophilus ducreyi,Streptococcus pyegenes, Helicobacter jejuni,Prevotella bivius,enterococcus種,peptococcus種,Bacte roides種,Mobiluncus,Shigella種のようなenterobacteriaceae,Salmonella種,, 及びPseudomonas aeruginosa)、マイコプラズマ(Mycoplasmas hominis,Ureaplas ma urealyticum,Mycoplasma genitalium)、寄生虫(Trichomonas vaginalis,Enta moeb a histolytica,クリプトスポジリウム種,Enterobius verlicularis,Giardia lam bila,Mobiluncus)、菌類(Candida albicans,Candida種,Torulopsis glabrata,皮膚糸状菌)、及び外寄生生物(Phthirus pubis,Pediculus humanus,Pediculus cap itis,Sarcoptes scabiei)によるようないくつかの他の性的に伝播される疾患の伝播を予防するために適用されうる。加えて、殺菌薬ゲルは、HIVまたはいかなる他の病原体に偶然にさらされた健康な専門家の皮膚にも適用されうる。感染の伝播の予防に加えて、それらはこれらの感染を治療するために、及びガン、炎症プロセス、またはいかなる他の疾患のプロセスを含む粘膜及び／または皮膚のいかなる病原体をも予防またはケアするために用い得る。たとえ本発明の記載が特別な場面を制限するものであるにせよ、いかなるフィルム形成構成成分及び／または殺菌薬及び／または殺精子薬及び／またはいかなる他の薬剤及び／またはリポソーム（または他の薬剤キャリアー）または上記のもののいかなる組み合わせも、これらの部分的な提示の発展に対して潜在的な候補として考慮され、本発明の範囲にある。該処方はまた、いかなるフィルム形成構成成分及び／または殺菌薬及び／または殺精子薬及び／またはいかなる他の薬剤及び／またはリポソーム（または他の薬剤キャリア）またはいかなる適した濃度でのこれらの物のいかなる組み合わせをも含む。実施例１殺菌薬ゲルの調製熱可逆的ゲルは、適切な容量の蒸留水、酢酸塩バッフアー(0.2M,pH4.6)、リン酸塩バッファー(0.2M,pH6)、HEPESバッファー(0.02M,pH7.2)またはいかなる適切な水溶液を、望ましい割合(w/w)を得るためにポロキサマー407に加えることによって調製される。それから該溶液を完全に溶解するために4℃で攪拌し、ゲルマトリックスの安定化を許容するために保たせる。それから、遊離形態または薬剤キャリアー内に封入された形態のいずれかで、適切な量の殺菌薬を、冷却ポリマー溶液に加える。我々のゲル処方を含む実施例細胞系に対する我々のゲル処方のin vitro毒性を試験する目的に対して、該溶液を、細胞系が生存可能である条件に適合的であるように、中性近くのpHに調製した。該pHを、本処方を用いてコートされる各ターゲット組織の必要性に合うように調節しうる。例えば、もし処方が膣の粘膜をコートするために用いられるならば、わずかに酸性のpHが用いられるであろう。ポリマーのパーセントを、液体状態から固体状態への適切な遷移温度を得るように調節する。薬剤放出の実施例ポロキサマーゲルは、取り込まれた活性試薬の局所的殺菌薬的活性を長期化する維持された薬剤放出システムとして機能しうるであろう。我々は、透析膜によって分離された2の区画で作製されたラジオラベル薬剤と拡散細胞を用いて、我々のポロキサマーゲル処方からの抗ウイルス試薬(AZT,ddC,ddl,ホスカネット、アシクロビル）の放出を研究した。その結果は、薬剤の放出が４℃の場合と比較して体温で増大することを示したが、ゲルの粘性は増大する（データは示されていない）。これは、取り込まれた活性試薬の放出を次第に増大する高温度でのゲルのミセル内ネットワークにおける大きな穴の形成によって説明される。 in vitro毒性の実施例ポロキサマー407ゲル処方(19.5 w/w)の細胞毒性を、ヒト子宮頸部(ME-180)及び結腸(HT-29)の両内皮細胞で評価した。略記すると、細胞の半融合単一層を、M cCoy 5a培地を含む24穴プレートに細胞カルチャー挿入物上で沈積し、該ゲルを該細胞の上部に沈積した。24時間のインキュベーシヨン後、ゲルを除去するために細胞をPBSを用いて洗浄し、50μｌのMTS溶液(PBS中に2mg/ml)を用いた500μｌの新鮮な培地を各ウェルに加えた。それからプレートを、１時間CO₂インキュベーターにおいて37℃でインキュベートした。それから該培地を96穴プレート内に移転し、該吸光度を420nmで読んだ。その結果は、我々のゲル処方は細胞系に適用された場合非細胞毒性であることを示した（図１）。図２は、遊離薬剤またはポロキサマーゲル(19.5% w/w)内に取り込まれた薬剤のそれぞれの、異なる濃度のノンオキシノール-9を用いたインキュベーションに引き続くヒト子宮頸部細胞の生存可能性を示す。期待されるように、ノンオキシノール-9は、150μｇ/mlで開始すると毒性を持った量依存的方式で、ヒト子宮頸部細胞に高い毒性を示した。主な興味として、我々は、我々のゲル処方内の該殺精子薬の取り込みが、同じ実験条件の下で毒性ではないことを示した。 HIVに対する物理的バリアとしての該ゲルの有効性 HIV-1の通過をブロックするポロキサマーゲルの能力もまたモニターした。略記すると、細胞カルチャー挿入物(0.4,um膜孔サイズ)を24穴プレート上においた。その後、該膜の上に100μｌの該ゲル(pH7.2 HEPESバッファーにおいて19.5% w /w)を、HIV-1_IIIB(p24の5000pg)の添加の前に加えた。該ゲル及び該膜を通したウイルス粒子の拡散を、商業的な酵素的アッセイ(0rganon Teknika,Durham,NC) を用いてp24の濃度をモニターすることによって一定時間評価した。この一連の実験由来の結果は、該ゲルが、該ゲル及び膜を通じたウイルス粒子の通過の量を一般的に減少することによってHIV-1粒子の通過をブロックするための物理的バリアとして機能することを示す（図３）。 T細胞のHIV感染を予防する該ゲルの有効性同様のタイプの実験を、HIV-1感染に高い感受性を示すことが周知である指標細胞系を、各ウェルの底に加えることによって実施した。ヒトCD-4ポジティブT リンパ球細胞系Sup-T1を、これらの実験に対して用いた。略記すると、Sup-T1細胞を最初に24穴プレート(1.25×10⁵細胞／ウェル)にまいた。ついで、細胞カルチャー挿入物を各ウェルに置き、そして該膜の上部に100μｌの該ゲル(ph7.2 HE PESバッファー内に19.5% w/w)を、HIV-1_IIIB(0.01の感染の多様性；ターゲット細胞当たり感染性ウイルス粒子）の添加の前に加えた。37℃での48時間のインキュベーション後、挿入物を除去し、非内部かウイルスを除去するために細胞を洗浄した。細胞を完全培養培地に維持し、そして逆転写酵素活性を細胞フリー上清で測定した。図４に示されるように、ウイルスの複製は該ゲルの存在によって止められる。それによって上記実験由来の結果は、該ゲルの効果はHIV粒子を物理的にブロックすることによる、及び／またはウイルスの感染性にネガティブに影響することによるのいずれかであることを示唆する。該実験をいくつかの時間で繰り返し、同様の結果を得た。 in vitro毒性の実験ニュージーランドウサギの膣及び子宮頸部粘膜に対して２週間一日一回局所的に適用した場合の、ポロキサマー407ゲル(19.5% w/w)の耐性及び毒性を評価するための実験を実施した。該ゲルを、粘膜の不規則に形作られた表面内によく浸透可能なように、液体状態で適用した。膣及び子宮頸部粘膜のバイオプシーを、組織学的実験のため0,4,7及び14日目に実施した。図５は、膣及び子宮頸部粘膜に対するゲル及び／またはノンオキシノール-9の膣内的用の効果を示す。該結果は、ゲル単独で処理された動物はコントロール（図５ａ）と比較して膣及び子宮頸部粘膜に毒性の兆候を示さなかった（図５ｂ）。対照的に、125mgの投与量のノンオキシノール-9は、内皮破壊、刺激、壊死及び出血の存在によって証拠付けられるように大変毒性であった（図５ｃ）。ノンオキシノール-9によって誘導される上記毒性は、病原体の侵入に好ましいであろう。しかしながら、該ゲル内にノンオキシノール-9を取り込むことによって、殺精子薬の毒性は完全に除去された（図５ｄ）。図６は、ポロキサマーゲル(19.5% w/w)及び／またはノンオキシノール-9の２週間一日一度の膣内適用後の、相当する子宮頸部の組織学を示す。主な組織学的修飾は、コントロール（図６ａ）と比較した場合、ゲル単独の適用後はウサギの子宮頸部粘膜に観察されなかった。対照的に、ノンオキシノール-9を用いて処理された子宮頸部粘膜の光学顕微鏡的観察により、粘膜下における好酸球の多い蓄積が示され、そして内皮細胞の無欠性を大部分欠損させる（図６ｃ）。一方で、該ゲル内に取り込まれた同量の殺精子薬の適用は、毒性の兆候を示さず（図６ｄ）、ゲル単独を用いて観察されるものと共通性がある。 in vivo有効性の実験 HSV-2の生殖器の伝播を予防するためのボロキサマーゲル(19.5% w/w)の有効性を、マウスで評価した。略記すると、４週齢のメスのBalb/cマウスを本研究で用いた。ヘルペスに対するマウスの感受性を増大するために、2.5mgのプロゲステロン(Depo-Provera)を、HSV-2を用いたイノキュレーションの前７日間と当日に各マウスに皮下に投与した。麻酔したマウスを、培養培地で前もって湿らせたアルギン酸カルシウムが先端に薄くついた綿棒を用いて膣を消毒した後、10μｌの 2.4pfu/mlのHSV-2株333を用いてイノキュレートした。ヘルペス感染をブロックするポロキサマーゲル(19.5% w/w)の有効性を測定するために、10μｌの該ゲルをイノキュレーションの数分前に膣内にピペットチップを用いて入れた。いかなる出血も生じないように注意しながら、性交渉のピストン運動をシュミレーションするために、ピペットチップを４度出し入れした。感染度４日目で、コントロール感染動物は会陰の浮腫と赤みを示し、６から９日目までにそれらのほとんどは脳炎のため死亡した（図７）。対照的に、該ゲルを用いて前処理された動物は全て、感染後９日目で死亡しなかった（即ち100%生存）。これらの結果は、我々のゲル調製物の使用が、STD（HIVを含む）の性的伝播を減少する革新的な予防法を表すことを明瞭に示す。ポロキサマーゲル単独(18% w/w)の有効性、及びマウスにおけるHSV-1皮膚病変を治療するための3%ホスカネットを含む該ゲルの有効性もまた調べた。略記すると、へアレスマウス(SKH1,35-42日齢)を、ケタミン(70mg/kg)/キシラジン(11.5m g/kg)溶液の腹腔内注射によって麻酔をかけた。ウイルス(HSV-1,F株;ヒト顔小胞から単離した;ATCC VR-733)を、腰の皮膚領域で体の側面にイノキュレートした。該皮膚を、交差してハッチするパターンで垂直におろした27ゲージ針を用いて 6回こすった。それから50μｌのウイルス懸濁液(1.5×10⁷pfu/ml)をこすられた皮膚領域に適用した。ウイルス懸濁液を、該ウイルスが懸濁された培養培地を用いて飽和されたコットンチップ状アプリケーターを用いて皮膚にすり込んだ。傷つけられた領域を、外科用テープを用いてマウスの体に維持されたコーンクッション(Schering Plough)を用いて保護した。マウスは、帯状ヘルペス様感染と同様な影響された脊柱から皮膚節の孔中心まで広がる4-5mmの広いバンドを形成するように急速に連なった小胞傷発疹を形成する。ウイルスは中枢神経系にまで場合により広がり、脳炎及び最終的には死を引き起こす。感染後24時間で、マウスをゲル単独、または3%ホスカネットを含むゲルを用いて４日間一日３回処理した。略記すると、コーンクッションの隙間をふさぐ外科用テープを除去し、傷つけられた皮膚領域を冷水を用いて飽和したコットンチップ状アプリケーターを用いて洗浄した。ホスカネットの存在下または不存在下の 15μｌのゲルを、傷つけられた領域に適用した。それからコーンクッションの隙間を外科用テープを用いて再びふさいだ。マウスを、生存と同時に、表１に提示された基準にしたがって、病変の記録の評価を一日二度調べた。表１：ヘルペスによる傷病変に対する基準記録臨床上の兆候０感染の兆候なし１イノキュレート部位のみで可視的な感染２膨張、かさぶた及び紅斑を伴うイノキュレート部位で可視的な感染３イノキュレート部位から離れて形成された病変を伴うイノキュレート部位で可視的な感染。およそ半身に紅斑。４融合性ではないおよそ半身での小胞発疹５全般に融合性であるが、壊死性及び潰瘍性ではない小胞発疹６全般に融合性であり、壊死性及び潰瘍性である小胞発疹。後肢麻痺、鼓脹、及び死図８は、いかなる治療もなし、ポロキサマーゲル単独(18% w/w)で治療されたもの、または3%ホスカネットを含む該ゲルで治療されたものの、HSV-1を用いて皮膚に感染されたマウスの生存を示す。非治療マウスでは、感染の死亡率は33 %であった。ゲル単独を用いて治療されたマウスでは、我々は50%の死亡率を観察し、このヘルペスモデルでは、該ゲルはそれ自体では何の治療効果も示さないことを示唆する。しかしながら、3%ホスカネットを含むポロキサマーゲルを用いて治療されたマウスでは、全てのマウスが感染を生き残り、該ゲルに取り込まれた場合の該薬剤の優れた有効性を示した。図９は、いかなる治療もなし、ポロキサマーゲル単独(18% w/w)で治療されたもの、または3%ホスカネットを含む該ゲルで治療されたものの、HSV-1を用いて皮膚に感染されたマウスの平均の病変の記録の時間的展開を示す。非治療マウスでは、皮膚病変のいかなる病理学的兆候も、感染後最初の４日間では可視的ではなかった。５日目にヘルペス性病変が、イノキュレート部位から離れて小胞の形態であるマウスに現れ始めた。６日目には、ほとんど全ての非治療マウスがヘルペス性皮膚病変を形成した。最大の平均病変記録は、８日目に観察された。平均の病変記録は、あるマウスにおける病変の自然的な軽減のため、１２から１６日目で減少した。ゲル単独を用いて治療されたマウスでは、我々は非治療マウスで見られたものとほとんど同様なパターンを観察し、ゲル単独ではヘルペス性皮膚病変の形成に対して何の治療上の効果もないことが示唆された。主な重要性は、我々は非治療マウスと比較して、3%ホスカネットを含むゲルを用いて治療されたマウスにおける平均病変記録の著しい減少を観察したことにあり、該薬剤を該ゲル内に取り込ませることに優れた有効性が示された。それ故、該処方は正確に薬剤デリバリーを実施した。それらは感染環境から非感染環境への病原体の透過を阻害することが示されているので（HSV-2を用いた以前の実施例）、本処方は薬剤デリバリー系としての機能と、外部の病原体からの感染、及び感染患者から非感染患者への感染に対するバリアとしての機能の、二重の目的を持つ。いかなるアジュバント薬物も、該処方に加えうる。例えば、企図された使用がヘルペスウイルス感染に対するものであれば、抗ヒスタミン薬をポロキサマー及びアシクロビルを含む処方に加えることができ、その場合、かゆみ及びヒリヒリ感の阻害が、患者により快適さを提供すること、及び感染の広がりを避けることが望ましい。本発明は以下に記載され、上記教示から離れることなく記載された実施態様に変異型をもたらしうることは当業者に容易に明らかであろう。これらの変異型は、添付された請求項に定義されるように、本発明の範囲の下にある。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年５月１４日（１９９８．５．１４）【補正内容】請求の範囲 1．患者の皮膚または粘膜を通した病原体の伝播を予防するためのゲル処方で、上記ゲル処方は、広がって上記患者の皮膚または粘膜との接触で子防的な半固体層を形成することが可能なゲル構成成分を含み、上記ゲル構成成分はポロキサマーまたはいかなる同等な予防的化合物を含むゲル処方。 2．上記ゲル構成成分がポロキサマーを含む請求項１記載のゲル処方。 3．該ポロキサマーがポロキサマー407である請求項２記載のゲル処方。 4．ポロキサマー407が約10から50%(w/w)の濃度で存在する請求項３記載のゲル処方。 5．ポロキサマー407が約18%-19.5%(w/w)の濃度で存在する請求項４記載のゲル処方。 6．粘膜を通した病原体の伝播を予防するための請求項１から５のいずれか一項記載のゲル処方で、さらに殺精子薬の殺菌性の量を含むゲル処方。 7．上記殺精子薬がノンオキシノール-9である請求項６記載のゲル処方。 8.粘膜または皮膚を通した病原体の伝播を予防するための請求項１から７のいずれか一項に定義されたゲル処方の使用で、上記病原体による感染に感受性な患者の皮膚または粘膜に対して上記ゲル処方を適用する段階を含む使用。 9．上記ゲルが、殺菌薬、抗菌薬、化学療法試薬、抗炎症試薬、抗毒素、免疫療法試薬、抗ヒスタミン試薬、殺精子薬、患者の組織構成成分に対するまたは上記病原体に対するワクチンを、それそれ単独または組み合わせて含む請求項８記載の使用。 10．該殺菌薬または殺精子薬が、硫酸デキストリン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、AZT、ddC、ddl、3TC、ホスカネット、リバビリン、アシクロビル、ガンシクロビル、ノンオキシノール−９，塩化べンザルコニウム、及びメンフェゴールより成る群から選択される請求項９記載の使用。 11．少なくとも上記殺菌薬または試薬の一部がリポソーム、ナノ粒子またはシクロデキストリンに封入されている請求項９または１０記載の使用。 12．少なくとも上記殺菌薬または試薬の一部がリポソームに封入されている請求項１１記載の使用。 13．該リポソームが、10:1から1:1の間のモル比でジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルグリセロールの混合物を含む請求項１２記載の使用で、該アシル鎖が飽和または不飽和のいずれかであり、長さにおいて16から18 炭素原子を持つ使用。 14．該リポソームがさらに、ジアシルホスファチジルエタノールアミンのポリエチレングリコール誘導体を含む請求項１３記載の使用。 15．該リポソームがジアシルホスファチジルコリン：ジセチルホスフェート：コレステロールの混合物より成る請求項１２記載の使用で、該アシル鎖が飽和または不飽和のいずれかであり、長さにおいて16から18炭素原子を持つ使用。 16．該リポソームがさらに、ジアシルホスファチジルエタノールアミンのポリエチレングリコール誘導体を含む請求項１５記載の使用。 17．該リポソームが、10:3のモル比でジステアロイルホスファチジルコリン：ジステアロイルホスファチジルグリセロールより成り、該封人された薬剤がddlである請求項１３記載の使用。 18．該リポソームが、10:3:1.45のモル比でジステアロイルホスファチジルコリン：ジステアロイルホスファチジルグリセロール：ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコールより成り、該封入された薬剤がdd lである請求項１４記載の使用。 19．該リポソームが、4:1:5のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン：ジセチルホスフェート：コレステロールより成り、該封入された薬剤がddCである請求項１５記載の使用。 20．該リポソームが、10:3のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン：ジパルミトイルホスファチジルグリセロールより成り、該封入された薬剤がホスカネットである請求項１３記載の使用。 21．該リポソームが、簡便な、立体的に安定なリポソーム、イムノリポソーム、 pH感受性リポソーム、熱感受性リポソームまたはターゲット感受性リポソームである請求項１２記載の使用。 22．上記ゲル処方が、膣、子宮頸部、肛門直腸、目、口、鼻粘膜、または皮膚を含む異なるタイプの粘膜に適用され、あるいは眼的使用のために目内に注入される請求項８から２１のいずれか一項記載の使用。 23．皮膚または粘膜に影響する疾患を治療し、一方でそれらを通した病原体の伝播を避けることを引き起こす請求項９から２２のいずれか一項に定義される使用で、上記治療の必要のある患者の皮膚または粘膜に上記ゲル処方を適用する段階を含む使用。 24．粘膜上皮を通した殺精子薬の毒性を減少するための方法で、広がって上記患者の粘膜との接触で予防的な半固体層を形成することが可能なゲル構成成分を含む処方に上記殺精子薬を処方する段階を含み、上記ゲル構成成分はポロキサマーまたはいかなる同等な予防的化合物を含む方法。 25．上記殺精子薬がノンオキシノール-9である請求項２４に定義される方法。 26．ノンオキシノール-9が、投与量ユニット当たり約125mgの量で存在する請求項２５に定義される方法。 27．上記ゲル構成成分がポロキサマーである請求項２４から２６のいずれか一項に定義される方法。 28．上記ポロキサマーがポロキサマー407である請求項２７に定義される方法。 29．ポロキサマー407が約18%-19.5%(w/w)の濃度で存在する請求項２９に定義される方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５Ａ６１Ｋ 31/09 31/09 31/14 31/14 31/522 31/52 ６０１ 31/662 31/66 ６０３ 31/70 31/70 45/00 45/00 47/32 47/32 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者デソルモー，アンドレカナダ国ケベックＧ２Ｃ１Ｙ１ヌフシャトルドゥボーシャストル 7640 (72)発明者トゥランブレ，ミシェルカナダ国ケベックＧ２Ｃ１Ｐ３ヌフシャトルリュデブルーメ 7073

Claims

【特許請求の範囲】 1．広がって患者の皮膚または粘膜上に保護層を形成することが可能なゲル構成成分を含む、患者における伝播可能な病原体によって引き起こされる疾患を予防するためのゲル処方で、上記ゲル処方は上記患者の皮膚または粘膜の点で、感染環境から非感染環境へ上記病原体の透過を予防することが可能であるゲル処方。 2．上記ゲル構成成分が熱可逆的である請求項１記載のゲル処方。 3．該熱可逆的ゲル構成成分がポロキサマーである請求項２記載のゲル処方。 4．該ポロキサマーがポロキサマー407である請求項３記載のゲル処方。 5．ポロキサマー407が約10から50%(w/w)の濃度で存在する請求項４記載のゲル処方。 6．ポロキサマー407が約18%(w/w)の濃度で存在する請求項５記載のゲル処方。 7．ポロキサマー407が約19.5%(w/w)の濃度で存在する請求項５記載のゲル処方。 8．さらに殺菌薬、抗ウイルス試薬、化学療法試薬、抗炎症試薬、抗毒素、免疫療法試薬、抗ヒスタミン試薬、殺精子薬、患者の組織構成成分に対するまたは上記病原体に対するワクチンを、それそれ単独または組み合わせて含む請求項１から７のいずれか一項記載のゲル処方。 9．該殺菌薬または殺精子薬が、硫酸デキストリン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、AZT、ddC、ddl、3TC、ホスカネット、リバビリン、アシクロビル、ガンシクロビル、ノンオキシノール−９，塩化ベンザルコニウム、及びメンフェゴールより成る群から選択される請求項８記載のゲル処方。 10．少なくとも上記殺菌薬または試薬の一部がリポソーム、ナノ粒子またはシクロデキストリンに封入されている請求項８または９記載のゲル処方。 11．少なくとも上記殺菌薬または試薬の一部がリポソームに封入されている請求項１０記載のゲル処方。 12．該リポソームが、10:1から1:1の間のモル比でジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルグリセロールの混合物を含む請求項１１記載のゲル処方で、該アシル鎖が飽和または不飽和のいずれかであり、長さにおいて14から18炭素原子を持つゲル処方。 13．該リポソームがさらに、ジアシルホスファチジルエタノールアミンのポリエチレングリコール誘導体を含む請求項１２記載のゲル処方。 14．該リポソームがジアシルホスファチジルコリン：ジセチルホスフェート：コレステロールの混合物より成る請求項１１記載のゲル処方で、該アシル鎖が飽和または不飽和のいずれかであり、長さにおいて14から18炭素原子を持つゲル処方。 15．該リポソームがさらに、ジアシルホスファチジルエタノールアミンのポリエチレングリコール誘導体を含む請求項１４記載のゲル処方。 16．該リポソームが、10:3のモル比でジステアロイルホスファチジルコリン：ジステアロイルホスファチジルグリセロールより成り、該封入された薬剤がddlである請求項１２記載のゲル処方。 17．該リポソームが、10:3:1.45のモル比でジステアロイルホスファチジルコリン：ジステアロイルホスファチジルグリセロール：ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコールより成り、該封入された薬剤がdd lである請求項１３記載のゲル処方。 18．該リポソームが、4:1:5のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン：ジセチルホスフェート：コレステロールより成り、該封入された薬剤がddCである請求項１４記載のゲル処方。 19．該リポソームが、10:3のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン：ジパルミトイルホスファチジルグリセロールより成り、該封入された薬剤がホスカネットである請求項１２記載のゲル処方。 20．該リポソームが、簡便な、立体的に安定なリポソーム、イムノリポソーム、 pH感受性リポソーム、熱感受性リポソームまたはターゲット感受性リポソームである請求項１１記載のゲル処方。 21．膣、子宮頸部、肛門直腸、目、口、鼻粘膜、または皮膚を含む異なるタイプの粘膜に適用され、あるいは眼的使用のために目内に注入される請求項１から２０のいずれか一項記載のゲル処方。 22．粘膜または皮膚を通した病原体の伝播を予防する方法で、上記病原体による感染に感受性の患者の皮膚または粘膜に対して、請求項１から２１のいずれか一項に定義されるゲル処方を適用する段階を含む方法。 23．皮膚または粘膜に影響する疾患を治療し、一方でそれを通した病原体の伝播を避ける方法で、上記治療の必要のある患者の皮膚または粘膜に対して、請求項７から２０のいずれか一項に定義されるゲル処方を適用する段階を含む方法。