ES2285860T3 - Sistema de aporte de farmacos proteinicos usando mimeticos de membrana. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica liposómica mixta con vesículas multilamerales, que comprende un agente farmacéutico macromolecular que tiene un peso molecular mayor que 1.000, agua, un laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos un fosfolípido, en la que el anfífilo mimético de membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida, cocoanfopropionato sódico, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico, isoestearil-lactilatos de metales alcalinos, isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja, polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina y sales de metales alcalinos de la misma, octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol X-lauril-éter, polidecanol X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y combinaciones de los mismos, y en la que el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en fosfolípido GLA, fosfatidildioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y en la que cada uno del anfífilo mimético de membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p de la formulación.
Description
Sistema de aporte de fármacos proteínicos usando
miméticos de membrana.
La presente invención se refiere a un sistema de
aporte mejorado para la administración de productos farmacéuticos
con moléculas grandes, por ejemplo fármacos peptídicos, vacunas y
hormonas. En particular, se refiere a productos farmacéuticos que
pueden administrarse a través de las membranas orales y nasales o
mediante acceso pulmonar.
Continúan buscándose nuevos métodos para aportar
macromoléculas grandes (proteínas y péptidos). Uno de los caminos
investigados trata del uso de anfífilos miméticos de membrana. Un
estudio de anfífilos miméticos de membrana data de la primera
década del siglo 20. Experimentos que usan métodos físicos y
químicos han mostrado que tales moléculas asumen disposiciones
preferidas en presencia de agua. La formación de estas
disposiciones, que incluyen micelas, monocapas y capas
bimoleculares, es conducida por la necesidad de los grupos de cabeza
polares, que pueden ser ionógenos o no, de asociarse con agua y la
necesidad de las colas hidrófobas polares de excluirse del agua
(Small, D; Handbook of Lipid Research, vol. 4, 1986; Tanford, J: The
Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980; Fendler, J.
Membrane Chemistry, 1982). Qué tipo de estructura se asume
exactamente depende de la naturaleza del anfífilo, su
concentración, la presencia de otros anfífilos, la temperatura y la
presencia de sales y otros solutos en la fase acuosa.
Anfífilos miméticos de membrana incluyen
moléculas que son insolubles en agua pero pueden captar agua y
moléculas que tienen una solubilidad apreciable en agua bajo
condiciones limitativas. Los primeros anfífilos no forman
soluciones molecularmente dispersas en agua pero pueden hincharse
considerablemente con agua para formar fases lamelares. Los últimos
anfífilos pueden, a algunas temperaturas, formar soluciones de
monómeros dispersados en agua y a menudo sufren la siguiente
secuencia a medida que se incrementa la concentración en agua:
solución monómera a solución micelar. La fabricación de liposomas
no fosfolipídicos depende de la manipulación de las variables
ambientales (por ejemplo, temperatura, hidratación y composición) en
una secuencia temporal apropiada a fin de hacer que los anfífilos
no fosfolipídicos formen estructuras liposómicas.
Gebicki y otros, (Nature, 243, 232, 1973: Chem.
Phys. Lipids, 16, 142, 1976; Biochem. Biophys. Res. Commun.
80, 704, 1978; Biochemistry, 17, 3759, 1978) demostraron la
formación de vesículas que contienen agua encerradas por ácido
oleico. Otros, según se describe, por ejemplo, en las Patentes de
EE.UU. 4 772 471 y 4 830 857 y en J. Microencapsul. 4, 321,
1987, han elaborado vesículas lipídicas a partir de derivados de
poliglicerol etéricos o estéricos de una sola cola. Estos liposomas
se encontraron adecuados para productos cosméticos. Murakami y
otros (J. Am. Chem. Soc, 101, 4030, 1979; J. Am Oil Chem Soc. 66,
599, 1989) formaron vesículas de un solo compartimento con una o
más paredes de bicapa compuestas por anfífilos catiónicos que
implican residuos de aminoácido. Kaler y otros, (Science, 245,
1371, 1989) demostraron que mezclas acuosas apropiadas de
tensioactivos catiónicos y aniónicos de una sola cola forman
espontáneamente vesículas de una sola pared, presumiblemente a
través de la formación de sales. Otros han desarrollado métodos para
la fabricación de liposomas no fosfolipídicos paucilamelares que
pueden formarse a partir de una variedad de anfífilos así como a
partir de ciertos fosfolípidos. Los liposomas tienen dos o más
membranas que rodean a un núcleo amorfo, estando compuesta cada
membrana por moléculas de anfífilo en disposición de bicapa. El
núcleo supone la mayoría del volumen de la vesícula y las
substancias encapsulantes.
Los liposomas no basados en fosfolípidos
mencionados anteriormente se usan principalmente para el aporte de
humectantes e ingredientes cosméticos usados tópicamente o
externamente como cremas o humectantes. En algunos casos tales
liposomas pueden usarse como una pomada para el aporte de algunos
productos farmacéuticos. Se ha encontrado que muchos ingredientes
utilizados en los productos anteriores son inadmisibles en el cuerpo
humano y no están aprobados por las agencias reguladoras de todo el
mundo con el propósito de la administración oral y como un vehículo
para el aporte de macromoléculas (proteínas y péptidos) como agentes
terapéuticos que conservan la vida. Por otra parte, se han
desarrollado otros liposomas no basados en fosfolípidos para
aplicaciones no farmacéuticas, por ejemplo pinturas oleosas
transportadas por agua, limpiadores de superficie, limpiadores
industriales de gran potencia y detergentes para limpiar la
piel.
Ciertos aspectos de la presente invención se
dirigen al desarrollo de composiciones orales que consisten en una
mezcla de ciertos anfífilos miméticos de membrana no basados en
fosfolípidos (adecuados y aprobados por las agencias reguladoras
para la formulación oral de productos farmacéuticos para seres
humanos) en combinación con fosfolípidos específicos para formar
liposomas multilamelares que son muy estables y son más pequeños
que los poros del tracto gastrointestinal (GI).
Se ha hecho relativamente muy poco progreso para
alcanzar el objetivo de formulaciones orales seguras y eficaces
para péptidos y proteínas. Las principales barreras para desarrollar
formulaciones orales para proteínas y péptidos incluyen escasa
permeabilidad intrínseca, degradación enzimática luminal y celular,
depuración rápida y estabilidad química en el tracto GI. Los
sistemas farmacéuticos para tratar estas barreras, que han sido
satisfactorios con moléculas de fármaco orgánicas pequeñas
tradicionales, no se han traducido fácilmente en formulaciones
eficaces de péptidos y proteínas. Aunque los retos son
significativos, los beneficios terapéuticos potenciales siguen
siendo altos, especialmente en el campo del tratamiento de la
diabetes usando insulina.
Los investigadores han explorado diversas rutas
de administración distintas a la inyección para proteínas y
péptidos. Estas rutas incluyen la administración a través de las
cavidades oral, intranasal, rectal y vaginal para el aporte eficaz
de moléculas grandes. De las cuatro rutas mencionadas anteriormente,
las cavidades oral y nasal han sido las de mayor interés. Las
membranas tanto oral como nasal ofrecen ventajas sobre otras rutas
de administración. Por ejemplo, los fármacos administrados a través
de estas membranas tienen un rápido comienzo de acción,
proporcionan niveles plasmáticos terapéuticos, evitan el efecto de
primer paso del metabolismo hepático y evitan la exposición del
fármaco a un ambiente del GI hostil. Ventajas adicionales incluyen
un fácil acceso a las zonas de la membrana de modo que el fármaco
puede aplicarse, localizarse y retirarse fácilmente. Además, existe
un buen potencial de un aporte prolongado de moléculas grandes a
través de estas membranas.
Las rutas orales han recibido mucha más atención
que las otras rutas. La mucosa sublingual incluye la membrana de la
superficie ventral de la lengua y el suelo de la boca mientras que
la mucosa bucal constituye el revestimiento de la mejilla. La
mucosa sublingual es relativamente permeable, dando así una
absorción rápida y una biodisponibilidad aceptable de muchos
fármacos. Además, la mucosa sublingual es conveniente, aceptable y
fácilmente accesible. Esta ruta se ha investigado clínicamente para
el aporte de un número substancial de fármacos.
Se han propuesto diversos mecanismos de acción
de penetración de moléculas grandes usando potenciadores. Estos
mecanismos de acción, al menos para fármacos proteínicos y
peptídicos, incluyen (1) redudir la viscosidad y/o la elasticidad
de la capa mucosal, (2) facilitar el transporte transcelular
incrementado la fluidez de la bicapa lipídica de las membranas, (3)
facilitar el transporte paracelular alterando la estrecha unión a
través de la capa celular epitelial, (4) vencer barreras enzimáticas
y (5) incrementar la actividad hemodinámica de los fármacos
(Critical Rev. 117-125, 1992).
Se han probado hasta ahora muchos potenciadores
de la penetración y algunos se han encontrado eficaces para
facilitar la administración mucosal de fármacos moleculares grandes.
Sin embargo, difícilmente ningún producto potenciador de la
penetración ha alcanzado el mercado. Las razones de esto incluye la
falta de un perfil de seguridad satisfactorio que respete la
irritación, la disminución de la función de barrera y el deterioro
del mecanismo protector de depuración mucociliar. Se ha encontrado
que algunos de los potenciadores de la penetración populares,
especialmente los relacionados con sales biliares, y algunos agentes
solubilizantes de proteínas imparten un sabor extremadamente amargo
y desagradable. Esto hace su uso imposible para consumo humano
diario. Se han utilizado varios sistemas para mejorar el sabor de
los sistemas de aporte basados en sales biliares, pero ninguno de
ellos es comercialmente aceptable para el consumo humano hasta la
fecha. Los sistemas utilizados incluyen parches para la mucosa
bucal, tabletas de bicapa, tabletas de liberación controlada,
formulaciones de liposomas, uso de inhibidores de proteasas,
dispositivos de parches peliculares bucalmente administrados y
diversas matrices de polímero. Además, el problema se complica
debido al efecto secundario localizado de un parche que a menudo da
como resultado un daño tisular intenso en la boca.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica liposómica mixta con
vesículas multilamerales, que comprende un agente farmacéutico,
agua, un laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1
a 10% p/p de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de
membrana y al menos un fosfolípido,
en la que el anfífilo mimético de membrana se
selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales
farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico,
lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida,
cocoanfopropionato sódico, cloruro de
bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de
polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de
dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido
gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de
onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinos,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos,
triacetato de pantenilo, cloruro de
cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de
borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja,
polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina
y sales de metales alcalinos de la misma,
octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol
X-lauril-éter,
polidecanol-X-oleil-éter, en donde
X es de 9 a 20, y combinaciones de los mismos, y
en la que el fosfolípido se selecciona del grupo
que consiste en fosfolípido GLA (ácido glicólico, láctico),
fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos,
dioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina,
trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina, y
combinaciones de los mismos, y
en la que cada uno del anfífilo mimético de
membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a
10% p/p de la formulación total, y la concentración total de
anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p
de la formulación.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica
liposómica mixta tiene un pH de entre 6,0 y 7,0.
El número preferido de anfífilos miméticos de
membrana es de 2 a 5.
El número preferido de fosfolípidos es de 1 a
4.
En una modalidad, el laurilsulfato de metal
alcalino es laurilsulfato sódico.
En una modalidad preferida, al menos un
inhibidor de proteasa se añade a la formulación para inhibir la
degradación del agente farmacéutico por la acción de enzimas
proteolíticas. De los inhibidores de proteasas conocidos, la
mayoría son eficaces a concentraciones de 1 a 3% p/p de la
formulación.
Ejemplos no limitativos de inhibidores de
proteasas eficaces son bacitracina, tripsina de soja, aprotinina y
derivados de bacitracina, por ejemplo, metilendisalicilato de
bacitracina. La bacitracina es el más eficaz de los nombrados
cuando se usa en concentraciones de 1,5 a 2% p/p. La tripsina de
soja y la aprotinina pueden usarse en concentraciones de
aproximadamente 1 a 2% p/p de la formulación.
En una modalidad, el anfífilo mimético de
membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico,
sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico y mezclas de
los mismos, siendo la concentración del anfífilo mimético de
membrana de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% p/p.
En otra modalidad, adecuada para el aporte a
través de membranas mucosales orales, la formulación contiene
laurilsulfato sódico y combinaciones seleccionadas del grupo que
consiste en:
- i)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielinas y estearamida DEA;
- ii)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
- iii)
- ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
- iv)
- cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
- v)
- octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
- vi)
- hialuronato sódico, polidecanol 9-lauril-éter, lecitina y aceite de onagra; y
- vii)
- monooleína, lecitina saturada, hialuronato sódico y aceite de onagra.
En otra modalidad más, adecuada para aporte
tópico transdérmicamente, la formulación contiene laurilsulfato
sódico y combinaciones seleccionadas del grupo que consiste en:
- i)
- lecitina, hialuronato sódico, ácido glicólico y propilenglicol; y
- ii)
- hialuronato sódico, esfingomielina, ácido glicólico y propilenglicol.
Preferiblemente, la lecitina es lecitina
saturada.
Será apreciado por los expertos en la técnica
que para muchas composiciones farmacéuticas es habitual añadir al
menos un antioxidante para prevenir la degradación y la oxidación de
los ingredientes farmacéuticamente activos. También se entenderá
por los expertos en la técnica que pueden incluirse en la
formulación colorantes, agentes saboreantes y cantidades no
terapéuticas de otros compuestos.
En una modalidad, el antioxidante se selecciona
del grupo que consiste en tocoferol, misilato de deteroxima,
metilparabén, etilparabén y ácido ascórbico y mezclas de los mismos.
Un antioxidante preferido es el tocoferol.
La formulación adecuada para el aporte a través
de membranas mucosales orales puede estar en forma masticable, en
cuyo caso será necesario añadir ingredientes adecuados para tal
forma. Tales ingredientes incluyen goma de guar, goma arábiga en
polvo, carragenina, cera de abejas y goma de xantano.
El agente farmacéutico puede seleccionarse de
una amplia variedad de agentes macromoleculares, dependiendo del
trastorno que se trate, generalmente con pesos moleculares mayores
que aproximadamente 1000 y especialmente entre aproximadamente 1000
y 2.000.000. Agentes farmacéuticos útiles en la presente invención
incluyen insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular,
hirugén, hirulós, hirudina, interferones, interleuquina, citoquinas,
anticuerpos mono- y poli-clonales, agentes
quimioterapéuticos, vacunas, glicoproteínas, toxoides bacterianos,
hormonas de crecimiento, hormona paratiroidea (PTH), calcitoninas,
factores de crecimiento similares a insulina (IGF), péptidos
similares a glucagón (GLP-1 y
GLP-2), esteroides y retinoides, antibióticos de
molécula grande inyectables, compuestos trombolíticos basados en
proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, agentes terapéuticos
génicos, RNA y oligonucleótidos antisentido.
Cuando se desarrollan nuevas formulaciones
farmacéuticas, es deseable proporcionar formas de dosificación
adecuadas para administrar fármacos macromoleculares a seres humanos
y animales a través de rutas mucosales orales, nasales, pulmonares
y transdérmicas y permitir una fácil accesibilidad a las zonas de
administración. La absorción total de fármacos macromoleculares es
deseable a lo largo de un período prolongado para maximizar la
absorción de fármacos. Por otra parte, es deseable minimizar el daño
tisular y proporcionar compatibilidad tisular aceptable de la forma
de dosificación. Es preferible proporcionar sistemas que estén
libres de dolor y sean fáciles de administrarse con gran
flexibilidad, para obtener alta aceptación y conformidad de
cualquier terapia por parte de los pacientes.
Se ha encontrado que los fármacos
macromoleculres pueden administrarse en formulaciones liposómicas
mixtas en las que los tamaños de partícula (de 1 a 4 nm) son
menores que cualesquiera poros de las superficies mucosales.
La presente invención proporciona un método
mejorado para el aporte de agentes farmacéuticos macromoleculares
(alto peso molecular), particularmente a través de la piel o
membranas de la nariz, la boca, los pulmones, la vagina o el recto.
El aporte preferido es a través de las cavidades oral y nasal. Los
agentes farmacéuticos cumplen un amplio espectro de agentes,
incluyendo proteínas, péptidos, hormonas, vacunas y fármacos. Los
pesos moleculares de los agentes farmacéuticos macromoleculares
están preferiblemente por encima de 1000, especialmente entre 1000
y 2.000.000.
Por ejemplo, hormonas que pueden administrarse
con la presente invención incluyen hormonas de crecimiento,
hormonas paratiroideas, hormonas estimulantes foliculares, hormonas
luteinizantes, andrógenos, estrógenos, prostaglandinas,
somatropinas, gonadotropinas, eritropoyetinas, inteferones,
interleuquinas, esteroides y citoquinas, humanos.
Vacunas que pueden administrarse con la presente
invención incluyen vacunas bacterianas y virales tales como vacunas
para hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, influenza, tuberculosis,
poxvirus del canario, poxvirus del pollo, sarampión, paperas,
rubeola, neumonía, BCG, HIV, helicobacter pilori y SIDA.
Toxoides bacterianos que pueden administrarse
usando la presente invención incluyen difteria, tétanos, pseudomonas
y mycobacterium tuberculosis.
Ejemplos de agentes cardiovasculares o
trombolíticos específicos incluyen heparina, heparina de bajo peso
molecular, hirugén, hirulós e hirudina.
Como se entenderá, la concentración del agente
farmacéutico es una cantidad suficiente para ser eficaz en el
tratamiento o la prevención de un trastorno o para regular un estado
fisiológico en un animal o ser humano. La concentración o la
cantidad de agente farmacéutico administrado dependerá de los
parámetros determinados para el agente y del método de
administración, por ejemplo oral, nasal, transdérmico, pulmonar.
Métodos preferidos para formar anfífilos
miméticos de membrana no fosfolipídicos y fosfolípidos mixtos se
basan en el comportamiento fásico de los anfífilos lipídicos y los
fosfolípidos. Tales métodos usan métodos de mezcladura de alta
turbulencia o alto cizallamiento, por ejemplo turbinas o toberas de
alta velocidad. Por ejemplo, los anfífilos miméticos de membrana
pueden inyectarse a alta velocidad, por ejemplo a través de
toberas, a una fase acuosa del fosfolípido. Alternativamente, los
anfífilos miméticos de membrana y los fosfolípidos pueden mezclarse
en una cámara de mezcladura en la que los fosfolípidos se inyectan a
alta velocidad a través de una o más toberas y los anfífilos
miméticos de membrana también se inyectan a alta velocidad a través
de una o más toberas. Otros ingredientes, tales como laurilsulfato
sódico, inhibidores de proteasas, pueden mezclarse bien con el
anfífilo mimético de membrana o con el fosfolípido. La velocidad y
la mezcladura de los dos lípidos dependen en parte de las
viscosidades de los materiales y los diámetros de las toberas, por
ejemplo de 10 a 15 m/s a través de aperturas de las toberas de 0,5 a
1,5 mm de diámetro. Típicamente, la relación de la solución acuosa
de anfífilo mimético de membrana a la solución de fosfolípido es de
aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1 y la temperatura de
mezcladura es típicamente de aproximadamente 10ºC a 20ºC.
A veces puede ser necesario calentar los
anfífilos miméticos de membrana y otros ingredientes para dar una
solución acuosa homogénea antes de mezclar con los fosfolípidos. La
naturaleza del producto farmacéutico proteínico también puede
dictar el intervalo de temperatura al que puede tener lugar la
mezcladura. La temperatura de mezcladura es típicamente temperatura
ambiente o inferior, pero puede ser superior que la temperatura
ambiente para ciertas formulaciones. La formulación resultante
contiene vesículas liposómicas multilamelares. Si la formulación se
ha calentado durante la mezcladura, a veces es deseable enfriar la
mezcla mientras todavía se mezcla, para ayudar a la formación de
las vesículas multilamelares.
Las vesículas multilamelares mixtas formadas
mediante el presente procedimiento son de tamaño muy pequeño, por
ejemplo menores que 10 nm, y son estables bajo la mayoría de las
condiciones de almacenamiento.
Preferiblemente, la solución de anfífilo
mimético de membrana se inyecta en la solución de fosfolípido a
través de toberas situadas tangencialmente en un cámara de
mezcladura cilíndrica pequeña. Preferiblemente, se usan una o dos
toberas para la solución de anfífilo mimético de membrana y una o
dos toberas alternativas para la solución de fosfolípido. Los dos
líquidos se aportan preferiblemente a las toberas mediante bombas de
desplazamiento positivo controladas por el flujo.
Aunque la presente invención tiene esta amplia
aplicabilidad, la invención se describe posteriormente aquí con
referencia particular a insulina y sus análogos, que se usan para el
tratamiento de la diabetes.
En el caso de la insulina, que está destinada a
la administración a través de las cavidades nasal u oral, una
solución tamponadora puede elaborarse en primer lugar añadiendo
laurilsulfato de metal alcalino acuoso a insulina en polvo, y a
continuación agitando hasta que el polvo se disuelve y se obtiene
una solución transparente. La solución tamponadora también puede
contener salicilato sódico. Concentraciones típicas de salicilato
sódico y laurilsulfato sódico en la solución acuosa son de
aproximadamente 3 a 20% p/p de cada compuesto de la solución.
Típicamente, la insulina está presente en la solución en una
cantidad que dará una concentración de aproximadamente 2 a 4% p/p
de la formulación final.
La solución tamponadora se añade a continuación
a líquido que comprende un anfífilo mimético de membrana o un
fosfolípido mientras se mezcla vigorosamente, para formar vesículas
liposómicas multilamelares.
El anfífilo mimético de membrana se selecciona
del grupo que consiste en ácido hialurónico, lauramidopropilbetaína,
lauramidomonoisopropanolamida, cocoanfopropionato sódico, cloruro
de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de
polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de
dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido
gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de
onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinos,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos,
triacetato de pantenilo, cloruro de
cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de
borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja,
polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido,
trihidroxioxocolanilglicina y sales de metales alcalinos de la
misma, octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol
X-lauril-éter, polidecanol
X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y
combinaciones de los mismos. Preferiblemente X es 9, 10 ó 20.
El fosfolípido se selecciona del grupo que
consiste en fosfolípido GLA, fosfatidilserina,
fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos,
dioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina,
trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y
lisolecitina.
Cada uno de los anfífilos miméticos de membrana
y los fosfolípidos están presentes en una concentración de 1 a 10%
p/p de la formulación total.
Sales preferidas de ácido hialurónico son
hialuronatos de metal alcalino, hialuronatos alcalinotérreos y
hialuronatos de aluminio. La sal preferida es hialuronato sódico.
La concentración preferida de ácido hialurónico o sales
farmacéuticamente aceptable de ácido hialurónico es de 1 a 5% p/p de
la formulación total. Un intervalo aún más preferido es de 1,5 a
3,5% p/p de la formulación total.
Pueden añadirse otros ingredientes a la solución
liposómica. Por ejemplo, pueden añadirse agentes saboreantes,
antioxidantes, sales, inhibidores de proteasas u otros compuestos
farmacéuticamente aceptables.
En general, el tamaño de las partículas
vesiculares liposómicas multilamelares es aproximadamente de 1 a 10
nm y preferiblemente de 1 a 5 nm. Tal distribución de tamaños
asegura la absorción eficaz de la formulación y por lo tanto del
agente farmacéutico a través de las membranas, por ejemplo las
membranas de las cavidades oral y nasal.
Las concentraciones específicas de los
ingredientes esenciales pueden determinarse mediante experimentación
relativamente directa. Para la absorción a través de las cavidades
nasal y oral, a menudo es deseable incrementar, por ejemplo doblar
o triplicar, la dosis que se requiere normalmente a través de
inyección o administración a través del tracto
gastrointestinal.
Como se entenderá, la cantidad de cada
componente de la formulación variará dependiendo del agente
farmacéutico y la zona de aplicación.
Para la aplicación oral, el laurilsulfato sódico
y el edetato sódico son insuficientes por sí mismos y deben
combinarse con al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos
un fosfolípido para promover la absorción oral de macromoléculas
para alcanzar efectos terapéuticos.
Las formulaciones orales pueden mezclarse con un
propelente adecuado y aportarse con un aplicador adecuado.
Formulaciones preferidas para aplicación oral o
nasal tienen las siguientes combinaciones, además del laurilsulfato
sódico:
- i)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielina y estearamida DEA;
- ii)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
- iii)
- fosfolípido GLA, polidecanol 9-lauril-éter y octilfenoxipolietoxietanol;
- iv)
- ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
- v)
- cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
- vi)
- octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
- vii)
- lecitina, aceite de onagra y trihidroxioxocolanilglicina;
- viii)
- hialuronato sódico, trihidroxioxocolanilglicina, lecitina y aceite de onagra; y
- vii)
- lecitina saturada, hialuronato sódico y aceite de onagra.
Algunas composiciones preferidas para la
aplicación transdérmica tienen las siguientes combinaciones de
compuestos potenciadores de la absorción, además de laurilsulfato
sódico y edetato sódico: i) hialuronato sódico, lecitina saturada,
ácido glicólico y propilenglicol; ii) hialuronato sódico,
esfingomielina, ácido glicólico y propilenglicol.
Para aplicaciones tópicas, puede obtenerse
penetración cutánea potenciada con una combinación de ácido
glicólico y propilenglicol con los liposomas.
Las composiciones terapéuticas de la presente
invención pueden almacenarse a temperatura o a temperaturas frías.
El almacenamiento de fármacos proteínicos es preferible a una
temperatura fría, por ejemplo 4ºC, para prevenir la degradación de
los fármacos y para prolongar su vida útil.
Según se indica anteriormente en la presente
memoria, generalmente, las zonas orales, pulmonares, transdérmicas
y nasales son las zonas de administración favorecidas, pero la
composición puede aplicarse a la mucosa rectal y vaginal. De
acuerdo con el péptido o la proteína fisiológicamente activos
usados, la forma de dosificación y la zona de administración, puede
seleccionarse un método de administración específico.
La composición de esta invención se prepara
generalmente como partículas vesiculares liposómicas multilamelares
microfinas (de 1 a 10 nm o menos) en virtud de sus métodos de
preparación usados y las características adecuadas de las
combinaciones de los anfífilos miméticos de membrana y los
fosfolípidos.
La administración de la formulación es mediante
métodos generalmente conocidos en la técnica. Para aplicación oral
y nasal, son preferibles pulverizaciones. Otros métodos incluyen el
uso de gotas, tabletas masticables, goma de mascar, supositorios,
lociones y pomadas. La utilización de dispositivos atomizadores o de
pulverización de aerosol (inhaladores o nebulizadores de dosis
medidas) puede usarse para reducir adicionalmente el tamaño de
partícula para la inhalación eficaz desde la cavidad nasal u oral,
de modo que el fármaco puede alcanzar satisfactoriamente la zona
específica, especialmente los pulmones, y ser absorbido.
También es posible utilizar un sistema de aporte
de fármacos de modo que un revestimiento entérico se aplique a la
cápsula de gelatina para hacer que las micelas se liberen solo en el
duodeno o en la proximidad del intestino grueso y no en el
estómago.
La invención se ilustra mediante referencia a
los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
26.000 unidades (1000 mg) de cristales de
insulina se suspendieron en 150 ml de ácido clorhídrico 0,3M y la
solución se agitó para disolver los cristales completamente. El pH
se ajustó hasta 7,0 neutralizando con hidróxido sódico 0,3M. El
volumen final se ajustó hasta 260 ml para dar una concentración de
insulina de 100 unidades/ml.
A 10 ml de solución de insulina se añadieron 50
m de laurilsulfato sódico y se disolvieron completamente. En 50 ml
de agua, se añadieron 50 mg de trihidroxioxocolanilglicina y 50 mg
de polidecanol 20-oleil-éter y se disolvieron y a
continuación se mezclaron con la solución de insulina. Esta mezcla
se pulverizó a continuación bajo presión a una solución al 1% en
peso de fosfolípido GLA para formar micelas mixtas. Este
procedimiento daba una solución mixta de
anfífilo-insulina con 50 unidades/ml.
La estructura de
anfífilo-insulina mixtos se examinó bajo un
microscopio óptico y el tamaño de partícula se analizó mediante
dispersión de luz lasérica. Se estimó que el tamaño de partícula
medio era de aproximadamente 2 a 10 nm.
En un grupo de prueba, se estudiaron diez
voluntarios humanos diabéticos que normalmente tomaban insulina
mediante inyección tres veces al día. Los voluntarios se probaron
con insulina, tomada oralmente. Los voluntarios ayunaron desde la
media noche antes de la prueba, no tomando alimento durante el
estudio de 4 horas.
Cada uno de los voluntarios recibía 10 unidades
de insulina. En una prueba, la insulina oral se administró con una
pulverización de dosis medida. En otra prueba, la insulina se
administró mediante inyección. Los niveles de glucosa en sangre, en
mmol/l, se verificaron cada 15-30 minutos mediante
un glucómetro Elite de Bayer.
\newpage
Los resultados medios para los diez voluntarios
del experimento eran como sigue:
Los resultados muestran que la formulación de
insulina oral, dentro del alcance de la presente invención, con una
dosificación equivalente, es comparable a la insulina inyectada.
Ejemplo
II
A 10 ml de la solución de insulina preparada en
el Ejemplo I, se añadieron 50 mg de laurilsulfato sódico y se
disolvieron completamente. En 50 ml de agua, 50 mg de
lauramidopropilbetaína y 50 mg de polidecanol
9-lauril-éter se añadieron y se disolvieron y a
continuación se mezclaron con la solución de insulina. Esta mezcla
se pulverizó a continuación bajo presión a una solución al 1% en
peso de lecitina saturada Phospholipon-H (marca
comercial), para formar micelas mixtas. Este procedimiento daba una
solución mixta multilamelar de anfífilo-insulina
con 50 unidades/ml.
La estructura de
anfífilo-insulina mixtos multilamelares se examinó
bajo un microscopio óptico y el tamaño de partícula se analizó
mediante dispersión de luz lasérica. Se estimó que el tamaño de
partícula medio era de aproximadamente 2 a 10 nm.
En un grupo de prueba, se estudiaron diez
voluntarios humanos sanos. Los voluntarios se probaron con insulina,
tomada oralmente y tomada mediante inyección. Los voluntarios
ayunaron desde la media noche antes de la prueba, sin tomar
alimento durante el estudio de 4 horas.
Cada uno de los voluntarios recibía diez
unidades de insulina. En una prueba, la insulina oral se administró
con una pulverización de dosis medida. En otra prueba, la insulina
se administró mediante inyección. Los niveles de glucosa en sangre,
en mmol/l, se verificaron cada 30 minutos mediante un glucosímetro
Elite de Bayer.
Los resultados medios para los diez voluntarios
del experimento eran como sigue:
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los resultados muestran que la formulación de
insulina oral, dentro del alcance de la presente invención, con una
dosificación equivalente, es comparable a la insulina inyectada.
Ejemplo
III
A 10 ml de la solución de insulina preparada en
el Ejemplo I, se añadieron 50 mg de laurilsulfato sódico y se
disolvieron completamente. Esta mezcla se pulverizó a continuación
bajo presión en una solución al 1% en peso de lecitina saturada
Phospholipon-H (marca comercial), para formar
micelas mixtas. Este procedimiento daba una solución mixta
multilamelar de anfífilo-insulina con 50
unidades/ml.
Esta composición, que está fuera del alcance de
la presente invención, se probó en 10 voluntarios sanos y se
comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo II.
Los resultados medios para los diez voluntarios
del experimento eran como sigue:
Los resultados muestran que la formulación de
insulina oral, fuera del alcance de la presente invención, a una
dosificación equivalente, tenía poco efecto. Esto es probablemente
debido a que la insulina no se absorbía y se degradaba más
rápidamente.
Ejemplo
IV
A 10 ml de la solución de insulina preparada en
el Ejemplo I, se añadieron 100 mg de laurilsulfato sódico y se
disolvieron completamente.
Esta composición, que está fuera del alcance de
la presente invención, se probó en 10 voluntarios sanos y se
comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo II.
Los resultados medios para los diez voluntarios
del experimento eran como sigue:
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los resultados muestran que la formulación de
insulina oral, fuera del alcance de la presente invención, a una
dosificación equivalente, tenía poco efecto.
Ejemplo
V
10 ml de la solución de insulina preparada en el
Ejemplo I se añadieron a una solución al 1% en peso de lecitina
saturada Phospholipon-H.
Esta composición, que está fuera del alcance de
la presente invención, se probó en 10 voluntarios sanos y se
comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo II.
Los resultados medios para los diez voluntarios
del experimento eran como sigue:
Los resultados muestran que la formulación de
insulina oral, fuera del alcance de la presente invención, a una
dosificación equivalente, tenía poco efecto.
Ejemplo
VI
A 10 ml de la solución de insulina preparada en
el Ejemplo I, se añadieron 50 mg de laurilsulfato sódico y se
disolvieron completamente. En 50 ml de agua, 50 mg de
trihidroxioxocolanilglicina y 50 mg de estearamida DEA se añadieron
y se disolvieron y a continuación se mezclaron con la solución de
insulina. La mezcla se pulverizó a continuación bajo presión en una
solución al 1% en peso de esfingomielina, para formar micelas
mixtas. Este procedimiento daba una solución mixta de
anfífilo-insulina con 50 unidades/ml.
La estructura de
anfífilo-insulina mixtos se examinó bajo un
microscopio óptico y el tamaño de partícula se analizó mediante
dispersión de luz lasérica.
Esta composición, que está dentro del alcance de
la presente invención, se probó en 10 voluntarios diabéticos y se
comparó con insulina inyectada, como en el Ejemplo I.
Los resultados medios de los diez voluntarios
del experimento eran como sigue:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que la formulación de
insulina oral, dentro del alcance de la presente invención, a una
dosificación equivalente, es comparable a la insulina inyectada.
Ejemplo
VII
A 10 ml de la solución de insulina preparada en
el Ejemplo I, se añadieron 100 mg de laurilsulfato sódico y se
disolvieron completamente. En 50 ml de agua, 100 mg de hialuronato
sódico, 0,5 ml de ácido glicólico y 0,5 ml de propilenglicol se
añadieron y se disolvieron y a continuación se mezclaron con la
solución de insulina. Esta mezcla se pulverizó a continuación bajo
presión en una solución al 1% en peso de lecitina saturada
Phospholipon-H (marca comercial), para formar
micelas mixtas.
En un grupo de prueba, se estudiaron 10
voluntarios humanos sanos. Los voluntarios se probaron con insulina,
aplicada tópicamente y tomada mediante inyección. Los voluntarios
ayunaron desde la media noche antes de la prueba, sin tomar
alimento durante el estudio de 4 horas.
Cada uno de los voluntarios recibía 10 unidades
de insulina.
En una prueba, la insulina oral se administró
tópicamente a un área de 2 cm del reverso de la mano. En otra
prueba, la insulina se administró mediante inyección. Los niveles de
glucosa en sangre, en mmol/l, se verificaron cada 30 minutos
mediante un glucosímetro Elite de Bayer.
Los resultados medios para los diez voluntarios
del experimento eran como sigue:
Los resultados muestran que la formulación de
insulina tópica, dentro del alcance de la presente invención, con
una dosificación equivalente, es comparable a la insulina
inyectada.
Claims (15)
1. Una formulación farmacéutica liposómica mixta
con vesículas multilamerales, que comprende un agente farmacéutico
macromolecular que tiene un peso molecular mayor que 1.000, agua, un
laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 10% p/p
de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de membrana y
al menos un fosfolípido,
en la que el anfífilo mimético de membrana se
selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales
farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico,
lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida,
cocoanfopropionato sódico, cloruro de
bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de
polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de
dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido
gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de
onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinos,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos,
triacetato de pantenilo, cloruro de
cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de
borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja,
polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina
y sales de metales alcalinos de la misma,
octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol
X-lauril-éter, polidecanol
X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y
combinaciones de los mismos, y
en la que el fosfolípido se selecciona del grupo
que consiste en fosfolípido GLA,
fosfatidildioleoilfosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas,
cefalina, trioleína, lecitina, lecitina saturada y lisolecitina, y
combinaciones de los mismos, y
en la que cada uno del anfífilo mimético de
membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a
10% p/p de la formulación total, y la concentración total de
anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p
de la formulación.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el laurilsulfato de metal alcalino es
laurilsulfato sódico.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que hay al menos dos anfífilos miméticos
de membrana.
4. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el anfífilo mimético de membrana se
selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales
farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico y mezclas de los
mismos, siendo la concentración del anfífilo mimético de membrana de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5% p/p.
5. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, que contiene laurilsulfato sódico y combinaciones
seleccionadas del grupo que consiste en:
- i)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielina y estearamida DEA;
- ii)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
- iii)
- fosfolípido GLA, polidecanol 9-lauril-éter y octilfenoxipolietoxietanol;
- iv)
- ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
- v)
- cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
- vi)
- octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
- vii)
- lecitina, aceite de onagra y trihidroxioxocolanilglicina;
- viii)
- hialuronato sódico, trihidroxioxocolanilglicina, lecitina y aceite de onagra;
- ix)
- hialuronato sódico, lecitina saturada y aceite de onagra;
- x)
- hialuronato sódico y lecitina saturada; y
- xi)
- hialuronato sódico y esfingomielina.
6. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente farmacéutico se
selecciona del grupo que consiste en insulina, heparina, heparina de
bajo peso molecular, hirugén, hirulós, hirudina, interferones,
interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y
poli-clonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas,
glicoproteínas, hormonas, toxoides bacterianos, hormonas de
crecimiento, calcitoninas, factores de crecimiento similares a
insulina (IGF), péptidos similares a glucagón (GLP-1
o GLP-2), esteroides y retinoides, antibióticos de
molécula grande inyectables, compuestos trombolíticos basados en
proteínas, inhibidores de plaquetas, DNA, agentes terapéuticos
génicos, RNA y oligonucleótidos antisentido.
7. Un procedimiento para elaborar una
composición farmacéutica, que comprende:
- mezclar en un mezclador de alto cizallamiento un agente farmacéutico macromolecular que tiene un peso molecular mayor que 1.000, agua, un laurilsulfato de metal alcalino en una concentración de 1 a 10% p/p de la formulación total, al menos un anfífilo mimético de membrana y al menos un fosfolípido,
en la que el anfífilo mimético de
membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico,
sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico,
lauramidopropilbetaína, lauramidomonoisopropanolamida,
cocoanfopropionato sódico, cloruro de
bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de
polioxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de
dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, estearamida DEA, ácido
gamma-linoleico, aceite de borraja, aceite de
onagra, monooleína, taurodihidrofusidato sódico, ácido fusídico,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinos,
isoestearil-lactilatos de metales alcalinotérreos,
triacetato de pantenilo, cloruro de
cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
estaramidopropilfosfatidil-PG-diamonio,
cloruro de
amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de
borraja, amidopropilfosfatidilcolina de borraja,
polisiloxipirrolidonlinoleilfosfolípido, trihidroxioxocolanilglicina
y sales de metales alcalinos de la misma, y
octilfenoxipolietoxietanol, polidecanol
X-lauril-éter, polidecanol
X-oleil-éter, en donde X es de 9 a 20, y ceramidas,
cefalina, trioleína, lecitina, lecitina saturada y lisolecitina,
y
en la que cada uno del anfífilo mimético de
membrana y el fosfolípido está presente en una concentración de 1 a
10% p/p de la formulación total, y la concentración total de
anfífilos miméticos de membrana y fosfolípidos es menor que 50% p/p
de la formulación;
continuándose dicha mezcladura hasta que la
composición está en forma vesicular multilamelar.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el anfífilo mimético de membrana se
selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, sales
farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico y mezclas de los
mismos, siendo la concentración del anfífilo mimético de membrana de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5% p/p.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 u 8, en el que el laurilsulfato de metal alcalino
es laurilsulfato sódico.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que los fosfolípidos y los anfífilos
comprenden una combinación seleccionada del grupo que consiste
en:
- i)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina, esfingomielina y estearamida DEA;
- ii)
- sal sódica de trihidroxioxocolanilglicina y fosfolípido GLA;
- iii)
- fosfolípido GLA, polidecanol 9-lauril-éter y octilfenoxipolietoxietanol;
- iv)
- ceramida y cloruro de estearamidopropilfosfatidil-PG-diamonio;
- v)
- cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina;
- vi)
- octilfenoxipolietoxietanol y lecitina saturada;
- vii)
- lecitina, aceite de onagra y trihidroxioxocolanilglicina;
- viii)
- hialuronato sódico, trihidroxioxocolanilglicina, lecitina y aceite de onagra;
- ix)
- lecitina saturada, hialuronato sódico y aceite de onagra.
- x)
- lecitina saturada y hialuronato sódico; y
- xi)
- hialuronato sódico y esfingomielina.
11. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el agente
farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina,
heparina, la llamada heparina de bajo peso molecular, heparina de
bajo peso molecular, hirugén, hirulós, hirudina, interferones,
interleuquinas, citoquinas, anticuerpos mono- y
poli-clonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas,
glicoproteínas, hormonas, toxoides bacterianos, hormonas de
crecimiento, calcitoninas, factores de crecimiento similares a
insulina (IGF), péptidos similares a glucagón
(GLP-1 o GLP-2), antibióticos de
molécula grande, compuestos trombolíticos basados en proteínas,
inhibidores de plaquetas, DNA, RNA, agentes terapéuticos génicos y
oligonucleótidos antisentido.
\newpage
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el método de
mezcladura es un método de mezcladura de alta turbulencia o alto
cizallamiento.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, seleccionado del grupo que consiste en i)
inyectar el fosfolípido, en forma líquida, a alta velocidad a
través de al menos una tobera en una fase acuosa del anfífilo
mimético de membrana, ii) inyectar el anfífilo mimético de membrana,
en forma líquida, a alta velocidad a través de al menos una tobera
en una fase acuosa del fosfolípido, e iii) inyectar el fosfolípido,
en forma líquida, a alta velocidad a través de al menos una tobera
y el anfífilo mimético de membrana, en forma líquida, a alta
velocidad a través de al menos una tobera en una cámara de
mezcladura; y
en el que el laurilsulfato de metal alcalino
está presente bien con el fosfolípido o bien con el anfífilo
mimético de membrana.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que la velocidad de los líquidos de
fosfolípido y anfífilo es de 0 a 15 m/s a través de aperturas de
tobera de 0,5 a 1,0 mm de diámetro.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, 13 ó 14, en el que la relación de la solución
acuosa de anfífilo mimético de membrana a la solución de
fosfolípido es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1.
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