DE69935602T2

DE69935602T2 - Verabreichungssyteme für proteinarzneistoffe unter verwendung von membranmimetika

Info

Publication number: DE69935602T2
Application number: DE69935602T
Authority: DE
Inventors: Pankaj Ancaster MODI
Original assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Generex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-09-27
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2019-09-24
Also published as: BR9915761A; AR023055A1; AU749892B2; CA2345075A1; EP1115381B1; EP1115381A1; US6193997B1; MXPA01003156A; AU5843599A; ATE357215T1; ES2285860T3; DK1115381T3; WO2000018371A1; NZ510191A; BR9915761B1; JP2002525309A; DE69935602D1

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Zuführungssystem für die Verabreichung von Pharmazeutika, die aus großen Molekülen bestehen, z. B. Peptidwirkstoffe, Impsstoffe und Hormone. Insbesondere bezieht sie sich auf Pharmazeutika, die durch orale und nasale Membrane oder durch pulmonalen Zugang verabreicht werden können.
Hintergrund der Erfindung
Es besteht weiterhin eine Nachfrage nach neuen Verfahren für die Zuführung von großen Makromolekülen (Proteinen und Peptiden). Eine der Wege, die untersucht werden, betrifft die Verwendung von membranmimetischen Amphiphilen. Eine Studie über membranmimetische Amphiphile reicht in die erste Dekade des 20. Jahrhunderts zurück. Experimente, die physikalische und chemische Methoden verwenden, haben gezeigt, dass solche Moleküle bevorzugte Anordnungen in der Gegenwart von Wasser annehmen. Die Bildung dieser Anordnungen, die Mizellen, Monolayer und bimolekulare Schichten umfassen, wird durch das Bedürfnis der polaren Kopfgruppen, die ionogen oder nicht sein können, sich mit Wasser zusammenzuschließen, und durch das Bedürfnis der polaren hydrophoben Schwänze, vom Wasser ausgeschlossen zu sein, voran getrieben (Small, D; Handbook of Lipid Research. Vol. 4, 1986; Tanford, J: The Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980; Fendler, J. Membrane Chemistry, 1982). Welcher Strukturtyp genau angenommen wird, hängt von der Natur des Amphiphils, seiner Konzentration, der Gegenwart von anderen Amphiphilen, der Temperatur und der Gegenwart von Salzen und anderen gelösten Stoffen in der wässrigen Phase ab.
Membranmimetische Amphiphile umfassen Moleküle, die in Wasser unlöslich sind, aber Wasser aufnehmen können, und Moleküle, die eine nennenswerte Löslichkeit in Wasser unter beschränkten Bedingungen haben. Die erstgenannten Amphiphile bilden keine molekularen, dispergierten Lösungen in Wasser, aber können mit Wasser deutlich anschwellen, indem sie lamellare Phasen bilden. Die letztgenannten Amphiphile können bei bestimmten Temperaturen Lösungen aus dispergierten Monomeren in Wasser bilden und durchlaufen die folgende Sequenz, sobald die Konzentration in Wasser erhöht wird: Von einer monomerischen Lösung zu einer Mizellenlösung. Die Herstellung von Nicht-Phospholipid enthaltenden Liposomen hängt von der Beeinflussung der umgebungsbedingten Variablen (z. B. Temperatur, Hydratation und Zusammensetzung) in einer geeigneten zeitlichen Sequenz ab, um so die Nicht-Phospholipid enhaltenden Amphiphile zur Bildung von liposomalen Strukturen zu veranlassen.
Gebicki et al. (Nature, 243, 232, 1973: Chem. Phys. Lipids, 16, 142, 1976; Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 704, 1978; Biochemistry, 17, 3759, 1978) wiesen die Bildung von Wasser-enthaltenden Vesikeln, die von Ölsäure eingeschlossen sind, nach. Andere haben Lipidvesikel aus einzelschwänzigen Ether- oder Esterderivaten des Polyglycerins hergestellt, wie es zum Beispiel in den U. S. Patenten 4 772 471 und 4 830 857 und im J. Microencapsul. 4, 321, 1987 hinterlegt ist. Diese Liposomen zeigten sich für kosmetische Produkte geeignet zu sein. Murakami et al (J. Am. Chem. Soc, 101, 4030, 1979; J. Am Oil Chem Soc. 66, 599, 1989) stellten einzelne Komplimentvesikel mit einen oder mehreren Wänden aus Bilayern her, die aus kationischen Amphiphilen, die Aminosäuregruppen umfassen, zusammengesetzt sind. Kaler et al (Science, 245, 1371, 1989) wies nach, dass geeignete wässrige Mischungen von einzelschwänzigen kationischen oder anionischen Tensiden spontan einzelwandige Vehikel, wahrscheinlich über eine Salzbildung, ausbilden. Andere haben Methoden für die Herstellung von geringfügig-lamellaren Nicht-Phospholipid enthaltenden Liposomen, die aus einer Vielzahl von Amphiphilen sowie aus bestimmten Phospholipiden gebildet werden können, entwickelt. Die Liposomen haben zwei oder mehrere Membrane, die einen amorphen Kern umgeben, wobei jede Membran aus amphiphilen Molekülen in einer Anordnung aus Bilayern zusammengesetzt ist. Der Kern macht den größten Teil des Vesikelvolumens und der eingekapselten Substanzen aus.
Die oben erwähnten Nicht-Phospholipid basierten Liposomen werden hauptsächlich für die Zuführung von Feuchthaltemitteln und kosmetischen Bestandteilen, die topisch oder äußerlich als Creme oder Feuchthaltemittel benutzt werden, verwendet. In einigen Fällen können solche Liposomen als eine Salbe für die Zuführung einiger pharmazeutischer Produkte verwendet werden. Viele Bestandteile, die in den oben genannten Produkten verwendet werden, zeigten sich, für den menschlichen Körper unzulässig zu sein und sind weltweit von regulatorischen Behörden für die Verwendung der orale Verabreichung und als ein Vehikel zur Zuführung von Makromolekülen (Proteine und Peptide) als lebensrettende Therapeutika nicht zugelassen. Andere Nicht-Phospholipid basierte Liposomen sind weiterhin entwickelt worden für nicht pharmazeutische Anwendungen, z. B. Wasser-basierte Ölfarben, Oberflächenreiniger, industrielle Hochleistungsreiniger und die Haut reinigende Detergentien.
Bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindungen zielen darauf, die Entwicklung von oralen Zusammensetzungen, die aus einem Gemisch aus gewissen Nicht-Phospholipid basierten membranmimetischen Amphiphilen (die geeignet und von den regulatorischen Behörden für die orale Formulierung von menschlichen pharmazeutischen Produkten zugelassen sind) in Kombination mit speziellen Phospholipiden bestehen, um Liposomen zu bilden, die sehr stabil sind und kleiner als die Poren des gastrointestinalen (GI) Traktes sind.
Ein relativ sehr geringer Fortschritt wurde bei dem Erreichen des Zieles von sicheren und effektiven oralen Formulierungen für Peptide und Proteine gemacht. Die größten Barrieren für die Entwicklung von oralen Formulierungen für Proteine und Peptide umfassen die schlechte intrinsische Permeabilität, der das Lumen betreffende und zelluläre enzymatische Abbau sowie die schnelle Beseitigung (Clearance) und chemische Stabilität in dem GI-Trakt. Therapeutische Ansätze, die mit traditionell kleinen, organischen Wirkstoffmolekülen erfolgreich waren, um diese Barrieren anzugehen, konnten nicht einfach auf effektive Peptid- und Proteinformulierungen übertragen werden. Obgleich die Herausforderungen erheblich sind, bleiben die möglichen therapeutischen Vorteile hoch, besonders auf dem Gebiet der Diabetesbehandlung unter Verwendung von Insulin.
Forscher haben verschiedene Anwendungsrouten, die sich von der Injektion unterscheiden, für Proteine und Peptide erkundet. Diese Routen umfassen die Anwendung über orale, intranasale, rektale und vaginale Öffnungen (Kavitäten) für die effektive Zuführung von großen Molekülen. Von den oben erwähnten vier Routen waren die oralen und die nasalen Öffnungen von größtem Interesse. Sowohl die oralen als auch die nasalen Membrane bieten Vorteile gegenüber den anderen Anwendungsrouten. Zum Beispiel haben Wirkstoffe, die durch diese Membrane verabreicht werden, einen raschen Wirkungsbeginn, stellen therapeutische Plasmaspiegel zur Verfügung, vermeiden einen ersten Durchgangseffekt auf Grund einer hepatischen Metabolisierung und vermeiden die Freilegung des Wirkstoffes gegenüber einer feindlichen GI-Umgebung. Zusätzliche Vorteile umfassen den leichten Zugang zu den Membranenstellen, so dass der Wirkstoff aufgetragen, lokalisiert und leicht entfernt werden kann. Weiterhin gibt es eine gute Möglichkeit für eine anhaltende Zuführung von großen Molekülen durch diese Membrane.
Die oralen Routen haben weit mehr Beachtung erhalten als die anderen Routen. Die unter der Zunge liegende (sublinguale) Mukosa umfasst die Membran der vorderen (ventralen) Oberfläche der Zunge und des Mundbodens, während die Wangen betreffende (bukkale) Mukosa die Auskleidung der Backe ausmacht. Die sublinguale Mukosa ist relativ durchlässig und ermöglicht so eine schnelle Absorption und eine einwandfreie Bioverfügbarkeit von vielen Wirkstoffen. Die sublinguale Mukosa ist außerdem zweckdienlich, einwandfrei und leicht zugänglich. Diese Route wurde für die Zuführung einer beträchtlichen Anzahl von Wirkstoffen klinisch untersucht.
Verschiedene Wirkungsmechanismen des Eindringens von großen Molekülen unter Verwendung von Verstärkern sind vorgeschlagen worden. Diese Wirkmechanismen umfassen zumindest für Protein- und Peptidwirkstoffe (1) die Reduzierung der Viskosität und/oder Elastizität der mukoiden Schicht, (2) die Erleichterung des transzellulären Transportes durch Erhöhung der Fluidität des Lipidbilayers der Membrane, (3) die Erleichterung des parazellulären Transportes durch Veränderung der festen Verbindungsstelle über die epitheliale Zellschicht, (4) die Überwindung enzymatischer Barrieren und (5) die Zunahme der thermodynamischen Aktivität der Wirkstoffe (Critical Rev. 117-125, 1992).
Viele Eindringungsverstärker wurden bisher getestet und einige haben sich als effektiv in der Erleichterung der mukosalen Verabreichung von großen molekularen Wirkstoffen erwiesen. Es gibt jedoch kaum irgendwelche eindringungverstärkende Produkte, die die Marktreife erreicht haben. Die Gründe dafür liegen in einem Mangel an einem zufriedenstellenden Sicherheitsprofil, das eine Irritation, eine Erniedrigung der Barrierefunktion und eine Beeinträchtigung des Schutzmechanismus der mukoziliären Beseitigung berücksichtigt. Es hat sich gezeigt, dass einige der populären Eindringungsverstärker, insbesondere jene, die sich auf Gallensalze beziehen, und einige Protein-solubilisierende Wirkstoffe einen extrem bitteren und unangenehmen Geschmack vermitteln. Dies macht ihre Verwendung für den menschlichen Konsum auf einer tagtäglichen Basis unmöglich. Verschiedene Ansätze wurden eingesetzt, um den Geschmack der auf Gallensalzen basierten Zuführungssysteme zu verbessern, aber keines von diesen ist bisher kommerziell tragbar für den menschlichen Konsum. Die eingesetzten Ansätze umfassen Pflaster für die bukkale Mukosa, Bilayer-Tabletten, kontrollierte Freisetzungstabletten, liposomale Formulierungen, die Verwendung von Proteaseinhibitoren, bukkal verabreichte Filmpflastervorrichtungen und verschiedene Polymermatrizen. Das Problem hat sich zusätzlich wegen der lokalen Nebeneffekte eines Pflaster, die oft in einer schweren Gewebsverletzung in dem Mund resultieren, verschlimmert.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst dementsprechend eine gemischte pharmazeutische Liposom-Formulierung mit multilamellaren Vesikeln, die ein Pharmazeutikum, Wasser, ein Alkalimetalllaurylsulfat in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung, wenigstens ein membranmimetisches Amphiphil und wenigstens ein Phospholipid umfasst,
wobei das membranmimetische Amphiphil ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Hyaluronsäure, Lauramidopropylbetain, Lauramidmonoisopropanolamid, Natriumcocoamphopropionat, Bishydroxypropyldihydroxypropylstearammoniumchlorid, Polyoxyethylendihydroxypropylstearammoniumchlorid, Dioctadecyldimethylammoniumchlorid, Sulfosuccinaten, Stearamid-DEA, Gamma-Linolsäure, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Monoolein, Natriumtaurodihydrofusidat, Fusidinsäure, Alkalimetallisostearyllactylaten, Erdalkalimetallisostearyllactylaten, Panthenyltriacetat, Cocamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Stearamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidylcholin, Polysiloxypyrrolidonlinoleylphospholipid, Trihydroxyoxocholanylglycin und Alkalimetallsalzen davon und Octylphenoxypolyethoxyethanol, Polydecanol-X-laurylether, Polydecanol-X-oleylether, worin X von 9 bis 20 ist, und Kombinationen davon besteht, und
wobei das Phospholipid auswählt ist aus der Gruppe, die aus Phospholipid-GLA (Glykolsäure, Milchsäure), Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Inositolphosphatiden, Dioleoylphosphatidylethanolamin, Sphingomyelin, Ceramiden, Cephalin, Triolein, ungesättigtem Lecithin, gesättigtem Lecithin und Lysolecithin und Kombinationen davon besteht, und
wobei jedes membranmimetische Amphiphil und Phospholipid in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung vorhanden ist und die Gesamtkonzentration an membranmimetischen Amphiphilen und Phospholipiden geringer ist als 50 Gew.-% der Formulierung.
Vorzugsweise hat die gemischte pharmazeutische Liposom-Formulierung einen pH zwischen 6,0 und 7,0.
Die bevorzugte Anzahl von membranmimetischen Amphiphilen liegt zwischen 2 und 5.
Die bevorzugte Anzahl von Phospholipiden liegt zwischen 1 und 4.
In einer Ausführungsform ist das Alkalimetalllaurylsulfat Natriumlaurylsulfat.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein Proteaseinhibitor zu der Formulierung hinzugefügt, um den Abbau der pharmazeutischen Wirkstoffe durch die Aktivität von proteolytischen Enzymen zu verhindern. Die meisten der bekannten Proteaseinhibitoren sind bei Konzentrationen von 1 bis 3 Gew.-% der Formulierung effektiv.
Nicht einschränkende Beispiele von effektiven Proteaseinhibitoren sind Bacitracin, das Trypsin der Sojabohne, Aprotinin und Bacitracinderivate, z. B. Bacitracinmethylendisalicylat. Bacitracin ist das am meisten effektive derjenigen Substanzen, die genannt werden, wenn sie in Konzentrationen von 1,5 bis 2 Gew.-% der Formulierung verwendet werden. Trypsin der Sojabohne und Aprotinin können in Konzentrationen von etwa 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung verwendet werden.
In einer Ausführungsform ist das membranmimetische Amphiphil ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Hyaluronsäure und Mischungen davon besteht, wobei die Konzentration des membranmimetischen Amphiphils von etwa 1 bis 5 Gew.-% beträgt.
In einer anderen Ausführungsform, die geeignet für die Zuführung durch die oralen mukosalen Membrane ist, enthält die Formulierung Natriumlaurylsulfat und Kombinationen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus;

i) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin, Sphingomyelin und Stearamid-DEA;
ii) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin und Phospholipid-GLA;
iii) Ceramid und Stearamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid;
iv) Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid und Lecithin;
v) Octylphenoxypolyethoxyethanol und gesättigtem Lecithin;
vi) Natriumhyaluronat, Polydecanol-9-laurylether, Lecithin und Nachtkerzenöl; und
vii) Monoolein, gesättigtem Lecithin, Natriumhyaluronat, und Nachtkerzenöl;

In noch einer anderen Ausführungsform, die für die topische transdermale Zuführung geeignet ist, enthält die Formulierung Natriumlaurylsulfat und Kombinationen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

i) Lecithin, Natriumhyaluronat, Glykolsäure und Propylenglykol; und
ii) Natriumhyaluronat, Sphingomyelin, Glykolsäure und Propylenglykol.

Das Lecithin ist vorzugsweise gesättigtes Lecithin.
Es wird von dem Fachmann erkannt, dass es für viele pharmazeutische Zusammensetzungen üblich ist, wenigstens ein Antioxidationsmittel hinzuzufügen, um den Abbau und die Oxidation der pharmazeutisch aktiven Bestandteile zu verhindern. Es wird von dem Fachmann auch verstanden, dass sie Färbemittel, Aromastoffe und nicht-therapeutische Mengen von anderen Verbindungen in der Formulierung enthalten sein können.
In einer Ausführungsform ist das Antioxidationsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tocopherol, Deteroximmesylat, Methylparaben, Ethylparaben und Ascorbinsäure und Mischungen davon. Ein bevorzugtes Antioxidationsmittel ist Tocopherol.
Die Formulierung, die für die Zuführung durch die oralen Mukosamembrane geeignet ist, kann in einer kaubaren Form vorliegen, wodurch es nötig sein wird, Bestandteile, die für diese Form geeignet sind, hinzuzufügen. Solche Bestandteile umfassen Guargummi, pulverisierte Akazie, Karrageen, Bienenwachs und Xanthan.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann aus einer großen Vielzahl von makromolekularen Wirkstoffen ausgewählt werden, abhängig von der Erkrankung, die behandelt wird, und im allgemeinen mit Molekulargewichten, die größer sind als etwa 1000 und insbesondere zwischen etwa 1000 und 2000000 liegen. Pharmazeutische Wirkstoffe, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirugen, Hirulos, Hirudin, Interferone, Interleukine, Cytokine, mono- und polyklonale Antikörper, chemotherapeutische Mittel, Impfstoffe, Glykoproteine, bakterielle Toxoide, Wachstumshormone, Parathyroidhormon (PTH), Calcitonine, Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren (IGF), Glucagon-ähnliche Peptide (GLP-1 und GLP-2), Steroide und Retinoide, injizierbare großmolekulare Antibiotika, thrombolytische Verbindungen auf Proteinbasis, Thrombozyteninhibitoren, DNA, Gentherapeutika, RNA und Antisense-Oligonukleotide.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Wenn man neue therapeutische Formulierungen entwickelt, ist es wünschenswert, Dosierungsformen zur Verfügung zu stellen, die für die Verabreichung von makromolekularen Wirkstoffen an Menschen und Tiere über orale, nasale, pulmonale und transdermale mukosale Routen geeignet sind, und eine leichte Verfügbarkeit an den Stellen der Verabreichung erlauben. Die lokale Absorption der makromolekularen Wirkstoffe ist über eine anhaltende Periode wünschenswert, um die Wirkstoffabsorption zu maximieren. Es ist weiterhin wünschenswert, eine Gewebsverletzung zu minimieren und eine annehmbare Gewebeverträglichkeit der Dosierungsform bereitzustellen. Es wird bevorzugt, Systeme zur Verfügung zu stellen, die schmerzfrei sind und mit großer Flexibilität leicht verabreicht werden, um eine hohe Akzeptanz und Compliance von jeder Therapie bei den Patienten zu erreichen.
Es hat sich gezeigt, dass makromolekulare Wirkstoffe in gemischten liposomalen Formulierungen, bei denen die Partikelgröße (1 bis 4 nm) kleiner ist als jede Pore der mukosalen Oberflächen, verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren für die Zuführung von makromolekularen (mit großem Molekulargewicht) Pharmazeutika, insbesondere durch die Haut oder die Membrane in der Nase, dem Mund, der Lunge, der Vagina oder dem Rektum zur Verfügung. Die bevorzugte Zuführung ist durch orale und nasale Öffnungen. Die Pharmazeutika überdecken ein weites Spektrum an Agentien, einschließlich Proteine, Peptide, Hormone, Impfstoffe und Medikamente. Die Molekulargewichte der makromolekularen Pharmazeutika liegen vorzugsweise bei über 1000, insbesondere zwischen 1000 und 2000000.
Die Hormone, die mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, umfassen zum Beispiel Wachstumshormone, Parathyroidhormone, Follikel-stimulierende Hormone, luteinisierende Hormone, Androgene, Estrogene, Prostaglandine, Somatropine, Gonadotropine, Erythropoetin, Interferone, Interleukine, Steroide und Cytokine.
Impfstoffe, die mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen bakterielle und virale Impfstoffe, wie zum Beispiel Impfstoffe für Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Influenza, Tuberkulose, Kanarienpocken, Windpocken, Masern, Mumps, Röteln, Lungenentzündung, BCG, HIV, Helicobacter pylori und AIDS.
Bakterielle Toxoide, die unter Verwendung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, umfassen Diphtherie, Tetanus, Pseudomonas und Myobakterium tuberculosis.
Beispiele von spezifischen kardiovaskulären oder thrombolytischen Agentien umfassen Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirugen, Hirulos und Hirudin.
Die Konzentration des Pharmazeutikums ist, wie es verstanden wird, eine Menge, die ausreicht, um eine effektive Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung zu gewährleisten oder um einen physiologischen Zustand in einem Tier oder in einem Menschen zu regulieren. Die Konzentration oder die Menge des verabreichten Pharmazeutikums wird von den Parametern abhängen, die für das Mittel und das Verabreichungsverfahren, z. B. oral, nasal, transdermal und pulmonal, bestimmt wurden.
Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von gemischten, Nicht-Phospholipid enthaltenden, membranmimetischen Amphiphilen und Phospholipiden sind auf dem Phasenverhalten von Lipid-Amphiphilen und Phospholipiden basiert. Solche Verfahren verwenden Mischverfahren mit hoher Turbulenz oder hoher Scherung, z. B. Turbinen oder Düsen mit hoher Geschwindigkeit. Zum Beispiel können die membranmimetischen Amphiphile mit hoher Geschwindigkeit, z. B. durch Düsen, in eine wässrige Phase des Phospholipids injiziert werden. Die membranmimetischen Amphiphile und die Phospholipide können alternativ in einer Mischkammer, in die die Phospholipide mit hoher Geschwindigkeit durch eine oder mehrere Düsen injiziert wurden und die membranmimetischen Amphiphile auch mit hoher Geschwindigkeit durch eine oder mehrere Düsen injiziert wurden, gemischt werden. Andere Bestandteile, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Proteaseinhibitoren können entweder mit dem membranmimetischen Amphiphil oder dem Phospholipid vorgemischt werden. Die Geschwindigkeit und das Mischen der zwei Flüssigkeiten hängen zum Teil von den Viskositäten der Materialien und den Düsendurchmessern ab, z. B. 10 bis 15 m/s durch Düsenöffnungen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1,0 mm. Üblicherweise ist das Verhältnis der wässrigen Lösung des membranmimetischen Amphiphils zu der Phospholipidlösung ungefähr 5:1 bis etwa 20:1 und die Mischtemperatur beträgt üblicherweise etwa 10°C bis 20°C.
Es kann manchmal notwendig sein, die membranmimetischen Amphiphile und die anderen Bestandteile zu erwärmen, um eine homogene wässrige Lösung vor dem Mischen mit den Phospholipiden zu erhalten. Die Natur des Protein-haltigen Pharmazeutikums kann auch den Temperaturbereich bestimmen, bei dem das Mischen stattfinden soll. Die Mischungstemperatur ist üblicherweise Raumtemperatur oder darunter, aber sie kann für bestimmte Formulierungen höher als Raumtemperatur sein. Die resultierende Formulierung enthält multilamellare liposomale Vesikel. Wenn die Formulierung während des Mischens erwärmt wurde, ist es manchmal wünschenswert, die Mischung zu kühlen, während sie noch gemischt wird, um die Bildung von multilamellaren Vesikeln zu unterstützen.
Gemischte multilamellare Vesikel, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt wurden, haben eine sehr kleine Größe, z. B. weniger als 10 nm, und sind stabil unter den meisten Lagerungsbedingungen.
Die Lösung eines membranmimetischen Amphiphils wird vorzugsweise in die Phospholipidlösung durch tangential platzierte Düsen in eine kleine zylindrische Mischkammer injiziert. Vorzugsweise werden ein oder zwei Düsen für die Lösung des membranmimetischen Amphiphils und ein oder zwei alternierende Düsen für die Phospholipidlösung verwendet. Die zwei Flüssigkeiten werden vorzugsweise zu den Düsen durch Durchfluss-kontrollierte Druckpumpen zugeführt.
Obgleich die vorliegende Erfindung eine derart umfassende Anwendbarkeit hat, wird die Erfindung im Folgenden mit besonderem Bezug auf Insulin und seine Analoga, die für die Behandlung von Diabetes verwendet werden, beschrieben.
Im Fall des Insulins, das für eine Verabreichung durch nasale oder orale Öffnungen vorgesehen ist, kann eine wässrige Pufferlösung hergestellt werden, in dem zuerst wässriges Alkalimetalllaurylsulfat zu pulverisiertem Insulin gegeben wird und dann solange gerührt wird, bis das Pulver aufgelöst ist und eine klare Lösung erhalten wird. Die Pufferlösung kann auch Natriumsalicylat enthalten. Übliche Konzentrationen von Natriumsalicylat und Natriumlaurylsulfat in der wässrigen Lösung sind etwa 3 bis 20 Gew.-% von jeder Komponente in der Lösung. Insulin ist üblicherweise in der Lösung in einer Menge vorhanden, die eine Konzentration von etwa 2 bis 4 Gew.-% der Endformulierung ergeben wird.
Die Pufferlösung wird dann zu der Flüssigkeit, die ein membranmimetisches Amphiphil und ein Phospholipid umfasst, hinzugefügt, während kräftig gerührt wird, um multilamellare liposomale Vesikel zu bilden.
Das membranmimetische Amphiphil ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Hyaluronsäure, Lauramidopropylbetain, Lauramidmonoisopropanolamid, Natriumcocoamphopropionat, Bishydroxypropyldihydroxypropylstearammoniumchlorid, Polyoxyethylendihydroxypropylstearammoniumchlorid, Dioctadecyldimethylammoniumchlorid, Sulfosuccinaten, Stearamid- DEA, Gamma-Linolsäure, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Monoolein, Natriumtaurodihydrofusidat, Fusidinsäure, Alkalimetallisostearyllactylaten, Erdalkalimetallstearyllactylaten, Panthenyltriacetat, Cocamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Stearamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidylcholin, Polysiloxypyrrolidonlinoleylphospholipid, Trihydroxyoxocholanylglycin und Alkalimetallsalzen davon und Octylphenoxypolyethoxyethanol, Polydecanol-X-laurylether, Polydecanol-X-oleylether, worin X von 9 bis 20 ist, und Kombinationen davon besteht.
Das Phospholipid ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus Phospholipid-GLA, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Inositolphosphatiden, Dioleoylphosphatidylethanolamin, Sphingomyelin, Ceramiden, Cephalin, Triolein, ungesättigtem Lecithin, gesättigtem Lecithin und Lysolecithin besteht.
Jedes der membranmimetischen Amphiphile und Phospholipide ist in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung vorhanden.
Bevorzugte Salze der Hyaluronsäure sind Alkalimetallhyaluronate, Erdalkalihyaluronate und Aluminiumhyaluronate. Das bevorzugte Salz ist Natriumhyaluronat. Die bevorzugte Konzentration der Hyaluronsäure oder pharmazeutisch annehmbarer Salze der Hyaluronsäure ist von 1 bis 5 Gew.-% der Gesamtformulierung. Ein sogar mehr bevorzugter Bereich ist von 1,5 bis 3,5 Gew.-% der Gesamtformulierung.
Andere Bestandteile können zu der liposomalen Lösung hinzugefügt werden. Zum Beispiel können Aromastoffe, Antioxidationsmittel, Salze Proteaseinhibitoren oder andere pharmazeutisch annehmbare Verbindungen hinzugefügt werden.
Im Allgemeinen ist die Größe der multilamellaren, liposomalen Vesikelpartikel ungefähr von 1 bis 10 nm und vorzugsweise von 1 bis 5 nm. Eine derartige Größenverteilung gewährleistet eine effektive Absorption der Formulierung und damit des Pharmazeutikums durch die Membrane, zum Beispiel die Membrane in den oralen und nasalen Öffnungen.
Die spezifischen Konzentrationen der erforderlichen Bestandteile können durch relativ ein einfaches Experimentieren festgelegt werden. Für eine Absorption durch die nasalen oder oralen Öffnungen ist oft wünschenswert, die Dosierung, die normalerweise durch Injektion der Verabreichung durch den gastrointestinalen Trakt erforderlich ist, z. B. zweifach oder dreifach zu erhöhen.
Wie es verstanden wird, wird die Menge jeder Komponente der Formulierung variieren, abhängig von dem Pharmazeutikum und der Verabreichungsstelle.
Für die orale Verabreichung sind Natriumlaurylsulfat und Natriumedetat für sich selbst nicht ausreichend und müssen mit wenigstens einem membranmimetischen Amphiphil und wenigstens einem Phospholipid kombiniert werden, um die orale Absorption der Makromoleküle zu fördern und therapeutische Effekte zu erreichen.
Die oralen Formulierungen können mit einem geeigneten Treibgas gemischt werden und mit einem geeigneten Applikator zugeführt werden.
Bevorzugte Formulierungen für die orale oder nasale Verabreichung haben die folgenden Kombinationen, zusätzlich zu Natriumlaurylsulfat:

i) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin, Sphingomyelin und Stearamid-DEA;
ii) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin und Phospholipid-GLA;
iii) Phospholipid-GLA, Polydecanol-9-laurylether und Octylphenoxypolyethoxyethanol;
iv) Ceramid und Stearamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid;
v) Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid und Lecithin;
vi) Octylphenoxypolyethoxyethanol und gesättigtes Lecithin;
vii) Lecithin, Nachtkerzenöl und Trihydroxyoxocholanylglycin;
viii) Natriumhyaluronat, Trihydroxyoxocholanylglycin, Lecithin und Nachtkerzenöl; und
ix) gesättigtes Lecithin, Natriumhyaluronat, und Nachtkerzenöl.

Einige bevorzugte Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung haben die folgenden Kombinationen von Verbindungen für die Verstärkung der Absorptionen, zusätzlich zu Natriumlaurylsulfat und Natriumedetat: i) Natriumhyaluronat, gesättigtes Lecithin, Glykolsäure und Propylenglykol; ii) Natriumhyaluronat, Sphingomyelin, Glykolsäure und Propylenglykol.
Für topische Verabreichungen kann ein verstärktes Eindringen in die Haut mit einer Kombination von Glykol-Milchsäure Propylenglykol mit den Liposomen erreicht werden.
Die therapeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können bei Raumtemperatur oder bei kalter Temperatur gelagert werden. Die Lagerung von Proteinhaltigen Wirkstoffen ist vorzugsweise bei einer kalten Temperatur, z. B. 4°C, um den Abbau der Wirkstoffe zu verhindern und ihre Haltbarkeitsdauer zu verlängern.
Wie oben erwähnt, sind im Allgemeinen die oralen, pulmonalen, transdermalen und nasalen die bevorzugten Stellen der Verabreichung, aber die Zusammensetzung kann über die rektale und vaginale Mukosa verabreicht werden. Entsprechend dem verwendeten physiologisch aktiven Peptid oder Protein, kann die Dosierungsform und die Verabreichungsstelle eines spezifischen Verabreichungsverfahrens ausgewählt werden.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung wird im Allgemeinen als mikrofeine, multilamellare, liposomale Vesikelpartikel (1 bis 10 nm oder weniger) hergestellt, auf Grund ihrer verwendeten Herstellungsverfahren und Kombinationen geeignete Charakteristika der membranmimetischen Amphiphile und Phospholipide.
Die Verabreichungen der Formulierung findet durch Verfahren statt, die im Allgemeinen im Stand der Technik bekannt sind. Für die orale und nasale Verabreichung sind Sprays bevorzugt. Andere Verfahren umfassend die Verwendung von Tropfen, Kautabletten, Kaugummi, Zäpfchen, Lotionen und Salben. Die Nutzung von Zerstäuber- oder Aerosolsprayvorrichtungen (abgemessene Dosisinhalatoren oder Nebelblaser) kann verwendet werden, um außerdem die Partikelgröße für eine effektive Inhalation von der nasalen oder oralen Öffnung zu vermindern, so dass der Wirkstoff zu der speziellen Stelle, insbesondere der Lunge, erfolgreich gelangen kann und absorbiert werden kann.
Es ist auch möglich, ein Zuführungssystem für einen Wirkstoff zu verwenden, in der Art, dass eine magensaftresistente Beschichtung auf die Gelatinkapsel aufgetragen wird, um zu bewirken, dass die Mizellen nur in dem Duodenum oder in der Nachbarschaft des Dickdarms aber nicht in dem Magen freigesetzt werden.
Die Erfindung wird in Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verdeutlicht.
Beispiel 1
26000 Einheiten (1000 mg) Insulinkristalle wurden in 150 mL 0,3M Salzsäure suspendiert und die Lösung wurde gerührt, um die Kristalle vollständig zu lösen. Der pH wurde auf 7,0 durch Neutralisierung mit 0,3M Natriumhydroxid angeglichen. Das Endvolumen wurde auf 260 mL angeglichen, um eine Konzentration von 100 Einheiten/mL Insulin zu erhalten.
Zu 10 mL einer Insulinlösung wurde 50 mg Natriumlaurylsulfat hinzu gegeben und vollständig aufgelöst. In 50 mL Wasser wurden 50 mg Trihydroxyoxocholanylglycin und 50 mg Polydecanol-20-oleylether hinzu gegeben und aufgelöst und dann mit der Insulinlösung gemischt. Diese Mischung wurde dann unter Druck in eine 1 Gew.-% Lösung von Phospholipid GLA gesprüht, um gemischte Mizellen zu bilden. Dieses Verfahren ergab eine gemischte amphiphile Insulinlösung mit 50 Einheiten/mL.
Die Struktur des gemischten amphiphilen Insulin wurde unter einem Lichtmikroskop untersucht und die Partikelgröße wurde mit Hilfe der Laserlichtstreuung analysiert. Die durchschnittliche Partikelgröße wurde auf etwa 2 bis 10 nm abgeschätzt.
In einer Reihe von Untersuchungen wurden zehn diabetische, menschliche Volontäre, die normalerweise Insulin über eine Injektion dreimal am Tag nahmen, beobachtet. Die Volontäre wurden auf Insulin getestet, das oral genommen wurde. Die Volontäre fasteten von Mitternacht bis vor dem Test, ohne irgend ein Essen während der 4 Stunden dauernden Studie aufzunehmen.
Jeder der Volontäre erhielt 10 Einheiten Insulin. In einer Untersuchung wurde das orale Insulin in einem abgemessenen Dosierungsspray verabreicht. In einer anderen Untersuchung wurde das Insulin durch Injektion verabreicht. Die Blutglukosespiegel in mmol/L wurden alle 15-30 Minuten durch das Glucometer Elite von Bayer kontrolliert.
Die durchschnittlichen Resultate der zehn Volontäre der Studie waren wie folgt:
Tabelle I
Die Resultate zeigen, dass die orale Insulinformulierung bei einer entsprechenden Dosierung, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, vergleichbar mit dem injizierten Insulin ist.
Beispiel II
Zu 10 mL einer Insulinlösung, hergestellt in Beispiel I, wurde 50 mg Natriumlaurylsulfat hinzugefügt und vollständig aufgelöst. In 50 mL Wasser wurden 50 mg Lauramidopropylbetain und 50 mg Polydecanol-9-laurylether hinzu gegeben und aufgelöst und dann mit der Insulinlösung gemischt. Diese Mischung wurde dann unter Druck in eine 1 Gew.-% Lösung von Phospholipon-H (Markenname) gesättigtem Lecithin gesprüht, um gemischte Mizellen zu bilden. Dieses Verfahren ergab eine multilamellare, gemischte, amphiphile Insulinlösung mit 50 Einheiten/mL.
Die Struktur des multilamellaren, gemischten amphiphilen Insulins wurde unter einem Lichtmikroskop untersucht und die Partikelgröße wurde mit Hilfe der Laserlichtstreuung analysiert. Die durchschnittliche Partikelgröße wurde auf etwa 2 bis 10 nm abgeschätzt.
In einer Reihe von Untersuchungen wurden zehn gesunde menschliche Volontäre beobachtet. Die Volontäre wurden auf Insulin getestet, das oral genommen oder durch Injektion genommen wurde. Die Volontäre fasteten von Mitternacht bis vor dem Test, ohne irgendein Essen während der 4 Stunden dauernden Studie aufzunehmen.
Jeder der Volontäre erhielt 10 Einheiten Insulin. In einer Untersuchung wurde das orale Insulin in einem abgemessenen Dosierungsspray verabreicht. In einer anderen Untersuchung wurde das Insulin durch Injektion verabreicht. Die Blutglukosespiegel in mmol/L wurden alle 30 Minuten durch das Glucometer Elite von Bayer kontrolliert.
Die durchschnittlichen Resultate der zehn Volontäre der Studie waren wie folgt:
Tabelle II
Die Resultate zeigen, dass die orale Insulinformulierung bei einer entsprechenden Dosierung, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, vergleichbar mit dem injizierten Insulin ist.
Beispiel III
Zu 10 mL einer Insulinlösung, hergestellt in Beispiel I, wurde 50 mg Natriumlaurylsulfat hinzugefügt und vollständig aufgelöst. Diese Mischung wurde dann unter Druck in eine 1 Gew.-% Lösung von Phospholipon-H (Markenname) gesättigtem Lecithin gesprüht, um gemischte Mizellen zu bilden. Dieses Verfahren ergab eine multilamellare, gemischte, amphiphile Insulinlösung mit 50 Einheiten/mL.
Die durchschnittlichen Resultate der zehn Volontäre der Studie waren wie folgt:
Tabelle III
Die Resultate zeigen, dass die orale Insulinformulierung bei einer entsprechenden Dosierung, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, wenig Effekt zeigte. Das ist wahrscheinlich, weil das Insulin nicht absorbiert war und schneller abgebaut wurde.
Beispiel IV
Zu 10 mL der Insulinlösung, hergestellt in Beispiel I, wurde 100 mg Natriumlaurylsulfat hinzugefügt und vollständig aufgelöst.
Die Zusammensetzung, die außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt, wurde bei 10 gesunden Volontären getestet und mit injiziertem Insulin verglichen, wie in Beispiel II.
Die durchschnittlichen Resultate der zehn Volontäre der Studie waren wie folgt:
Tabelle IV
Die Resultate zeigen, dass die orale Insulinformulierung bei einer entsprechenden Dosierung, außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, wenig Effekt zeigte.
Beispiel V
10 mL der Insulinlösung, hergestellt in Beispiel I, wurde zu einer 1 Gew.-% Lösung von Phospholipon-H gesättigtem Lecithin hinzugefügt.
Die Zusammensetzung, die außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt, wurde bei 10 gesunden Volontären getestet und mit injiziertem Insulin verglichen, wie in Beispiel II.
Die durchschnittlichen Resultate der zehn Volontäre der Studie waren wie folgt:
Tabelle V
Die Resultate zeigen, dass die orale Insulinformulierung bei einer entsprechenden Dosierung, außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, keinen Effekt zeigte.
Beispiel VI
Zu 10 mL einer Insulinlösung, hergestellt in Beispiel I, wurde 50 mg Natriumlaurylsulfat hinzugefügt und vollständig aufgelöst. In 50 mL Wasser wurden 50 mg Trihydroxyoxocholanylglycin und 50 mg Stearamid DEA hinzu gegeben und aufgelöst und dann mit der Insulinlösung gemischt. Diese Mischung wurde dann unter Druck in eine 1 Gew.-% Lösung von Sphingomyelin gesprüht, um gemischte Mizellen zu bilden. Dieses Verfahren ergab eine gemischte amphiphile Insulinlösung mit 50 Einheiten/mL.
Die Struktur des gemischten amphiphilen Insulins wurde unter einem Lichtmikroskop untersucht und die Partikelgröße wurde mit Hilfe der Laserlichtstreuung analysiert.
Diese Zusammensetzung, die außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt, wurde bei 10 gesunden Volontären getestet und mit injiziertem Insulin verglichen, wie in Beispiel I.
Die durchschnittlichen Resultate der zehn Volontäre der Studie waren wie folgt:
Tabelle VI
Die Resultate zeigen, dass die orale Insulinformulierung bei einer entsprechenden Dosierung, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, vergleichbar mit dem injizierten Insulin ist.
Beispiel VII
Zu 10 mL einer Insulinlösung, hergestellt in Beispiel I, wurde 100 mg Natriumlaurylsulfat hinzugefügt und vollständig aufgelöst. In 50 mL Wasser wurden 100 mg Natriumhyaluronat, 0,5 mL Gykolssäure und 0,5 mL Propylenglykol hinzu gegeben und aufgelöst und dann mit der Insulinlösung gemischt. Diese Mischung wurde dann unter Druck in eine 1 Gew.-% Lösung von Phospholipon-H (Markenname) gesättigtem Lecithin gesprüht, um gemischte Mizellen zu bilden.
In einer Reihe von Untersuchungen wurden zehn gesunde menschliche Volontäre beobachtet. Die Volontäre wurden auf Insulin getestet, das topisch verabreicht wurde oder durch Injektion genommen wurde. Die Volontäre fasteten von Mitternacht bis vor dem Test, ohne irgendein Essen während der 4 Stunden dauernden Studie aufzunehmen.
Jeder der Volontäre erhielt 10 Einheiten Insulin.
In einer Untersuchung wurde das Insulin topisch auf eine 2 cm² Fläche auf dem Rücken der Hand verabreicht. In einer anderen Untersuchung wurde das Insulin durch Injektion verabreicht. Die Blutglukosespiegel in mmol/L wurden alle 30 Minuten durch das Glucometer Elite von Bayer kontrolliert.
Die durchschnittlichen Resultate der zehn Volontäre der Studie waren wie folgt:
Tabelle VII
Die Resultate zeigen, dass die topische Insulinformulierung bei einer entsprechenden Dosierung, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, vergleichbar mit dem injizierten Insulin ist.

Claims

Gemischte pharmazeutische Liposom-Formulierung mit multilamellaren Vesikeln, die ein Protein-Pharmazeutikum, Wasser, ein Alkalimetalllaurylsulfat in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung, wenigstens ein membranmimetisches Amphiphil und wenigstens ein Phospholipid umfaßt, wobei das membranmimetische Amphiphil ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Hyaluronsäure, Lauramidopropylbetain, Lauramidmonoisopropanolamid, Natriumcocoamphopropionat, Bishydroxypropyldihydroxypropylstearammoniumchlorid, Polyoxyethylendihydroxypropylstearammoniumchlorid, Dioctadecyldimethylammoniumchlorid, Sulfosuccinaten, Stearamid-DEA, Gamma-Linolsäure, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Monoolein, Natriumtaurodihydrofusidat, Fusidinsäure, Alkalimetallisostearyllactylaten, Erdalkalimetallisostearyllactylaten, Panthenyltriacetat, Cocamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Stearamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidylcholin, Polysiloxypyrrolidonlinoleylphospholipid, Trihydroxyoxocholanylglycin und Alkalimetallsalzen davon und Octylphenoxypolythoxyethanol, Polydecanol-X-laurylether, Polydecanol-X-oleylether, worin X von 9 bis 20 ist, und Kombinationen davon besteht, und wobei das Phospholipid ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phospholipid-GLA, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Inositolphosphatiden, Dioleoylphos phatidylethanolamin, Sphingomyelin, Ceramiden, Cephalin, Triolein, Lecithin, gesättigtem Lecithin und Lysolecithin und Kombinationen davon besteht, und wobei die Menge jeden membranmimetischen Amphiphils und Phospholipids in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung vorhanden ist und die Gesamtkonzentration an membranmimetischen Amphiphilen und Phospholipiden geringer ist als 50 Gew.-% der Formulierung.
Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetalllaurylsulfat Natriumlaurylsulfat ist.
Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens zwei membranmimetische Amphiphile vorliegen.
Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das membranmimetische Amphiphil ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Hyaluronsäure und Mischungen davon besteht, wobei die Konzentration einer solchen die Absorption verstärkenden Verbindung von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1, die Natriumlaurylsulfat und Kombinationen enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: i) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin, Sphingomyelin und Stearamid-DEA; ii) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin und Phospholipid-GLA; iii) Phospholipid-GLA, Polydecanol-9-laurylether und Octylphenoxyethoxyethanol; iv) Ceramid und Stearamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid; v) Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid und Lecithin; vi) Octylphenoxypolyethoxyethanol und gesättigtem Lecithin; vii) Lecithin, Nachtkerzenöl und Trihydroxyoxocholanylglycin; viii) Natriumhyaluronat, Trihydroxyoxocholanylglycin, Lecithin und Nachtkerzenöl; ix) Natriumhyaluronat, gesättigtem Lecithin und Nachtkerzenöl; x) Natriumhyaluronat und gesättigtem Lecithin; und xi) Natriumhyaluronat und Sphingomyelin.
Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pharmazeutikum ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Insulin, Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirugen, Hirulos, Hirudin, Interferonen, Interleukinen, Cytokinen, mono- und polyklonalen Antikörpern, chemotherapeutischen Mitteln, Impfstoffen, Glykoproteinen, Hormonen, bakteriellen Toxoiden, Wachstumshormonen, Calcitoninen, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF), Glucagon-ähnlichen Peptiden (GLP-1 oder GLP-2), Steroiden und Retinoiden, injizierbaren großmolekularen Antibiotika, thrombolytischen Verbindungen auf Proteinbasis, Thrombozyteninhibitoren, DNA, Gentherapeutika, RNA und Antisense-Oligonukleotiden besteht.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches umfaßt: Mischen eines Protein-Pharmazeutikums, Wasser, eines Alkalimetalllaurylsulfats in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung, wenigstens eines membranmimetischen Amphiphils und wenigstens eines Phospholipids in einem Mischer mit hoher Scherung, wobei das membranmimetische Amphiphil ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Hyaluronsäure, Lauramidopropylbetain, Lauramidmonoisopropanolamid, Natriumcocoamphopropionat, Bishydroxypropyldihydroxypropylstearammoniumchlorid, Polyoxyethylendihydroxypropylstearammoniumchlorid, Dioctadecyldimethylammoniumchlorid, Sulfosuccinaten, Stearamid-DEA, Gamma-Linolsäure, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Monoolein, Natriumtaurodihydrofusidat, Fusidinsäure, Alkalimetallisostearyllactylaten, Erdalkalimetallisostearyllactylaen, Panthenyltriacetat, Cocamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Stearamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid, Borretschamidopropylphosphatidylcholin, Polysiloxypyrrolidonlinoleylphospholipid, Trihydroxyoxocholanylglycin und Alkalimetallsalzen davon und Octylphenoxypolythoxyethanol, Polydecanol-X-laurylether und Polydecanol-X-oleylether, worin X von 9 bis 20 ist, besteht, und wobei das Phospholipid ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Phospholipid-GLA, Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin, Inositolphosphatiden, Dioleoylphosphatidylethanolamin, Sphingomyelin, Ceramiden, Cephalin, Triolein, Lecithin, gesättigtem Lecithin und Lysolecithin besteht, und wobei die Menge jeden membranmimetischen Amphiphils und Phospholipids in einer Konzentration von 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtformulierung vorhanden ist und die Gesamtkonzentration an membranmimetischen Amphiphilen und Phospholipiden geringer ist als 50 Gew.-% der Formulierung; wobei besagtes Mischen fortgesetzt wird, bis die Zusammensetzung in multilamellarer Vesikelform vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das membranmimetische Amphiphil ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Hyaluronsäure, pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Hyaluronsäure und Mischungen davon besteht, wobei die Konzentration einer solchen die Absorption verstärkenden Verbindung von etwa 1 bis etwa 5 Gew.-% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetalllaurylsulfat Natriumlaurylsulfat ist.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Phospholipide und Amphiphile eine Kombination umfassen, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: i) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin, Sphingomyelin und Stearamid-DEA; ii) Natriumsalz von Trihydroxyoxocholanylglycin und Phospholipid-GLA; iii) Phospholipid-GLA, Polydecanol-9-laurylether und Octylphenoxyethoxyethanol; iv) Ceramid und Steramidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid; v) Borretschamidopropylphosphatidyl-PG-diammoniumchlorid und Lecithin; vi) Octylphenoxypolyethoxyethanol und gesättigtem Lecithin; vii) Lecithin, Nachtkerzenöl und Trihydroxyoxocholanylglycin; viii) Natriumhyaluronat, Trihydroxyoxocholanylglycin, Lecithin und Nachtkerzenöl; ix) gesättigtem Lecithin, Natriumhyaluronat und Nachtkerzenöl; x) gesättigtem Lecithin und Natriumhyaluronat; und xi) Natriumhyaluronat und Sphingomyelin.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Pharmazeutikums ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Insulin, Heparin, sogenanntem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirugen, Hirulos, Hirudin, Interferonen, Interleukinen, Cytokinen, mono- und polyklonalen Antikörpern, chemotherapeutischen Mitteln, Impfstoffen, Glykoproteinen, bakteriellen Toxoiden, Hormonen, Calcitoninen, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF), Glucagon-ähnlichen Peptiden (GLP-1 oder GLP-2), großmolekularen Antibiotika, thrombolytischen Verbindungen auf Proteinbasis, Thrombozyteninhibitoren, DNA, RNA, Gentherapeutika und Antisense-Oligonukleotiden besteht.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischverfahren ein Mischverfahren mit hoher Turbulenz oder hoher Scherung ist.
Verfahren nach Anspruch 12, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus i) Injizieren des Phospholipids, in flüssiger Form, mit hoher Geschwindigkeit durch wenigstens eine Düse in eine wäßrige Phase des membranmimetischen Amphiphils, ii) Injizieren des membranmimetischen Amphiphils, in flüssiger Form, mit hoher Geschwindigkeit durch wenigstens eine Düse in eine wäßrige Phase des Phospholipids und iii) Injizieren des Phospholipids, in flüssiger Phase, mit hoher Geschwindigkeit durch wenigstens eine Düse und des membranmimetischen Amphiphils, in flüssiger Form, mit hoher Geschwindigkeit durch wenigstens eine Düse in eine Mischkammer; und wobei das Alkalimetalllaurylsulfat mit entweder dem Phospholipid oder membranmimetischen Amphiphil vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Geschwindigkeit der Phospholipid- und Amphiphil-Flüssigkeiten von 0 bis 15 m/s durch Düsenöffnungen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 1,0 mm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der wäßrigen Lösung des membranmimetischen Amphiphils zur Phospholipid-Lösung etwa 5:1 bis etwa 20:1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der wäßrigen Lösung des membranmimetischen Amphiphils zur Phospholipid-Lösung etwa 5:1 bis etwa 20:1 beträgt.