MXPA01003156A - Sistema de suministro de farmaco proteinico que utiliza imitadores de membrana. - Google Patents

Abstract

Una formulacion farmaceutica de liposoma mezclado con las vesiculas multilamelares, comprende un agente farmaceutico proteinico, agua, un sulfato de laurilo de metal alcalino en una concentracion de desde 1 hasta 10% en peso, al menos un anfifilo imitador de membrana y al menos un fosfolipido. La cantidad de cada anfifilo imitador de membrana y fosfolipido se presenta de 1 a 10% en peso de la formulacion total, y la concentracion total de los anfifilos imitadores de membrana y los fosfolIpidos es menor al 50% en peso de la formulacion. Se describe un proceso para la preparacion de la formulacion.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO DE FÁRMACO PROTEINICO QUE UTILIZA IMITADORES DE MEMBRANA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención sb refiere a un sistema de suministro mejorado para la administración de farmacéuticos de molécula grande, por ejemplo, fármacos peptídicos, vacunas y hormonas. En particular se refiere a farmacéuticos que pueden administrarse a través de las membranas orales y nasales, o por e acceso pulmonar.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Continúan observándose los nuevos métodos de suministro de macromoléculas grandes (proteína y péptidos). Una de las ramas investigadas se concierne al uso de anfifilos imitadores de membrana. Un estudio de anfifilos imitadores de membrana se extiende más allá de la primer década del siglo 20. Los experimentos que utilizan métodos físicos y químicos han mostrado que tales moléculas asumen series preferidas en la presencia de agua. Se dirige la formación de estas series, que incluye micelas, capas bimoleculares y mon locapas por la necesidad de los grupos de origen polar, que pueden ser ion l ógenos o no, para asociarse con agua, y la necesidad de terminales hidrofóbicas polares a excluirse del agua, (Small, D; Handbook of Lipid Research, vol. 4, 1 986; Tanford, J: The Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980; Fendler, J. Membrane Chemistry, 1 982). Exactamente se asume que el tipo de estructura depende de la naturaleza del anfifil o, su concentración , la presencia de la anfifilos catiónicos que comprenden residuos de aminoácidos. Kaler et a (Science, 245, 1371 , 1989) demostró que las mezclas acuosas apropiadas de los agentes tensioactivos catión icos y aniónicos agregados únicos espontáneamente forman vesículas de cavidad única, presumiblemente por medio de la formación de sal. Otros han desarrollado métodos para la fabricación de liposomas no fosfo ípidos, paucilamelares que pueden formarse a partir de una variedad de anififilos así como también de determinados fosfolípidos. Los liposomas tienen dos o más membranas que rodean un núcleo amorfo, cada membrana se compone de moléculas anfifilas en serie de bicapa. El n úcleo representa la mayor parte del volumen vesicular y encapsula sustancias. Los liposomas de base no fosfolípida mencionadas anteriormente se utilizan principalme nte para el suministro de ingredientes cosméticos y emulsiones hidratantes utilizadas localmente o externamente como cremas o emulsiones hidratantes. En algunos casos tales liposomas pueden utilizarse como un ungüento para suministro de algunos productos farmacéuticos. Se ha encontrado q ue muchos ingredientes utilizados en los productos anteriores son inadmi sibles en el cuerpo humano y no se aprueban por las agencias reguladoras alrededor del mundo para el propósito de administración oral y como un vehículo para suministro de macromoléculas (proteínas y péptidqs) como terapéuticos de salvación de vida. Además, se han desarro lado otros liposomas de base no fosfolípidos para aplicaciones no fa rmacéuticas, por ejemplo, pinturas de aceite solubles en agua, limpiadores de superficie, limpiadores industriales de servicio pesado y detergentes lim piadores de la piel .

Determinados aspectos de la presente invención auxilian al desarrollo de las composiciones ora es que consisten de la mezcla de determinados anfifilos imitadores de membrana de base no fosfolípida (adecuados y aprobados por las agei cias reguladoras para la formulación oral de productos farmacéuticos hum anos) en combinación de fosfolípidos específicos para formar liposomas m ultilamelares que son muy estables y son más pequeños que los poros del tracto gastrointestinal (Gl). Se ha hecho un progreso relativamente muy pequeño en la investigación del objetivo de formulaciones orales seguras y eficaces para péptidos y proteínas. Las barreras principales para desarrollar las formulaciones orales para proteínas y péptidos incluyen permeabilidad intrínseca pobre, degradación enzimática celular y lumenal, eliminación rápida, y estabilidad química en el tracto Gl. Los planteamientos farmacéuticos para dirigirse a estas barreras, que han sido exitosas con moléculas de fármaco orgánico, trad icional pequeño, no se han traducido fácilmente en formulaciones eficace s de proteína y péptido. A pesar de que los retos son significativos, lo s beneficios terapéuticos potenciales permanecen especialmente elevadps en el campo del tratamiento de diabetes utilizando insulina. Los investigadores han explorado diversas vías de administración diferentes a la inyección para proteínas y péptidos. Estas vías incluyen la administración a través de cavidades orales, intranasales, rectales, vaginales para el suministro eficaz de moléculas grandes. Fuera de las 4 vías mencionadas anteriormente las cavidades orales y nasales han sido de mayor interés. Tanto las membranas orales como nasales las barreras enzimáticas, y (5) aumentar la actividad termodinámica de los fármacos (Critical Rev. 1 17-125, 1992). Se han probado hasta la fecha los intensificadores de mucha penetración y algunos se ha encontrado que son eficaces en facilitar la administración mucosa de fármacos moleculares grandes. Sin embargo, difícilmente cualquiera de los produ ctos de mejora de penetración han alcanzado un lugar comercial. Las razo >nes para esto incluyen ausencia de un perfil de seguridad satisfactorio rßs specto a la irritación, disminución de la función de barrera, y pérdida del mecanismo protector de eliminación mucociliar. Se ha encontrado que algunos de los intensificadores de penetración popular, especialmente aquellos relacionados a las sales biliares, y algunos agentes de solub idad de proteína, imparten un sabor desagradable y extremadamente amargo. Esto hace que su uso sea imposible para el consumo humano sobre una base diaria. Se utilizaron diversos planteamientos para mejorar el sabor de las sales biliares en base a sistemas de suministro, pero ninguno de ellos a la fecha son aceptables comercialmente para el consumo humano. Los planteamientos utilizados incluyen parches para la mucosa bucal, tabletas de bicapa, tabletas de liberación controlada, formulaciones de liposoma, uso de inhibidores de proteasa, dispositivos de parche de película administrada bucalmente, y diversas matrices de polímero. Además, el problema se agrava debido al efecto latera localizado de un parche que frecuentemente da como resultado un daño severo del tejido en la boca.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de liposoma mezclado con vesículas multilamelares, que comprende un agente farmacéutico proteínico, agua, un sulfato de laurilo de metal alcalino en una concentración de desde 1 hasta 10% en peso de la formulación total, al menos un anfifilo imitador de membrana y al menos un fosfolípido, en donde el anfifilo imitador de membrana se selecciona del grupo que consiste de ácido hi alurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, betaína de lauramidopropilo, monoisopropanolamida de lauramida, cocoanfopropionato de sodio, cloruro de estearamonio de dihidroxipropi o de bishidroxipropilo, cloruro de estearamonio de dihidroxipropild de polioxietileno, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosucin atos, DEA de estearamida, ácido gama-linoleico, aceite de borraja silvestre, nivelación de aceite de primavera, monooleína, fusidato d J3 dihidro de tauro de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal alcalino, lactilatos de isoestearilo de metal de tierra álcali na, triacetato de pantenilo, cloruro de PG-diamonio de fosfatidilo de cocarr idopropilo, cloruro de PG-diamonio de fosfatidilo de estearamidopropilo, cloruro de PG-diamonio de fosfatidilo de amidopropilo de borraja silvestre, fosfatidilcolina de amidopropilo de borraja silvestre, fosfolípido de inoeilo de pirrolidona de polisiloxi, trihidroxi-oxo-colaniglicina y sales de metal alcalina de la misma , octilfenoxipolitoxietanol, éter de X-l aurilo de polidecanol, éter de X-oleilo de polidecanol, en donde X es desde 9 hasta 20, y las combinaciones de nivelación de aceite de primavera. Todavía en otra modalidad, adecuada para el suministro local transdérmicamente, la formulación contiene sulfato de laurilo de sodio y combinaciones seleccionadas del grupo que consiste de: i) lecitina, hialuronato de sodio, ácido glicólico y glicol de propileno; y ii) hialuronato de soc dio, esfingomielina, ácido glicólico y glicol de propileno. Preferentemente la leciti na es lecitina saturada. Se reconocerá por aquellos expertos en la materia que para varias composiciones farmacéutica s es usual agregar al menos un antioxidante para prevenir la degradación y oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. También se entenderá por aquello expertos en la materia que los colorantes, agentes saborizantes y las cantidades no terapéuticas de otros compuestos pu eden incluirse en la formulación. En una modalidad el ani ioxidante se selecciona del grupo que consiste de tocoferol, mesilato d e deteroxima, parabeno de metilo, parabeno de etilo y ácido ascórb ico y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es tocoferol. La formulación adecuada para el suministro a través de las membranas mucosales orales puede ser en forma masticable, en cuyo caso será necesario agregar ingredi entes adecuados para tal forma. Tales ingredientes incluyen goma guar, Reacia en polvo, carragenina, cera de abeja y goma xantano. El agente farmacéutico proteínico puede seleccionarse de una - 1 variedad amplia de agentes macromo eculares, dependiendo del desorden a tratarse, generalmente con pesos moleculares mayores a aproximadamente 1000 y especialmé nte entre aproximadamente 1000 y 2,000,000. Los agentes farmacéuticos útiles en la presente invención incluyen insulina, heparina, heparina de peso molecular bajo, hirugeno, hirulos, hirudina, interferones, interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono y policlonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas de crecimiento, hormona paratiroide (PTH), calcitoninas, factores de crecimiento similar a insulina (IGF), péptidos similares a glucagon (GLP 1 y GLP-2), esteroides y retinoides, antibióticos de molécula grande inyectable, compuestos trombolíticos en base a proteínas, inhibidores de plaq uetas, ADN, genes terapéuticos, ARN y oligonucleótidos de antidetección.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Cuando se desarrollan nuevas formulaciones farmacéuticas, es deseable proporcionar formas d e dosis adecuadas para administrar fármacos proteínicos y peptídicos a humanos y animales a través de vías orales, nasales, pulmonares y mucosas transdérmicas y permitir la fácil accesibilidad a los sitios de admiri istración. Es deseable la absorción local de fármacos macromoleculares en un período prolongado para maximizar la absorción del fármaco. Además, es deseable minimizar el daño de tejido y proporcionar la co mpatibilidad del tejido aceptable de la forma de dosis. Es preferible proporcionar sistemas que se encuentran libres de dolor y son fáciles de administrarse con mayor flexibilidad , a fin tangencialmente en una cámara de mezcla cilindrica pequeña.

Preferentemente, uno o más inyectores se utilizan para la solución de anfifilo imitador de membrana y uno o más inyectores alternantes para la solución del fosfolípido. Los dos líqµidos se suministran preferentemente a los inyectores por bombas de desplazamiento positivo de flujo controlado. A pesar de que la presente invención tiene tal aplicabilidad amplia, la invención se describe de aquí en adelante con referencia particular a la insulina y sus análogos, que se utilizan para el tratamiento de la diabetes. En el caso de insulina, q ue se pretende para la administración a través de las cavidades nasales u orales, puede hacerse primero una solución reguladora acuosa al agreg ar sulfato de laurilo de metal alcalino acuoso a insulina en polvo, y en t nces agitar hasta que el polvo se disuelva y se obtenga una solución cl ara. La solución reguladora también puede contener salicilato de sodi Las concentraciones típicas de salicilato de sodio y sulfato de lauril o de sodio en la solución acuosa son aproximadamente de 3 hasta 20% en peso de cada compuesto en la solución. Típicamente, la insulina se presenta en la solución en una cantidad que dará una concentració n de aproximadamente de 2 hasta 4% en peso de la formulación final. La solución reguladora s e agrega así al líquido que comprende un anfifilo imitador de membrana o fosfolipido mientras se mezcla vigorosamente, para formar las vesíc ulas liposomales multilamelares. El anfifilo imitador de m embrana se selecciona del grupo que