JP2015515992A - 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア - Google Patents
粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015515992A JP2015515992A JP2015510507A JP2015510507A JP2015515992A JP 2015515992 A JP2015515992 A JP 2015515992A JP 2015510507 A JP2015510507 A JP 2015510507A JP 2015510507 A JP2015510507 A JP 2015510507A JP 2015515992 A JP2015515992 A JP 2015515992A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peg
- particle
- particles
- mol
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
- Y10S977/907—Liposome
Abstract
Description
本出願は、2012年5月4日に出願された「粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア」と題する米国特許出願第61/642,776号の優先権を請求する。本出願の内容は、その全体が参照によって本開示に援用される。
本出願は、米国国立衛生研究所によってMichael McMahonに授与された助成金R01EB015031による国庫補助によってなされた。政府は、本出願における特定の権利を有する。
本発明は、薬物送達のためのリポソームナノ粒子、特に、粘液透過性リポソームナノ粒子の分野にある。
粘液は、病原体、危険粒子、および従来の薬物もしくは遺伝子キャリアを効率的に捕捉しかつ粘膜表面(女性生殖器系、消化管、肺、気道および眼を覆うものが挙げられる)から除去する、粘性かつ粘着性の物質である。粘膜表面を効率的に横断して治療剤を送達するために、薬物もしくは遺伝子キャリアは、粘液バリアを透過して、粘液誘導性凝集および迅速なクリアランスを回避できなければならない。
粘液透過性リポソームナノ粒子、ならびにその作製法および使用法が、本明細書で記載される。上記ナノ粒子は、1種または複数種の脂質、1種または複数種のPEG結合体化脂質、および必要に応じて、上記粒子を物理的におよび/もしくは化学的に安定化する1種または複数種のさらなる材料を含む。上記PEG結合体化脂質の濃度は、約8モル%〜約30モル%である。上記リポソームは、当該分野で公知の任意の手段によって調製され得る。上記ナノ粒子は、平均直径 約100nm〜約300nm、好ましくは、約100nm〜約250nm、より好ましくは、約100nm〜約200nmを有する。上記粒子は、粘液中で移動性がある。「移動性がある」とは、本明細書で使用される場合、20秒動画の中でその半径(約100nm)の少なくとも10倍を超える距離を移動する(これは、約0.1μm2/秒に対応する)粒子を意味する。
(I.定義)
「リポソーム」とは、本明細書で使用される場合、水性の区画を囲んでいる脂質二重層を有する小胞もしくは粒子をいう。
粘液透過性リポソーム粒子が、本明細書で記載される。リポソームは、脂質二重層を含む合成小胞もしくは粒子である。リポソームは、薬物送達に使用され得る。リポソームの主なタイプは、多層小胞(MLV)、小さな単層小胞(SUV)、大きな単層小胞(LUV)、および渦巻状小胞である。
(A.脂質)
脂肪酸、もしくは脂肪酸残基は、それらが脂質の一部を形成する場合、合成して調製され得るか、または脂肪酸合成といわれるプロセスにおいて、アセチル−CoAプライマーをマロニル−CoA基もしくはメチルマロニル−CoA基で鎖伸長することによって天然に合成され得る多様な分子グループである。脂肪酸は、カルボン酸基で終わる炭化水素鎖から作製される;この配置は、極性の親水性末端および水に不溶性の非極性の疎水性末端を有する分子を与える。上記炭素鎖(代表的には、4〜24炭素長の間)は、飽和であっても不飽和であってもよく、酸素、ハロゲン、窒素、および硫黄を含む官能基に結合され得る。二重結合が存在する場合、シスもしくはトランスといった幾何異性のいずれかの可能性があり、このことは、分子の配置に顕著に影響を及ぼす。シスの二重結合は、脂肪酸鎖を曲げ、鎖の中の二重結合をより多くする効果がある。最も天然に存在する脂肪酸は、シス配置のものであるが、トランス形態は、いくらかの天然のおよび部分的に水素付加した脂肪および油に存在する。上記脂肪酸カテゴリーの中の他の主要な脂質のクラスは、脂肪エスエルおよび脂肪アミドである。
糖脂質は、主に、一置換、二置換および三置換されたグリセロールから構成され、最も周知のものは、トリグリセリドといわれるグリセロールの脂肪酸トリエステルである。語句「トリアシルグリセロール」は、ときおり「トリグリセリド」と同義語として使用されるが、後者の脂質は、ヒドロキシル基を含まない。これら化合物において、グリセロールの3個のヒドロキシル基は、各々エステル化され、代表的には、異なる脂肪酸によってエステル化される。
グリセロリン脂質(通常、リン脂質といわれる)は、自然界に遍在し、細胞の脂質二重層の重要な成分であり、代謝および細胞シグナル伝達にも関与している。大部分のリン脂質は、ジグリセリド、ホスフェート基、および単純な有機分子(例えば、コリン)を含む;この規則の1つの例外は、スフィンゴミエリンであり、これは、グリセロールの代わりにスフィンゴシンに由来する。
スフィンゴ脂質は、共通の構造特徴であるスフィンゴイド塩基骨格(これは、アミノ酸であるセリンおよび長鎖脂肪アシルCoAからデノボ合成され、その後セラミド、ホスホスフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質および他の化合物へと変換される)を共有する複雑な化合物ファミリーである。哺乳動物の主要なスフィンゴイド塩基は、一般に、スフィンゴシンといわれる。セラミド(N−アシル−スフィンゴイド塩基)は、アミド結合した脂肪酸を有するスフィンゴイド塩基誘導体の主要なサブクラスである。上記脂肪酸は、代表的には、鎖長16〜26炭素原子を有する飽和もしくはモノ不飽和である。
ステロール脂質(例えば、コレステロールおよびその誘導体)は、グリセロリン脂質およびスフィンゴミエリンとともに、膜脂質の重要な成分である。ステロイドは、同じ融合した4個の環のコア構造に全て由来する。ステロールの他の例は、胆汁酸およびそれらの接合体である。植物の等価物は、フィトステロール(例えば、β−シトステロール、スチグマステロール、およびブラシカステロール)である。
プレノール脂質は、5炭素ユニット前駆体であるイソペンテニルジホスフェートおよびジメチルアリルジホスフェートから合成される。単純なイソプレノイド(直鎖状アルコール、ジホスフェートなど)は、C5ユニットの連続付加によって形成され、これらテルペンユニットの数に応じて分類される。40個より多くの炭素を含む構造は、ポリテルペンとして公知である。カロテノイドは、抗酸化物としておよびビタミンAの前駆体として機能する重要な単純イソプレノイドである。別の生物学的に重要な分子クラスは、キノンおよびヒドロキノンによって例示され、これらは、非イソプレノイド起源のキノノイドコアに結合されたイソプレノイドテールを含む。ビタミンEおよびビタミンK、ならびにユビキノンは、このクラスの例である。原核生物は、酸素に結合された末端イソプレノイドユニットが不飽和のままであるポリプレノール(いわゆるバクトプレノール)を合成するのに対して、動物のポリプレノール(ドリコール)では、末端イソプレノイドは還元されている。
サッカロ脂質は、脂肪酸が糖骨格に直接結合され、膜二重層と適合性の構造を形成する化合物を説明する。上記サッカロ脂質において、モノサッカリドは、糖脂質およびグリセロリン脂質に存在するグリセロール骨格の代わりに使用される。最もよく知られているサッカロ脂質は、グラム陰性細菌中のリポポリサッカリドのリピドA成分のアシル化グルコサミン前駆体である。代表的なリピドA分子は、グルコサミンのジサッカリドであり、これは、7個もの脂肪−アシル鎖で誘導体化されている。
上記リポソームはまた、PEG結合体化脂質を含む。上記脂質は、PEG自体もしくはPEGを含むコポリマー(例えば、商品名PLURONICで入手可能なPEO−PPOコポリマー)に結合体化され得る。他の物質(例えば、ポリマー、界面活性剤、核酸、タンパク質など)は、上記材料が粘液を通過して拡散を増強するかもしくは促進することを条件として、PEGの代わりにもしくは組み合わせて使用され得る。
上記リポソームはまた、1種または複数種の安定化剤を含み得る。安定化剤は、小胞不安定化および/もしくはオプソニン化ならびに被包された薬剤もしくは薬物の付随した放出を低減または妨げる、上記リポソーム中の成分もしくはさらなる成分である。例えば、安定化剤(例えば、コレステロールおよび他の材料)は、上記脂質二重層の機械的強度を増強する。他の材料としては、上記の脂質のうちの1種または複数種が挙げられる。
(1.ポリエチレングリコール(PEG)の表面密度)
ナノ粒子上のポリ(エチレングリコール)(PEG)の表面密度は、インビボでのそれらの成功裏の適用を決定するにあたって重要なパラメーターである。粘膜表面への薬物の送達の制御は、その保護的な粘液層の存在から困難であり、上記粘液透過性リポソーム粒子は、改善された薬物分布、粘膜表面での保持および効力において有望さを示す。生分解性リポソームナノ粒子上のPEGの密な被覆は、粘液成分とリポソームナノ粒子との間の接着性相互作用が大いに低下されることから、粘液を通過する迅速な透過を可能にし得る。
本明細書で記載されるリポソームナノ粒子は、粘液(例えば、非排卵性ヒト頸膣粘液(CVM))を通過する増強された輸送を示す。いくつかの実施形態において、上記リポソームナノ粒子は、特定の絶対拡散率で、粘液(例えば、ヒト頸膣粘液)を通過して移動する。特定の実施形態において、上記粒子は、1秒のタイムスケールで少なくとも1×104、2×104、5×104、1×103、2×103、5×103、1×102、2×102、4×102、5×102、6×102、8×102、1×101、2×101、5×101、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、もしくは0.1μm2/sの拡散率で移動し得る。対照的に、非透過性粒子は、少なくとも約1×10−4μm2/sの拡散率を有する。
上記粘液透過性リポソームナノ粒子は、物理的におよび化学的に安定している。「物理的に安定」とは、本明細書で使用される場合、粒度および/もしくは多分散性が長期間にわたって一定なままであることを意味する。
(1.治療剤)
いくつかの実施形態において、上記粒子は、1種または複数種の治療剤をその中に被包するか、その中に分散させているか、そして/または表面で共有結合もしくは非共有結合的に会合している。上記治療剤は、低分子、タンパク質、ポリサッカリドもしくはサッカリド、核酸分子、および/または脂質であり得る。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、親水性もしくは水溶性である。
低分子治療剤の例示的クラスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:鎮痛剤、抗炎症薬、解熱薬、抗鬱薬、抗癲癇薬、抗精神薬、神経保護剤、抗増殖薬(例えば、抗癌剤、抗感染剤(例えば、抗菌剤および抗真菌剤))、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬、鎮静剤、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、抗喘息薬、心血管薬、コルチコステロイド、ドパミン作動薬、電解質、胃腸薬、筋弛緩薬、栄養剤、ビタミン、副交感神経興奮薬(parasympathomimetics)、刺激剤、食欲抑制薬および抗ナルコレプシー薬(anti−narcoleptic)。機能性食品(Nutraceuticals)もまた、組み込まれ得る。これらは、ビタミン、栄養補助食品(例えば、カルシウムもしくはビオチン)、または天然の成分(例えば、植物抽出物もしくは植物ホルモン)であり得る。
いくつかの実施形態において、上記薬剤は、1種または複数種の核酸である。上記核酸は、内因性核酸配列を変化させ得るか、修正し得るか、または置換し得る。上記核酸は、癌を処置するために、肺機能に影響を及ぼす他の肺疾患および代謝疾患における遺伝子、上記遺伝子が鼻送達を介して脳に達するパーキンソンおよびALSの処置のためのもののような遺伝子の中の欠損を修正するために、使用され得る。
例示的な診断用材料としては、常磁性分子、蛍光化合物、磁性分子、および放射性核種が挙げられる。適切な診断剤としては、x線画像化剤および造影剤が挙げられるが、これらに限定されない。放射性核種はまた、画像化剤として使用され得る。他の適切な造影剤の例としては、放射線不透過性であるガスもしくはガス放出化合物が挙げられる。リポソームは、投与される粒子の位置を決定するために有用な薬剤をさらに含み得る。この目的に有用な薬剤としては、蛍光タグ、放射性核種および造影剤が挙げられる。
CEST剤は、MRIの間にプロトンを周囲の水と急速に交換し得る薬剤である。適切なCEST剤の例としては、L−アルギニン、バルビツール酸、5位の水素を有機基で置換したバルビツール酸の多くのアナログ、グリコーゲン、グルコース、ミオイノシトール、グルタミン酸、クレアチンおよび多くのポリカチオン性ペプチド(例えば、ポリ−L−リジン)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、少なくとも2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0以上の水からのオフセットを提供する。特定の実施形態において、上記オフセットは、約5.0ppmである。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、L−アルギニン、ポリ−L−リジン、もしくはバルビツール酸である。特定の実施形態において、上記薬剤は、バルビツール酸である。
上記1種または複数種の治療剤、予防剤、および/もしくは診断剤がリポソームナノ粒子内に被包されるか、そして/または上記リポソームの表面と会合されるそれら実施形態に関して、薬物装填%は、約1重量%〜約80重量%、約1重量%〜約50重量%、好ましくは、約1重量%〜約40重量%、より好ましくは、約1重量%〜約20重量%、最も好ましくは、約1重量%〜約10重量%である。上記の範囲は、1%から80%までの全ての値を含む。上記薬剤が上記粒子の表面と会合されるそれら実施形態に関して、装填%は、薬物の量が被包の方法によって制限されないので、より高くてもよい。いくつかの実施形態において、送達される薬剤は、リポソーム内に被包され、上記粒子の表面と会合されてもよい。
患者への活性薬剤の肺投与のための薬学的処方物および方法は、当該分野で公知である。
乾燥粉末処方物は、肺投与に適したリポソームキャリアを含む固体処方物へと微細に分割される。乾燥粉末処方物は、最低でも、肺投与に適した1または複数のリポソームキャリアを含む。このような乾燥粉末処方物は、空気もしくは適切なプロペラント以外のいかなるキャリアの利益もなく、患者への肺吸入を介して投与され得る。
液体処方物は、液体薬学的キャリア中に懸濁された1種または複数種のリポソームキャリアを含む。適切な液体キャリアとしては、水、生理食塩水、ならびに塩および/もしくは緩衝剤を含む他の生理学的に受容可能な水性溶液(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム)、または動物もしくはヒトへの投与に受容可能な任意の他の水性溶液(これは、望ましい低張度へと調節される)が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の乾燥粉末および液体処方物は、肺投与のためのエアロゾル処方物を形成するために使用され得る。気道への治療剤の送達のためのエアロゾルは、当該分野で公知である。用語エアロゾルは、本明細書で使用される場合、ガスの中に懸濁された固体もしくは液体の粒子の微細な霧状物の任意の調製物をいう。いくらかの場合、上記ガスは、プロペラントであり得る;しかし、これは、必要とされない。エアロゾルは、超音波処理もしくは高圧処理を含め、多くの標準的技術を使用して生成され得る。
局所もしくは経腸の処方物は、当該分野で公知の技術を使用して、水性組成物として調製され得る。代表的には、このような組成物は、溶液もしくは懸濁物;注射前に再構成媒体を添加する際の、溶液もしくは懸濁物を調製するために適した固体形態;エマルジョン(例えば、油中水型(w/o)エマルジョン、水中油型(o/w)エマルジョン、およびこれらのマイクロエマルジョン、リポソーム、エマルソーム(emulsome)、スプレー、ゲル、クリーム剤もしくは軟膏剤として調製され得る。
(D.腸内処方物)
本明細書で記載されるリポソームは、当該分野で公知の種々の技術によって調製され得る。選択される方法は、(1)捕捉される材料の物理化学的特徴およびリポソーム成分の物理化学的特徴;(2)脂質小胞が分散される媒体の性質;(3)捕捉される物質の有効濃度およびその潜在的な毒性;(4)小胞の適用/送達の間に関わるさらなるプロセス;(5)意図される適用に関する小胞の最適なサイズ、多分散性および保存期間;ならびに(6)バッチ間の再現性および安全かつ効率的なリポソーム生成物の大規模生成の可能性、のような種々の要因に依存する。
本明細書で記載される粘液透過性リポソームナノ粒子は、種々の治療剤、予防剤、および/もしくは診断剤を送達するために使用され得る。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、親水性もしくは水溶性(例えば、親水性低分子薬物、モノクローナル抗体および他のタンパク質由来生成物)である。これら薬剤は、粒子コアが疎水性の性質であることに起因して、ポリマーナノ粒子へと装填するのは困難である。この疎水性コアは、粒子形成を促進するために必要である。対照的に、本明細書で記載される脂質ベースのMPPは、親水性物質および疎水性物質で容易に装填され得る。粒子が処方される場合、脂質が二重層膜へと自己アセンブリして、疎水性装填物のために親油性殻を形成し、その中心に親水性装填物とともに水性溶液を捕捉する。
化学交換飽和移動法(CEST)は、交換可能なプロトンを有する造影剤の間接的検出を可能にする磁気共鳴画像化法(MRI)コントラスト増強技術である。交換可能なプロトンを有する造影剤(L−アルギニン、バルビツール酸、5位の水素を有機基で置換したバルビツール酸の多くのアナログ、グリコーゲン、グルコース、ミオイノシトール、グルタミン酸、クレアチンおよび多くのポリカチオン性ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない)は、潜在的なインビボCEST剤として同定された。外因性の薬剤(例えば、診断剤もしくは造影剤)はまた、インビボ画像化のために使用され得る。CEST技術は、多くの不可欠の特徴(例えば、MRコントラストを介して薬剤およびそれらの環境変化(例えば、pH、代謝など)の複数の「色」の同時検出の可能性)を有する。
リポソーム粒子を、従来の薄膜水和法および押出法を使用して調製した。ホスファチジルコリン(PC、例えば、卵PCもしくは水素付加ダイズPC)、PEG−ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)およびコレステロール(CHOL)の混合物12mgを、所定のモル比でクロロホルムに溶解した。少量のローダミン標識PE(Rho−PE)を上記混合物に添加して、上記リポソーム粒子の蛍光顕微鏡を介した可視化を可能にした。上記混合物を、減圧雰囲気のロータリーエバポレーターの中に入れて、有機溶媒をエバポレートした。得られた脂質フィルムを、ウォーターバス超音波発生器を使用してかき混ぜながらリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で水和して、多層小胞(MLV)を形成した。その後、その懸濁物を、孔サイズ400nmおよび200nmを有するポリカーボネートフィルタを通して押し出して、単層小胞(LUV、すなわち、単一の二重層膜を有するリポソーム)を生成した。
リポソーム粒子のサイズおよびζ電位を、それぞれ、動的光散乱法およびレーザードップラー電気泳動を使用して測定した。データを表2に示す。
種々の組成のリポソーム粒子の安定性を試験するために、本発明者らは、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中、37℃で上記粒子をインキュベートし、図2に示されるように、サイズおよび多分散性の経時的変化をモニターした。上記粒子のサイズおよび多分散性指数(PDI)は、48時間にわたって全ての実験群に関して一定であった。しかし、PEGなしのリポソーム粒子のPDIは、他の実験群より一貫して高かった。このことは、PEG化したものと比較して、それらの品質がより不十分であり安定性がより弱いことを示す。
ヒトCVMサンプル中での、種々の組成を有するリポソーム粒子の拡散率を評価した。0.6μlの希釈したリポソーム粒子を、20μlの新たに集めた未希釈ヒトCVMに添加した。サンプルを、室温でおよび種々の時点で貯蔵し、20秒の動画を取得して、上記粒子の軌跡を記録した。上記リポソーム粒子の移動度および安定性の定量的観察を、表3にまとめる。
(動物の準備)
C57BL/6マウスの右側腹部に、腫瘍接種の4日前に、皮下注射でDepo−Provera(3mg/マウス)を与えた。次いで、ルシフェラーゼ発現C3.34細胞を、マウスの膣内腔に移植し、腫瘍の成長をモニターするために、生体発光画像化を使用した。
マウスを、イソフルランを使用して麻酔し、11.7T水平ボアBruker Biospecスキャナに置き、20μlのBA/ DOX PEG化リポソームの腟内投与前後で画像化した。
CESTコントラストを用いて特注Matlabスクリプトを使用して処理したMR画像は、Δω=5ppmで磁化移動比(magnetization transfer ratio)(NHに関して、pMTRasym%=(S−Δω−SΔω)/S0×100%)プロトンであった。
Claims (21)
- 1種または複数種のPEG結合体化脂質、1種または複数種の脂質、ならびに1種または複数種の治療剤、予防剤、および/もしくは診断剤を含む、粘液透過性リポソームナノ粒子であって、ここで該粒子のうちの少なくとも50%は、2時間で、新たに集められ、未希釈のヒトCVM中で移動性があり、該粒子のうちの少なくとも30%は、15時間で、新たに集められ、未希釈のヒトCVM中で移動性がある、粘液透過性リポソームナノ粒子。
- 前記1種または複数種のPEG結合体化脂質の濃度は、少なくとも約8モル%である、請求項1に記載の粒子。
- 前記1種または複数種のPEG結合体化脂質の濃度は、約8モル%〜約30モル%である、請求項2に記載の粒子。
- 前記1種または複数種のPEG結合体化脂質の濃度は、約10モル%〜約20モル%である、請求項3に記載の粒子。
- 前記1種または複数種のPEG結合体化脂質は、PEG結合体化リン脂質である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の粒子。
- 前記PEG結合体化リン脂質は、表1中の脂質のうちの1種または複数種からなる群より選択される、請求項5に記載の粒子。
- 前記PEG結合体化リン脂質は、PEG−ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)である、請求項6に記載の粒子。
- 前記1種または複数種の脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、サッカロ脂質、およびポリケチド(ケトアシルサブユニットの縮合に由来する);ならびにステロール脂質およびプレノール脂質(イソプレンサブユニットの縮合に由来する)からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の粒子。
- 前記1種または複数種の脂質は、リン脂質である、請求項8に記載の粒子。
- 前記リン脂質は、ホスファチジルコリン(PC)である、請求項9に記載の粒子。
- 前記粒子は、1種または複数種の安定化剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の粒子。
- 前記安定化剤は、コレステロールである、請求項11に記載の粒子。
- 前記安定化剤の濃度は、約10モル%〜約40モル%、好ましくは、約20モル%〜約40モル%、より好ましくは、約30モル%〜約40モル%である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の粒子。
- 前記粒子は、治療剤、予防剤、診断剤、もしくはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の粒子。
- 前記薬剤は、治療剤である、請求項14に記載の粒子。
- 前記治療剤は、抗腫瘍剤である、請求項15に記載の粒子。
- 前記抗腫瘍剤は、ドキソルビシンである、請求項16に記載の粒子。
- CEST剤をさらに含む、請求項1〜17のいずれかに記載の粒子。
- 前記CEST剤は、バルビツール酸である、請求項18に記載の粒子。
- 前記粒子は、画像化剤をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の粒子。
- 治療剤、予防剤、および/もしくは診断剤を必要な患者に投与するための方法であって、該方法は、有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の粘液透過性リポソームナノ粒子を投与する工程を包含する、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261642776P | 2012-05-04 | 2012-05-04 | |
US61/642,776 | 2012-05-04 | ||
PCT/US2013/039731 WO2013166498A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-05-06 | Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017220782A Division JP2018039836A (ja) | 2012-05-04 | 2017-11-16 | 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015515992A true JP2015515992A (ja) | 2015-06-04 |
JP2015515992A5 JP2015515992A5 (ja) | 2016-06-23 |
JP6392209B2 JP6392209B2 (ja) | 2018-09-19 |
Family
ID=48428718
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015510507A Active JP6392209B2 (ja) | 2012-05-04 | 2013-05-06 | 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア |
JP2017220782A Withdrawn JP2018039836A (ja) | 2012-05-04 | 2017-11-16 | 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017220782A Withdrawn JP2018039836A (ja) | 2012-05-04 | 2017-11-16 | 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9889208B2 (ja) |
EP (1) | EP2849728A1 (ja) |
JP (2) | JP6392209B2 (ja) |
AU (1) | AU2013256008B2 (ja) |
CA (1) | CA2872519C (ja) |
HK (1) | HK1208377A1 (ja) |
WO (1) | WO2013166498A1 (ja) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005072710A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
EP2538929A4 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-09 | Univ Johns Hopkins | PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT |
EP2600901B1 (en) | 2010-08-06 | 2019-03-27 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
WO2012039979A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-29 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
ES2737960T3 (es) | 2010-10-01 | 2020-01-17 | Modernatx Inc | Nucleósidos, nucleótidos y ácidos nucleicos modificados y sus usos |
WO2012109363A2 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-16 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating gene carriers |
AU2012236099A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP3682905B1 (en) | 2011-10-03 | 2021-12-01 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
EP2791160B1 (en) | 2011-12-16 | 2022-03-02 | ModernaTX, Inc. | Modified mrna compositions |
EA032552B1 (ru) | 2012-03-16 | 2019-06-28 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Препараты с контролируемым высвобождением для доставки ингибиторов hif-1 |
EA030318B1 (ru) | 2012-03-16 | 2018-07-31 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Конъюгаты нелинейного мультиблочного сополимера с лекарственным средством для доставки активных агентов |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9303079B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
AU2013243948A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
JP6360040B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 粘液浸透性被覆粒子、組成物、医薬組成物、医薬製剤、及びそれらの形成方法 |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
AU2013256008B2 (en) * | 2012-05-04 | 2016-02-25 | The Johns Hopkins University | Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings |
EP4074834A1 (en) | 2012-11-26 | 2022-10-19 | ModernaTX, Inc. | Terminally modified rna |
WO2014124006A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
CA2926218A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
WO2015175545A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | The Johns Hopkins University | Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers |
RU2729731C2 (ru) | 2014-12-15 | 2020-08-11 | Зе Джонс Хопкинс Юниверсити | Составы на основе сунитиниба и способы их применения для лечения глазных заболеваний |
AU2016211696B2 (en) | 2015-01-27 | 2018-05-10 | The Johns Hopkins University | Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces |
EP3307324B1 (en) * | 2015-06-15 | 2022-02-09 | Innovitas Vitae S.r.l. | Food supplement for use in a process of metabolic rebalancing |
AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
WO2017035408A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
PT3350157T (pt) | 2015-09-17 | 2022-03-18 | Modernatx Inc | Compostos e composições para administração intracelular de agentes terapêuticos |
MX2018003462A (es) | 2015-09-22 | 2018-09-06 | Graybug Vision Inc | Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares. |
WO2017075565A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating particles with high molecular weight and dense coatings |
SG11201803663XA (en) | 2015-11-12 | 2018-05-30 | Graybug Vision Inc | Aggregating microparticles for therapy |
WO2017090047A1 (en) * | 2015-11-27 | 2017-06-01 | Technology Innovation Momentum Fund (Israel) Limited Partnership | Glucosamine and derivatives thereof in imaging |
EP3964200A1 (en) | 2015-12-10 | 2022-03-09 | ModernaTX, Inc. | Compositions and methods for delivery of therapeutic agents |
AU2016377681B2 (en) | 2015-12-22 | 2021-05-13 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of agents |
US10901058B2 (en) * | 2016-02-05 | 2021-01-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chemical exchange saturation transfer (CEST) imaging of lactate (LATEST) |
US11938200B2 (en) | 2016-02-05 | 2024-03-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Non-nutritive sweeteners and polyols as imaging agents |
WO2017153993A1 (en) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Liposomal formulations and methods of using same in agriculture |
WO2018005552A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
US10842746B1 (en) * | 2016-08-25 | 2020-11-24 | Verily Life Sciences Llc | Bi-directionally crosslinked liposomes and method of making same |
WO2018089540A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
ES2911186T3 (es) | 2017-03-15 | 2022-05-18 | Modernatx Inc | Formas cristalinas de aminolípidos |
US11969506B2 (en) | 2017-03-15 | 2024-04-30 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle formulation |
PL3596041T3 (pl) | 2017-03-15 | 2023-03-06 | Modernatx, Inc. | Związek i kompozycje do dokomórkowego dostarczania środków terapeutycznych |
BR112019019452A2 (pt) | 2017-03-23 | 2020-04-14 | Graybug Vision Inc | composto, e, uso de um composto |
CN111201040A (zh) | 2017-05-10 | 2020-05-26 | 灰色视觉公司 | 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液 |
US11786607B2 (en) | 2017-06-15 | 2023-10-17 | Modernatx, Inc. | RNA formulations |
WO2019046809A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Modernatx, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES |
US20210069121A1 (en) | 2017-12-12 | 2021-03-11 | Lead Biotherapeutics Ltd | Solid lipid nanoparticle for intracellular release of active substances and method for production the same |
WO2020041301A1 (en) | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
US20220054455A1 (en) * | 2018-09-13 | 2022-02-24 | Taiwan Liposome Co., Ltd. | Sustained-release pharmaceutical compositions comprising of a sedative drug and uses thereof |
EP3866773A4 (en) | 2018-10-16 | 2022-10-26 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS |
AR120080A1 (es) | 2019-09-19 | 2022-02-02 | Modernatx Inc | Compuestos lipídicos de cola ramificada y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos |
US11058637B1 (en) * | 2020-11-25 | 2021-07-13 | King Abdulaziz University | Surface-modified emulsomes for intranasal delivery of drugs |
US11524023B2 (en) | 2021-02-19 | 2022-12-13 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same |
US20240055784A1 (en) | 2021-03-02 | 2024-02-15 | Shinmaywa Industries, Ltd. | Thermally shrinkable tube heating apparatus |
AU2022270670A1 (en) * | 2021-05-05 | 2023-11-30 | Nejat Duzgunes | Liposome-encapsulated corticosteriods inhibit sars-cov-2 replication and reduces lung inflammation |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000510836A (ja) * | 1996-05-09 | 2000-08-22 | ジー ベルジェロン,ミシェル | いかなる感染(特にhivを含むstd)、炎症、腫瘍、またはいかなる他の粘膜及び/または皮膚の疾患を予防及び/または治療するための方法及び処方 |
US20050059881A1 (en) * | 1999-04-21 | 2005-03-17 | The Government Of The United States Of America, As Represented By | Method for enhancing contrast produced by MRI |
JP2009096749A (ja) * | 2007-10-16 | 2009-05-07 | Konica Minolta Holdings Inc | コレステロール誘導体、リポソーム及びx線用造影剤 |
JP2010502713A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 粘液を通る輸送を増強するための組成物および方法 |
WO2010143969A2 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Epitarget As | Acoustically sensitive drug delivery particles comprising non-lamellar forming phosphatidylethanolamine |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2026989A (en) | 1931-08-12 | 1936-01-07 | T R C Corp | Method of building roads |
US2005204A (en) | 1933-02-23 | 1935-06-18 | Ralph R Poynter | Lawn mower |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US5356633A (en) * | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5196522A (en) | 1990-11-01 | 1993-03-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents |
US5696298A (en) | 1991-03-19 | 1997-12-09 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
DE69329594T2 (de) | 1992-02-28 | 2001-05-31 | Univ Texas | Photopolymerinierbare, biologisch abbaubare hydrogele als gewebekontaktmaterialien und trägerstoffe für kontrollierte freisetzung |
US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
US5540930A (en) | 1993-10-25 | 1996-07-30 | Pharmos Corporation | Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment |
US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
US5576311A (en) | 1994-11-30 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions |
US5628981A (en) | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US6413539B1 (en) | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
DE69533615T2 (de) | 1995-06-27 | 2005-10-13 | Pharmachemie B.V. | Anthracyclin Prodrugs, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der selektiven Chemotherapie |
US5869130A (en) | 1997-06-12 | 1999-02-09 | Mac Dermid, Incorporated | Process for improving the adhesion of polymeric materials to metal surfaces |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
US6287588B1 (en) | 1999-04-29 | 2001-09-11 | Macromed, Inc. | Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof |
US6413639B1 (en) | 1999-10-01 | 2002-07-02 | Toda Kogyo Corporation | Mg-Al based hydrotalcite-type particles, chlorine-containing resin stabilizer and process for producing the particles |
WO2001041738A2 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Celator Technologies Inc. | Lipid carrier compositions with protected surface reactive functions |
US6589549B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
PE20020146A1 (es) | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
ES2382636T3 (es) | 2000-10-31 | 2012-06-12 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Método para producir composiciones para la administración mejorada de moléculas bioactivas |
GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7381426B2 (en) * | 2002-01-24 | 2008-06-03 | Southwest Research Institute | Targeted delivery of bioactive factors to the systemic skeleton |
ATE485031T1 (de) * | 2002-06-28 | 2010-11-15 | Protiva Biotherapeutics Inc | Verfahren und vorrichtung zur herstellung von liposomen |
WO2004060977A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Multi-arm polypeptide-poly(ethylene glycol) block copolymers as drug delivery vehicles |
US20050009910A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Allergan, Inc. | Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug |
WO2005023844A1 (ja) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | グリセロール誘導体で修飾された化合物 |
GB0328630D0 (en) | 2003-12-10 | 2004-01-14 | Medpharm Ltd | Metered dose inhalation preparations |
BRPI0418330A (pt) | 2003-12-31 | 2007-05-02 | Pfizer Prod Inc | composições sólidas de drogas de solubilidade baixa e poloxámeros |
WO2005072710A2 (en) | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
EP1711510A4 (en) | 2004-02-05 | 2008-11-26 | Intradigm Corp | THERAPY WITH RNAI AGENTS APPLIED IN THE TREATMENT OF OCULAR DISEASES RESULTING FROM NEOVASCULARIZATION |
ES2246694B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
BRPI0510485A (pt) | 2004-04-30 | 2007-11-13 | Allergan Inc | implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis |
US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
CA2590098C (en) | 2004-12-10 | 2015-03-31 | Justin Hanes | Functionalized poly (ether-anhydride) block copolymers |
WO2006116107A2 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Alza Corporation | Immunoliposome composition for targeting to a her2 cell receptor |
JP2006335745A (ja) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fujifilm Holdings Corp | リポソームを含むmri造影剤 |
EP1912676A2 (en) | 2005-07-28 | 2008-04-23 | (Osi) Eyetech, Inc. | Cyclitol linker polymer conjugate |
US20070071756A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Peyman Gholam A | Delivery of an agent to ameliorate inflammation |
US20070093461A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-04-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Effect of Loteprednol etabonate on vascular dysfunction |
US8658608B2 (en) | 2005-11-23 | 2014-02-25 | Yale University | Modified triple-helix forming oligonucleotides for targeted mutagenesis |
WO2007076358A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Alcon, Inc. | PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
CA2636716C (en) | 2006-01-13 | 2014-12-23 | Surmodics, Inc. | Microparticle containing matrices for drug delivery |
US20070231360A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Minu, L.L.C. | Neural conduit agent dissemination |
US20080166411A1 (en) | 2006-04-10 | 2008-07-10 | Pfizer Inc | Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles |
US20070249536A1 (en) | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Ma Peter X | Three-component polyanhydride copolymers and a method of forming the same |
US8858989B2 (en) * | 2006-05-18 | 2014-10-14 | Biolitec Pharma Marketing Ltd | Gel-formulations of hydrophobic photosensitizers for mucosal applications |
JP2008053276A (ja) | 2006-08-22 | 2008-03-06 | Nec Electronics Corp | 半導体装置の製造方法 |
US8394488B2 (en) | 2006-10-06 | 2013-03-12 | Cordis Corporation | Bioabsorbable device having composite structure for accelerating degradation |
AR063621A1 (es) | 2006-11-09 | 2009-02-04 | Alcon Res Ltd | Matriz polimerica insoluble en agua para la administracion de farmacos |
WO2008109031A2 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Luna Innovations Incorporated | Liposome carriers for in vivo delivery of fullerenes |
EP2195033A1 (en) | 2007-10-08 | 2010-06-16 | Fovea Pharmaceuticals SA | Aqueous ophthalmic formulations |
US20090203709A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor |
WO2010030739A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Abbott Laboratories | Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof |
EP2355853B1 (en) | 2008-10-10 | 2016-12-07 | Polyactiva Pty Ltd | Biodegradable polymer - bioactive moiety conjugates |
WO2010091187A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof |
BRPI1012302A2 (pt) | 2009-03-03 | 2015-09-22 | Alcon Res Ltd | composição farmacêutica para a liberação de compostos de inibição de tirosina quinase receptora (rtki) para o olho |
US10952965B2 (en) | 2009-05-15 | 2021-03-23 | Baxter International Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
EP2335686A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-06-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | An aqueous intravenous nanosuspension with reduced adverse effects |
EP2538929A4 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-09 | Univ Johns Hopkins | PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT |
US20130071349A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
US20110262406A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Yale University | Compositions and methods for targeted inactivation of hiv cell surface receptors |
EP2407157A1 (en) * | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Lipid bilayer carrier for drugs or imaging agents |
WO2012039979A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-29 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
EP2635254B1 (en) | 2010-11-05 | 2019-05-15 | The John Hopkins University | Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion |
WO2012109363A2 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-16 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating gene carriers |
CN102379850B (zh) * | 2011-11-04 | 2013-08-28 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种穿越人体粘液屏障的靶向给药脂质体 |
CA2859046C (en) | 2011-12-14 | 2019-10-22 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation |
US20130217657A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-08-22 | Insite Vision Incorporated | Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions |
RU2598627C2 (ru) | 2012-01-19 | 2016-09-27 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Композиции на основе наночастиц с улучшенным проникновением через слизистые оболочки |
WO2013129935A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Epitarget As | Use of a particulate immunomodulator in cancer therapy |
EA032552B1 (ru) | 2012-03-16 | 2019-06-28 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Препараты с контролируемым высвобождением для доставки ингибиторов hif-1 |
EA030318B1 (ru) | 2012-03-16 | 2018-07-31 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Конъюгаты нелинейного мультиблочного сополимера с лекарственным средством для доставки активных агентов |
US20140107025A1 (en) | 2012-04-16 | 2014-04-17 | Jade Therapeutics, Llc | Ocular drug delivery system |
JP6360040B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 粘液浸透性被覆粒子、組成物、医薬組成物、医薬製剤、及びそれらの形成方法 |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
NZ700875A (en) | 2012-05-03 | 2017-03-31 | Kala Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
AU2013256008B2 (en) | 2012-05-04 | 2016-02-25 | The Johns Hopkins University | Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings |
MX363147B (es) | 2012-09-17 | 2019-03-11 | Pfizer Inc Star | Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas. |
BR112015006087A2 (pt) | 2012-09-20 | 2017-07-04 | Akina Inc | microcápsulas biodegradáveis contendo material de enchimento |
EP2968113B8 (en) | 2013-03-14 | 2020-10-28 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
ES2834964T3 (es) | 2013-04-01 | 2021-06-21 | Allergan Inc | Sistema de administración de fármacos mediante microesferas para liberación intraocular sostenida |
-
2013
- 2013-05-06 AU AU2013256008A patent/AU2013256008B2/en active Active
- 2013-05-06 JP JP2015510507A patent/JP6392209B2/ja active Active
- 2013-05-06 EP EP13722265.9A patent/EP2849728A1/en not_active Withdrawn
- 2013-05-06 WO PCT/US2013/039731 patent/WO2013166498A1/en active Application Filing
- 2013-05-06 CA CA2872519A patent/CA2872519C/en active Active
- 2013-05-06 US US14/397,828 patent/US9889208B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-18 HK HK15109178.8A patent/HK1208377A1/xx unknown
-
2017
- 2017-11-16 JP JP2017220782A patent/JP2018039836A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-02-06 US US15/890,156 patent/US10556017B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000510836A (ja) * | 1996-05-09 | 2000-08-22 | ジー ベルジェロン,ミシェル | いかなる感染(特にhivを含むstd)、炎症、腫瘍、またはいかなる他の粘膜及び/または皮膚の疾患を予防及び/または治療するための方法及び処方 |
US20050059881A1 (en) * | 1999-04-21 | 2005-03-17 | The Government Of The United States Of America, As Represented By | Method for enhancing contrast produced by MRI |
JP2010502713A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 粘液を通る輸送を増強するための組成物および方法 |
JP2009096749A (ja) * | 2007-10-16 | 2009-05-07 | Konica Minolta Holdings Inc | コレステロール誘導体、リポソーム及びx線用造影剤 |
WO2010143969A2 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Epitarget As | Acoustically sensitive drug delivery particles comprising non-lamellar forming phosphatidylethanolamine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10556017B2 (en) | 2020-02-11 |
US9889208B2 (en) | 2018-02-13 |
JP2018039836A (ja) | 2018-03-15 |
WO2013166498A1 (en) | 2013-11-07 |
EP2849728A1 (en) | 2015-03-25 |
US20180169263A1 (en) | 2018-06-21 |
AU2013256008A1 (en) | 2014-11-20 |
US20150086484A1 (en) | 2015-03-26 |
AU2013256008B2 (en) | 2016-02-25 |
JP6392209B2 (ja) | 2018-09-19 |
CA2872519A1 (en) | 2013-11-07 |
CA2872519C (en) | 2017-09-05 |
HK1208377A1 (en) | 2016-03-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6392209B2 (ja) | 粘液内層を通過する迅速な透過のための脂質ベース薬物キャリア | |
US9629813B2 (en) | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration | |
JP6590750B2 (ja) | 粘膜浸透が増強されたかまたは炎症が低減されたナノ粒子 | |
US8703179B2 (en) | Mucosal formulation | |
US10568975B2 (en) | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof | |
TW201124425A (en) | Parenteral formulations of gemcitabine derivatives | |
WO2022068242A1 (zh) | 一种雷帕霉素组合物及其制备方法 | |
US6562371B1 (en) | Liposomes | |
EP3017823B1 (en) | Lipid nanoparticle of polymyxin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160502 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160502 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170703 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170817 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180525 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20180706 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180723 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180822 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6392209 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |