ES2846300T3

ES2846300T3 - Prepolímero con funcionalidad isocianato para un adhesivo de tejido biodegradable

Info

Publication number: ES2846300T3
Application number: ES18154905T
Authority: ES
Inventors: Heike Heckroth; Christoph Eggert; Jörg Hofmann; Klaus Lorenz
Original assignee: Adhesys Medical GmbH
Current assignee: Adhesys Medical GmbH
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2021-07-28
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: ES2694826T3; HUE040031T2; EP3385294B1; RS57933B1; CN108570140A; CY1121022T1; US20160256595A1; US9468701B2; EP3786207A1; SI2794710T1; DK3385294T3; PL2794710T3; CN104105731A; DK2794710T3; US20140316076A1; WO2013092504A1; HK1201547A1; HRP20181653T1; EP3385294A1; EP2794710A1

Abstract

Procedimiento para la producción de un adhesivo de tejido para cerrar o unir tejidos celulares, que comprende las etapas de producción de un prepolímero con funcionalidad isocianato como componente A), mediante a) reacción de un compuesto iniciador con funcionalidad H que presenta al menos un átomo de H activo de Zerewitinoff con un compuesto de óxido de alquileno y un comonómero para dar un precursor que porta grupos hidroxilo, en donde el comonómero se selecciona del grupo que comprende lactida, glicolida, anhídridos de ácido dicarboxílico cíclicos así como combinaciones de los mismos y en donde el comonómero está incorporado mediante una copolimerización estadística en la(s) cadena(s) polimérica(s) del precursor que porta grupos hidroxilo, así como b) reacción del precursor que porta grupos hidroxilo de la etapa a) con un isocianato polifuncional para dar el prepolímero con funcionalidad isocianato A), proporcionar un componente B) en forma de un éster de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X es un resto orgánico n-valente, R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, n es un número entero >= 2, en donde el éster de ácido aspártico con funcionalidad amino se selecciona de estructuras de fórmula general (VIII) **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, y/o un componente C) en forma de un producto de reacción del prepolímero con funcionalidad isocianato A) con ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino B).

Description

DESCRIPCIÓN

Prepolímero con funcionalidad isocianato para un adhesivo de tejido biodegradable

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un adhesivo de tejido para cerrar o unir tejidos celulares. La invención se refiere además un adhesivo de tejido que puede obtenerse mediante el procedimiento así como a un sistema de adhesivo de tejido que contiene un adhesivo de tejido de este tipo y un sistema de dosificación con al menos dos cámaras y un sistema de adhesivo de tejido de este tipo.

En los últimos años se ha desarrollado un interés creciente por sustituir suturas quirúrgicas por el uso de adhesivos adecuados o por respaldarlas. Especialmente en el campo de la cirugía plástica, en la que se da importancia a las cicatrices finas, lo más invisibles posible, se usan adhesivos cada vez más.

Para que se acepten en las cirugías como sustituto de la sutura los adhesivos de tejidos deben tener una serie de propiedades especiales. A estas pertenecen una procesabilidad fácil y una viscosidad suficiente, de modo que el adhesivo no pueda introducirse o discurrir en capas de tejido más profundas. En la cirugía clásica se requiere adicionalmente un curado rápido, mientras que en la cirugía plástica debería ser posible una corrección de la sutura adhesiva y con ello la velocidad de curado no debe ser demasiado alta. El adhesivo debe ser además biocompatible y no debe tener histotoxicidad ni trombogenicidad ni un potencial alergénico.

En el comercio pueden obtenerse diversos materiales que se usan como adhesivo de tejido. A estos pertenecen los cianoacrilatos Dermabond® (2-cianoacrilato de octilo) e Histoacryl Blue® (cianoacrilato de butilo). Sin embargo, el rápido tiempo de curado así como la fragilidad del sitio de adhesión limitan el uso. Debido a la mala biodegradabilidad, los cianoacrilatos solo son adecuados para aplicación exterior.

Como alternativas a los cianoacrilatos están a disposición adhesivos biológicos tales como por ejemplo BioGlue®, una mezcla de glutaraldehído y albúmina sérica bovina, diversos sistemas a base de colágeno y gelatina (FloSeal®) así como los adhesivos de fibrina (Tissucol). Estos sistemas sirven en primer lugar para la detención de hemorragia (hemostasia). Junto a los altos costes, los adhesivos de fibrina se caracterizan por una fuerza de adhesión relativamente débil y una rápida degradación, de modo que pueden usarse únicamente en lesiones más pequeñas sobre tejido no tensionado. Los sistemas a base de colágeno y gelatina tal como FloSeal® sirven exclusivamente para la hemostasia. Además, dado que fibrina y trombina se obtienen de material humano y colágeno y gelatina de material animal, existe en sistemas biológicos siempre el riesgo de una infección. Además, los materiales biológicos deben almacenarse de manera refrigerada, de modo que un uso en el suministro de emergencia tal como por ejemplo en zonas de catástrofes, en usos militares etc. no es posible. En este caso está a disposición para el tratamiento de heridas traumáticas QuikClot® o QuikClot ACS+™, que es un granulado mineral que se lleva en caso de emergencia en la herida y allí conduce a la coagulación mediante extracción de agua. En el caso de QuikClot® es esta una reacción fuertemente exotérmica que conduce a quemaduras. QuikClot ACS+™ es una gasa en la que está incrustada la sal. El sistema tiene que presionarse de manera firme sobre la herida para la detención de hemorragia. que es un granulado mineral que se lleva en caso de emergencia en la herida y allí conduce a la coagulación mediante extracción de agua. En el caso de QuikClot® es esta una reacción fuertemente exotérmica que conduce a quemaduras. QuikClot ACS+™ es una gasa en la que está incrustada la sal. El sistema tiene que presionarse de manera firme sobre la herida para la detención de hemorragia.

Por el documento EP 2011 808 A1 se conocen adhesivos de tejidos que se basan en un sistema de poliuretano de 2 componentes hidrófilo. Estos adhesivos de tejido pueden usarse para cubrir, cerrar o adherir tejidos celulares y en particular para adherir heridas. Los adhesivos de tejido descritos se caracterizan a este respecto por una fuerte unión al tejido, una alta flexibilidad de la sutura de unión obtenida, una aplicabilidad fácil, un tiempo de curado que puede ajustarse en un amplio intervalo y una alta biocompatibilidad.

No obstante, con el uso de los adhesivos de tejido conocidos se producen también determinados problemas. Así, debido a la hidrofilia de los sistemas de poliuretano en el caso de exposición más larga con agua se produce un hinchamiento del adhesivo de tejido. Mediante esto se reduce la adherencia del adhesivo de tejido al tejido, lo que puede repercutir en total de manera negativa en la durabilidad de la adhesión.

Por el documento EP 2 145634 A1 se conocen sistemas de adhesivo de 2 componentes a base de poliurea. Estos pueden obtenerse mediante reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato a base de isocianatos alifáticos con diaminas secundarias derivadas estructuralmente de aminoácidos, especiales. Estos sistemas de adhesivo son adecuados especialmente como agente hemostático para la detención de hemorragia y presentan además propiedades adhesivas ventajosas. Asimismo, con estos sistemas en particular también en caso de lesiones más grandes pueden enlazarse de nuevo o bien unirse entre sí piezas de tejido, lo que es ventajoso para el proceso de cicatrización.

El adhesivo a base de poliurea conocido por el documento EP 2145634 A1 está diseñado sin embargo esencialmente para una aplicación externa. Así es necesario para una aplicación en el organismo que se degrade el adhesivo allí rápidamente tras finalizar la cicatrización. Esto no es el caso con el adhesivo conocido.

Por el documento WO 2009/106245 A2 se conoce la preparación y el uso de sistemas de poliurea como adhesivo de tejido. Los sistemas divulgados en este caso comprenden al menos dos componentes. A este respecto se trata de un éster de ácido aspártico con funcionalidad amino y un prepolímero con funcionalidad isocianato que puede obtenerse mediante reacción de poliisocianatos alifáticos con poliesterpolioles. Los sistemas de poliurea de 2 componentes descritos pueden usarse como adhesivo de tejido para el cierre de heridas en resultado de adhesión. Los sistemas de poliurea están diseñados para que se degraden biológicamente en el intervalo de un tiempo de hasta 6 meses.

En el caso de los sistemas conocidos por el documento WO 2009/106245 A2 se encuentra el grupo éster disociado en primer lugar durante la biodegradación en el componente poliol del prepolímero usado. La preparación de un correspondiente componente está unida con un gasto relativamente grande.

El documento EP 1 752 481 A1 divulga poliuretanos con resistencia térmica mejorada y propiedades mecánicas mejoradas, que se obtiene mediante reacción de un componente de poliisocianato con un componente de poliol. A este respecto, el componente de poliol es un poliestereterpoliol que se obtiene mediante polimerización de apertura de anillo de un óxido de alquileno con una lactona. El documento no trata la biocompatibilidad del poliuretano o su aptitud para cerrar o unir tejidos celulares.

El documento WO 2006/010278 se refiere a poliuretanos biodegradables y a su aplicación como cobertura de heridas. Los poliuretanos se obtienen mediante reacción de polioles y diisocianatos así como extensores de cadena, divulgándose como extensores de cadena alcoholes alifáticos, aminas, aminoalcoholes y aminoácidos. El documento no trata la velocidad de curado del poliuretano y divulga en los ejemplos datos sobre la resistencia a la rotura y alargamiento de rotura de los poliuretanos obtenidos.

El documento US 2003/032734 A1 se refiere a poliuretanos biodegradables que pueden usarse como adhesivos. Los poliuretanos se obtienen mediante reacción de isocianato con un prepolímero, obteniéndose el prepolímero mediante reacción con poli(óxido de etileno) entre otros con glicolidas o lactidas. Los polímeros divulgados presentan los grupos biodegradables en sitios definidos. El documento no trata la velocidad de curado del poliuretano.

El documento US 2005/0129733 A1 divulga polímeros líquidos que pueden usarse como adhesivo para tejido y que polimerizan al contacto con tejido o fluidos corporales. Los polímeros contienen poliuretanos con grupos hidrolizables y se obtienen mediante polimerización de isocianato con un prepolímero que se obtiene mediante reacción de un poliol y, entre otros, polilactonas o polilactidas. En los ejemplos de realización se divulga un polímero que tendrá una velocidad de curado de 5 minutos, que se obtiene mediante reacción de toluilendiisocianato con un diol y trimetilolpropano.

Por tanto era deseable facilitar un nuevo prepolímero que por un lado fuera accesible más fácilmente y por otro lado presentara un grupo funcional adicional o alternativo, que pueda disociarse en condiciones fisiológicas.

Era objetivo de la invención por lo tanto poner a disposición un prepolímero que fuera accesible fácilmente, presentara una buena biodegradabilidad en condiciones fisiológicas y reaccionara en condiciones fisiológicas con un endurecedor rápidamente para dar un material con buenas propiedades adhesivas.

Este objetivo se consiguió mediante un procedimiento para la producción de un adhesivo de tejido para cerrar o unir tejidos celulares, que comprende las etapas

producción de un prepolímero con funcionalidad isocianato como componente A), mediante

a) reacción de un compuesto iniciador con funcionalidad H que presenta al menos un átomo de H activo de Zerewitinoff con un compuesto de óxido de alquileno y un comonómero para dar un precursor que porta grupos hidroxilo, en el que el comonómero se selecciona del grupo que comprende lactida, glicolida, anhídridos de ácido dicarboxílico cíclicos así como combinaciones de los mismos y en el que el comonómero está incorporado mediante una copolimerización estadística en la(s) cadena(s) polimérica(s) del precursor que porta grupos hidroxilo, así como

b) reacción del precursor que porta grupos hidroxilo de la etapa a) con un isocianato polifuncional para dar el prepolímero con funcionalidad isocianato A).

proporcionar un componente B) en forma de un éster de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)

en la que

X es un resto orgánico n-valente,

Ri, R2 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, n es un número entero >2,

en el que el éster de ácido aspártico con funcionalidad amino se selecciona de estructuras de fórmula general (VIII)

en la que Ri, R2, R3 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, en particular Ri y R2 se seleccionan de restos metilo, etilo, propilo y butilo, así como R3 en particular se selecciona de radicales alquileno de cadena lineal o ramificados con i a 12 átomos de carbono, preferentemente con 3 a 7 átomos de carbono,

y/o

un componente C) en forma de un producto de reacción del prepolímero con funcionalidad isocianato A) con ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino B).

Se divulga asimismo un prepolímero con funcionalidad isocianato que puede obtenerse mediante

b) reacción del precursor que porta grupos hidroxilo de la etapa a) con un isocianato polifuncional para dar un prepolímero con funcionalidad isocianato.

En otras palabras, el prepolímero con funcionalidad isocianato de acuerdo con la invención contiene en las cadenas poliméricas grupos éster que se generan mediante copolimerización estadística de compuestos de óxido de alquileno y lactidas, glicolidas y/o anhídridos de ácidos dicarboxílicos cíclicos en compuestos iniciadores que contienen átomos de H activos de Zerewitinoff. En particular, los grupos éster no están incorporados a modo de bloque. A este respecto, por el artículo indeterminado "un", "unos" etc. ha de entenderse que opcionalmente en cada caso pueden hacerse reaccionar también varios de estos componentes entre sí. Los componentes mencionados, en particular el comonómero, pueden usarse también como dímero, trímero etc., tal como por ejemplo como dilactida.

Componentes, en particular el comonómero, pueden usarse también como dímero, trímero etc., tal como por ejemplo como dilactida.

Sorprendentemente se ha mostrado que tales prepolímeros con funcionalidad isocianato pueden biodegradarse, por ejemplo, en el organismo de un paciente. El tiempo de degradación se encuentra a este respecto por encima de la duración de la curación para la herida que va a cerrarse, por ejemplo en 4 semanas. Según esto parece que en particular la distribución estadística de las unidades de comonómeros en la(s) cadena(s) polimérica(s) repercute ventajosamente sobre la velocidad de degradación, dado que éstas actúan como "sitios de rotura teórica" en el adhesivo curado. Cuando los módulos de comonómeros se atacan y se rompen durante la degradación biológica, se acorta debido a ello la longitud de cadena polimérica de manera especialmente rápida.

Al mismo tiempo se caracterizan los prepolímeros con funcionalidad isocianato por una alta adhesión en particular en tejido humano o animal así como una alta velocidad de curado. Además, los sistemas de adhesivo de tejido con un prepolímero con funcionalidad isocianato de acuerdo con la invención cumplen los requerimientos en cuanto a la histotoxicidad, trombogenicidad y potencial alergénico mencionados anteriormente.

En el contexto de la presente invención está previsto que el compuesto iniciador con funcionalidad H porte al menos un átomo de H activo de Zerewitinoff. Por un átomo de H activo de Zerewitinoff se entiende en el contexto de la presente invención un átomo de H ácido o átomo de H "activo". Uno de este tipo puede determinarse de manera en sí conocida mediante una reacción con un correspondiente reactivo de Grignard. La cantidad de átomos de H activos de Zerewitinoff se miden normalmente a través de la liberación de metano que se libera durante una reacción de la sustancia que va a someterse a prueba con bromuro de metilmagnesio (CH3-MgBr) de acuerdo con la siguiente ecuación de reacción:

CH3-MgBr ROH ^ CH4 Mg (OR)Br

Los átomos de H activos de Zerewitinoff proceden normalmente de grupos orgánicos C-H ácidos, -OH, -SH, -NH2 o -NHR con R como resto orgánico así como -COOH.

Los compuestos iniciadores con funcionalidad H especialmente adecuados tienen una funcionalidad H de 1 a 35, en particular 1 a 16, preferentemente de 1 a 8, refiriéndose la funcionalidad H a los átomos de H activos de Zerewitinoff mencionados anteriormente.

Como compuestos iniciadores con funcionalidad H son adecuados en particular polímeros con funcionalidad polihidroxi que se seleccionan en particular de poliéteres, poliésteres, polieterpoliésteres, policarbonatos, polieterpolicarbonatos, así como combinaciones de los mismos.

Siempre que el polímero que porta grupos hidroxilo usado como compuesto iniciador con funcionalidad H sea un poliéter o presente grupos poliéter, contienen estos más preferentemente unidades de óxido de etileno, ascendiendo el porcentaje en peso de las unidades de óxido de etileno en un producto de adición de óxido de alquileno preparado previamente de este tipo en particular a al menos el 40 % en peso, preferentemente al menos al 50 % en peso. Por ejemplo, el porcentaje en peso de unidades de óxido de etileno asciende a del 40 al 90 % en peso, preferentemente del 50 al 80 % en peso, en cada caso con respecto a la masa del polímero que porta grupos hidroxilo. El resto de la estructura de poliéter o de los módulos de poliéter puede estar constituido en cada caso por otras unidades de óxido de alquileno, tal como en particular (poli)óxido de propileno, (poli)óxido de butileno u otros grupos de (poli)óxido de alquileno y mezclas de los mismos. Los pesos moleculares del compuesto iniciador con funcionalidad H pueden variar a través de amplios intervalos. Así puede ascender el peso molar promedio a por ejemplo de 17 a 10000 g/mol, en particular de más de 200 a 9000 g/mol. El peso molar promedio designa en compuestos poliméricos su promedio en número que puede determinarse por medio de procedimientos en sí conocidos, por ejemplo por medio de cromatografía de permeación en gel o la determinación del índice de OH. En otras palabras, como compuesto iniciador con funcionalidad H para el prepolímero de acuerdo con la invención puede seleccionarse un compuesto iniciador monomérico, tal como por ejemplo amoníaco o etilenglicol. También están comprendidos compuestos iniciadores oligoméricos, por ejemplo poliéteres con un peso molar promedio de 200 a 600 g/mol así como compuestos iniciadores poliméricos con pesos moleculares más altos, por ejemplo de más de 600 a 10000 g/mol o de 800 a 9000 g/mol.

Además de los iniciadores con funcionalidad hidroxi que van a usarse preferentemente pueden usarse también iniciadores con funcionalidad amino. Ejemplos de compuestos iniciadores con funcionalidad hidroxi son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y monooles alifáticos superiores, en particular alcoholes grasos, fenol, fenoles sustituidos con alquilo, propilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, hexanodiol, pentanodiol, 3-metil-1,5-pentanodiol, 1,12-dodecanodiol, glicerol, trimetilolpropano, pentaeritritol, sorbitol, sacarosa, hidroquinona, pirocatecol, resorcinol, bisfenol F, bisfenol A, 1,3,5-trihidroxibenceno, así como condensados que contienen grupos metilol de formaldehído y fenol o urea. También pueden emplearse compuestos iniciadores altamente funcionales a base de productos de hidrólisis de almidón hidrogenados. Estos se describen por ejemplo en el documento EP 1525244 A1.

Ejemplos de compuestos iniciadores con funcionalidad H que contienen grupos amino son amoniaco, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, isopropanolamina, diisopropanolamina, etilendiamina, hexametilendiamina, anilina, los isómeros de toluidina, los isómeros del diaminotolueno, los isómeros de diaminodifenilmetano, así como los productos de núcleo superior que se producen durante la condensación de anilina con formaldehído para formar diaminodifenilmetano, además condensados que contienen grupos metilol de formaldehído y melamina así como bases de Mannich. Además, como compuestos iniciadores también pueden utilizarse productos de apertura de anillo de anhídridos de ácido carboxílico cíclicos y polioles. Ejemplos son productos de apertura de anillo de anhídrido de ácido Itálico o anhídrido de ácido succínico por un lado y etilenglicol, dietilenglicol, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, hexanodiol, pentanodiol, 3-metil-1,5-pentanodiol, 1,12-dodecanodiol, glicerol, trimetilolpropano, pentaeritritol o sorbitol por otro lado. Además, es también posible emplear ácidos carboxílicos mono- o polifuncionales directamente como compuestos iniciadores.

Asimismo, pueden usarse en el proceso también productos de adición de óxido de alquileno preparados previamente de los compuestos iniciadores mencionados, es decir, polieterpolioles preferentemente con índices de OH de 5 a 1000 mg de KOH/g, preferentemente de 10 a 1000 mg de KOH/g, como compuestos iniciadores, o pueden añadirse a la mezcla de reacción. También es posible utilizar en el proceso de acuerdo con la invención poliesterpolioles preferentemente con índices de OH en el intervalo de 6 a 800 mg de KOH/g como iniciador o coiniciador. Poliesterpolioles adecuados para ello pueden prepararse, por ejemplo, a partir de ácidos dicarboxílicos orgánicos con 2 a 12 átomos de carbono y alcoholes polihidroxilados, preferentemente dioles, con 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono según procedimientos conocidos.

Además, como sustancias iniciadoras con funcionalidad H pueden usarse policarbonatopolioles, poliestercarbonatopolioles o polietercarbonatopolioles, preferentemente policarbonatodioles, poliestercarbonatodioles o polietercarbonatodioles preferentemente en cada caso con índices de OH en el intervalo de 6 a 800 mg de KOH/g, como iniciadores o coiniciadores. Estos se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar fosgeno, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo o carbonato de difenilo con alcoholes difuncionales o superiores o poliesterpolioles o polieterpolioles.

Pueden utilizarse también polietercarbonatopolioles, tal como pueden obtenerse por ejemplo mediante reacción catalítica de óxidos de alquileno (epóxidos) y dióxido de carbono en presencia de sustancias iniciadoras con funcionalidad H (véase por ejemplo el documento EP-A 2046861). Estos polietercarbonatopolioles tienen preferentemente un índice de OH de > 5 mg de KOH/g a < 240 mg de KOH/g, de manera especialmente preferente de > 9 a < 200 mg de KOH/g.

En la tapa a) de la preparación del prepolímero de acuerdo con la invención sirven preferentemente compuestos iniciadores con funcionalidad H libre de grupos amino con grupos hidroxilo como vehículos de los hidrógenos activos tal como por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y monooles alifáticos superiores, en particular alcoholes grasos, fenol, fenoles sustituidos con alquilo, propilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, 1,2-butanodiol, 1.3- butanodiol, 1,4-butanodiol, hexanodiol, pentanodiol, 3-metil-1,5-pentanodiol, 1,12-dodecanodiol, glicerol, trimetilolpropano, pentaeritritol, sorbitol, sacarosa, hidroquinona, pirocatecol, resorcinol, bisfenol F, bisfenol A, 1,3,5-trihidroxibenceno, condensados que contienen grupos metilol de formaldehído y fenol y productos de hidrólisis de almidón hidrogenados. Pueden emplearse también mezclas de distintos compuestos iniciadores con funcionalidad H.

Como compuestos de óxido de alquileno que pueden usarse de acuerdo con la invención pueden seleccionarse aquellos representantes que presentan de 2 a 24 átomos de carbono, en particular de 2 a 12 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, así como la combinación de distintos compuestos de óxido de alquileno del tipo mencionado anteriormente. En el caso de los epóxidos con 2 a 24 átomos de carbono se trata por ejemplo de uno o varios compuestos seleccionados del grupo que está constituido por óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de 1-buteno, óxido de 2,3-buteno, óxido de 2-metil-1,2-propeno (óxido de isobuteno), óxido de 1-penteno, óxido de 2.3- penteno, óxido de 2-metil-1,2-buteno, óxido de 3-metil-1,2-buteno, óxido de 1-hexeno, óxido de 2,3-hexeno, óxido de 3,4-hexeno, óxido de 2-metil-1,2-penteno, óxido de 4-metil-1,2-penteno, óxido de 2-etil-1,2-buteno, óxido de 1-hepteno, óxido de 1-octeno, óxido de 1-noneno, óxido de 1-deceno, óxido de 1-undeceno, óxido de 1-dodeceno, óxido de 4-metil-1,2-penteno, monóxido de butadieno, monóxido de isopreno, óxido de ciclopenteno, óxido de ciclohexeno, óxido de ciclohepteno, óxido de cicloocteno, óxido de estireno, óxido de metilestireno, óxido de pineno, grasas monoo poliepoxidadas como mono-, di- y triglicéridos, ácidos grasos epoxidados, ésteres C1-C24 de ácidos grasos epoxidados, epiclorhidrina, glicidol, y derivados de glicidol tales como, por ejemplo, metilglicidil éter, etilglicidil éter, 2-etilhexilglicidil éter, alilglicidil éter, metacrilato de glicidilo así como alquiloxisilanos con funcionalidad epóxido tales como, por ejemplo, 3-glicidiloxipropiltrimetoxisilano, 3-glicidiloxipropiltrietoxisilano, 3-glicidiloxipropiltripropoxisilano, 3-glicidiloxipropil-metildimetoxisilano, 3-glicidiloxipropil-etildietoxisilano y 3-glicidiloxipropiltriisopropoxisilano. Preferentemente se usan óxido de etileno y/o óxido de propileno. En particular el porcentaje en peso de óxido de etileno, con respecto a la masa total de los compuestos de óxido de alquileno dosificados, puede ascender al menos al 40 % en peso, preferentemente al menos al 50 % en peso. Por ejemplo, el porcentaje en peso de óxido de etileno asciende al 40 - 90 %, preferentemente al 50 - 80 %, en cada caso con respecto a la masa total de los compuestos de óxido de alquileno dosificados.

Está previsto de acuerdo con la invención que el prepolímero con funcionalidad isocianato contenga módulos que proceden de lactidas, glicolidas y/o anhídridos de ácido dicarboxílico cíclicos, que están incorporados mediante una copolimerización estadística en la cadena polimérica del precursor que porta grupos hidroxilo. De manera preferente la relación molar del compuesto de óxido de alquileno con respecto a este comonómero en el precursor que porta grupos hidroxilo asciende a de 200 : 1 a 1 : 1, en particular 10 : 1 a 5 : 1. Estas relaciones de cantidades de sustancia se prefieren especialmente porque un adhesivo de tejido que contiene un precursor de prepolímero de este tipo tiene una buena capacidad de adhesión con bajo tiempo de curado y se degradan rápidamente además en condiciones fisiológicas.

En principio es también posible incorporar conjuntamente otros comonómeros, tal como por ejemplo anhídridos cíclicos o dióxido de carbono mediante copolimerización estadística en la cadena polimérica del prepolímero que porta grupos hidroxilo.

De manera preferente puede estar previsto que el isocianato polifuncional utilizado en la etapa b) se seleccione de isocianatos alifáticos, en particular de hexametilendiisocianato (HDI), isoforonadiisocianato (IPDI), butilendiisocianato (BDI), bis-isocianatociclohexilmetano (HMDI), 2,2,4-trimetilhexametilendiisocianato, bis-isocianatometilciclohexano, bis-isocianatometiltriciclodecano, xilendiisocianato, tetrametilxililendiisocianato, norbornandiisocianato, ciclohexandiisocianato, diisocianatododecano o combinaciones de los mismos. En este sentido se prefieren hexametilendiisocianato (HDI), isoforonadiisocianato (IPDI), butilendiisocianato (BDI) y bis(isocianatociclohexil)metano (HMDI). Se prefieren especialmente hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato, butilendiisocianato, de manera muy especialmente preferente hexametilendiisocianato e isoforondiisocianato.

En principio, la invención no está limitada sin embargo al uso de isocianatos alifáticos, por tanto pueden usarse también isocianatos aromáticos habituales, tal como por ejemplo toluen-diisocianato (TDI) o difenilmetandiisocianato (MDI).

La reacción del prepolímero que porta grupos hidroxilo obtenido según la etapa a) con el isocianato polifuncional en la etapa b) puede realizarse con una relación de NCO/OH de 4:1 a 12:1, preferentemente 8:1, y a continuación puede separarse el porcentaje de isocianato que no ha reaccionado por medio de procedimientos adecuados. Habitualmente se usa para ello la destilación de capa fina, obteniéndose un prepolímero con un contenido en monómeros residual inferior al 1 % en peso, preferentemente inferior al 0,1 % en peso, de manera muy especialmente preferente inferior al 0,03 % en peso.

Dado el caso, durante la preparación del prepolímero con funcionalidad isocianato pueden añadirse estabilizadores tal como cloruro de benzoílo, cloruro de isoftaloílo, fosfato de dibutilo, ácido 3-cloropropiónico o tosilato de metilo.

La temperatura de reacción durante la reacción en la etapa b) asciende preferentemente a de 20 a 120 °C y más preferentemente de 60 a 100 °C.

El prepolímero con funcionalidad isocianato tiene preferentemente un contenido en NCO promedio medido según la norma DIN EN ISO 11909 del 2 al 10 % en peso, preferentemente del 2,5 al 8 % en peso.

La funcionalidad NCO media del prepolímero con funcionalidad isocianato asciende preferentemente a de 1,5 a 6, más preferentemente de 1,6 a 5, aún más preferentemente de 1,7 a 4, de manera muy especialmente preferente de 1,8 a 3,5 y en particular 3.

Otro objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un prepolímero con funcionalidad isocianato, que comprende las etapas:

El procedimiento de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo sin catalizar, prefiriéndose sin embargo el uso de un catalizador. En este sentido puede catalizarse en particular la etapa a) por medio de un catalizador de cianuro de metal doble (catalizador DMC), que contiene en particular hexacianocobaltato de zinc (III), hexacianoiridato (III) de zinc, hexacianoferrato de zinc (III) o hexacianocobaltato (III) de cobalto (II).

Una ventaja especial de esta configuración del procedimiento de acuerdo con la invención se encuentra en que el precursor que porta grupos hidroxilo obtenido como producto intermedio de la etapa a) presenta una distribución de longitud de cadena molecular comparativamente estrecha. Uno de los motivos puede observarse en el uso de la catálisis DMC, ya que tales catalizadores muestran una denominada cinética "catch-up". Es decir que con longitud de cadena creciente, la actividad catalítica para la unión del siguiente módulo monomérico disminuye sucesivamente y con ello también la velocidad de reacción.

Este efecto puede usarse también para hacer funcionar el procedimiento de acuerdo con la invención de manera semicontinua o también completamente continua. En el caso de modo de procedimiento semicontinuo se dispone una determinada cantidad de un precursor que porta grupos hidroxilo como disolvente, pudiendo proceder este precursor que porta grupos hidroxilo de un desarrollo de procedimiento anterior de la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención o pudiendo proceder también de otras fuentes. El catalizador d Mc se ocupa ahora de que el precursor que porta grupos hidroxilo que va a sintetizarse de nuevo se forme hasta que este consiga aproximadamente la longitud de cadena del precursor que porta grupos hidroxilo usado como "disolvente" de la preparación anterior. De la mezcla de reacción puede extraerse entonces un determinado porcentaje de producto de precursor que porta grupos hidroxilo, por ejemplo el 90 %, para llevar a cabo con ello la etapa b), permaneciendo el 10 % restante como disolvente para el nuevo desarrollo de reacción de la etapa a).

Los catalizadores DMC adecuados se conocen en principio por el estado de la técnica y se divulgan por ejemplo en los documentos US 3.404.109 A1, US 3,829,505 A1, US 3.941.849 A1 y US 5.158.922 A1.

Catalizadores de DMC, que se describen por ejemplo en los documentos US 5.470.813 A1, EP 700949 A1, EP 743 093 A1, EP 761 708 A1, WO 97/40086 A1, WO 98/16310 A1 y WO 00/47649 A1, tienen una actividad muy alta en la polimerización de óxidos de alquileno y permiten la preparación de polieterpolioles en concentraciones de catalizador muy bajas (25 ppm o menos), de modo que en general ya no se requiere una separación del catalizador del producto acabado. Un ejemplo típico son los catalizadores de DMC altamente activos descritos en el documento EP 700 949 A1, que además de un compuesto de cianuro de metal doble tal como hexacianocobaltato de zinc (III)) y un ligando complejante orgánico tal como ferc-butanol contienen también un poliéter con un peso molecular promedio en número superior a 500 g/mol. También es posible emplear los catalizadores de DMC alcalinos divulgados en el documento EP número de solicitud 10163170.3.

Las sales metálicas libres de cianuro adecuadas para preparar los compuestos de cianuro de metal doble tienen preferentemente la fórmula general (II),

M(X)n (II)

en la que

M se selecciona de los cationes metálicos Zn2

Fe2+, Ni2+, Mn2+, CO2+, Sr2+, Sn2+, Pb2+ y, Cu2+, p M es Zn2+, Fe2+, Co2+ o Ni2+,

X representa uno o varios aniones (es decir, distintos), que se selecciona preferentemente del grupo de los haluros

(es decir, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro), hidróxido, sulfato, carbonato, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, carboxilato, oxalato y nitrato;

n es 1, cuando X = sulfato, carbonato u oxalato y

n es 2, cuando X = haluro, hidróxido, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato o nitrato.

Otras sales metálicas libres de cianuro adecuadas tienen la fórmula general (III),

Mr(X)3 (III)

en la que

M se selecciona de los cationes metálicos Fe3+, Al3+ y Cr3+,

X representa uno o diferentes tipos de aniones, seleccionándose el anión preferentemente del grupo de los haluros

r es 2, cuando X = sulfato, carbonato u oxalato y

r es 1, cuando X = haluro, hidróxido, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, carboxilato o nitrato.

Otras sales metálicas libres de cianuro adecuadas tienen la fórmula general (IV),

M(X)s (IV)

en la que

M se selecciona de los cationes metálicos Mo4+, V4+ y W4+

s es 2, cuando X = sulfato, carbonato u oxalato y

s es 4, cuando X = haluro, hidróxido, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, carboxilato o nitrato.

Sales metálicas libres de cianuro igualmente adecuadas tienen la fórmula general (V),

M(X)t (V)

en la que

M se selecciona de los cationes metálicos Mo6+ y W®+

t es 3, cuando X = sulfato, carbonato u oxalato y

t es 6, cuando X = haluro, hidróxido, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, carboxilato o nitrato,

ejemplos de sales metálicas libres de cianuro adecuadas son cloruro de zinc, bromuro de zinc, yoduro de zinc, acetato de zinc, acetilacetonato de zinc, benzoato de zinc, nitrato de zinc, sulfato de hierro(II), bromuro de hierro(II), cloruro de hierro(II), cloruro de cobalto(II), tiocianato de cobalto(II), cloruro de níquel(II) y nitrato de níquel(II). También es posible usar mezclas de diferentes sales metálicas.

Las sales de cianuro metálico adecuadas para preparar los compuestos de cianuro de metal doble tienen preferentemente la fórmula general (VI)

(Y)aM'(CN)b(A)c (VI)

en la que

M' se selecciona de uno o varios cationes metálicos del grupo que consiste en Fe(II), Fe(III), Co(II), Co(III), Cr(II), Cr(III), Mn(II), Mn(III), Ir(III), Ni(II), Rh(III), Ru(II), V(IV) y V(V), preferentemente M' es uno o varios cationes metálicos del grupo que consiste en Co(II), Co(III), Fe(II), Fe(III), Cr(III), Ir(III) y Ni(II),

Y se selecciona de uno o varios cationes metálicos del grupo que consiste en metal alcalino (es decir, Li+, Na+, K+, Rb+, Cs+) y metal alcalinotérreo (es decir, Be2+, Ca2+, Mg2+, Sr2+, Ba2+),

A se selecciona de uno o varios aniones del grupo que consiste en haluros (es decir, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro), hidróxido, sulfato, carbonato, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato, carboxilato, oxalato o nitrato y

a, a, b y c son números enteros, donde los valores para a, b y c se seleccionan de modo que se da la electroneutralidad de la sal de cianuro metálico; a es preferentemente 1,2, 3 o 4; b es preferentemente 4, 5 o 6; c tiene preferentemente el valor 0.

Ejemplos de sales de cianuro metálico adecuadas son hexacianocobaltato (III) de potasio, hexacianoferrato (II) de potasio, hexacianoferrato (III) de potasio, hexacianocobaltato (III) de calcio (III) y hexacianocobaltato (III) de litio.

Compuestos de cianuro de metal doble preferidos, que están contenidos en los catalizadores de DMC de acuerdo con la invención, son compuestos de fórmula general (VII)

Mx[M'x,(CN)y]z (VII),

en la que M es como se define en las fórmulas (II) a (IV) y

M' es como se define en la fórmula (VI), y

x, x', y y z son enteros y se seleccionan de modo que se da la electroneutralidad del compuesto de cianuro de metal doble.

Preferentemente es

x = 3, x' = 1,y = 6 y z = 2,

M = Zn(II), Fe(II), Co(II) o Ni(II) y

M' = Co(III), Fe(III), Cr(III) o Ir(III).

Ejemplos de compuestos de cianuro de metal doble empleados preferentemente son hexacianocobaltato (III) de zinc, hexacianoiridato (III) de zinc, hexacianoferrato (III) de zinc y hexacianocobaltato (III) de cobalto (II). Otros ejemplos de compuestos de cianuro de metal doble adecuados se desprenden por ejemplo del documento US 5.158.922 A1. De manera especialmente preferente se usa hexacianocobaltato (III) de zinc.

Los ligandos de complejación orgánicos añadidos en la preparación de los catalizadores de DMC se desvelan, por ejemplo, en los documentos US-A 5.158.922 A1, US 3,404,109 A1, US 3,829,505 A1, US 3,941,849 A1, EP 700949 A1, EP 761708 A1, JP 4145123 A1, US 5,470,813 A1, EP 743093 A1 y WO 97/40086 A1. Por ejemplo como ligandos de complejación orgánicos se emplean compuestos orgánicos solubles en agua con heteroátomos, tales como oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre, que pueden formar complejos con el compuesto de cianuro de metal doble. Ligandos de complejación orgánicos preferidos son

alcoholes, aldehidos, cetonas, éteres, ésteres, amidas, ureas, nitrilos, sulfuros y mezclas de los mismos. Ligandos complejantes orgánicos especialmente preferidos son éteres alifáticos (tales como dimetoxietano), alcoholes alifáticos solubles en agua (tales como etanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, ferc-butanol, 2-metil-3-buten-2-ol y 2-metil-3-butin-2-ol), compuestos, que contienen tanto grupos éter alifáticos o cicloalifáticos, como grupos hidroxilo alifáticos (tales como, por ejemplo, etilenglicol-mono-ferc-butil éter, dietilenglicol-mono-ferc-butil éter, tripropilenglicolmono-metil éter y 3-metil-3-oxetan-metanol). Los ligandos complejantes orgánicos altamente preferidos se seleccionan de uno o varios compuestos del grupo que consiste en dimetoxietano, ferc-butanol, 2-metil-3-buten-2-ol, 2-metil-3-butin-2-ol, etilenglicol-mono-ferc-butil éter y 3-metil-3-oxetano-metanol.

Opcionalmente, en la preparación de los catalizadores de DMC preferidos de acuerdo con la invención, se emplean uno o varios componente(s) complejantes de las clases de compuestos de los poliéteres, poliésteres, policarbonatos, éster de polialquilenglicol sorbitano, polialquilenglicolglicidiléter, poliacrilamida, poli(acrilamida-co-ácido acrílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido acrílico-co-ácido maleico), poliacrilonitrilo, poli(acrilatos de alquilo), poli(metacrilatos de alquilo), polivinilmetil éter, poliviniletil éter, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico), poli-N-vinilpirrolidona, poli(N-vinilpirrolidona-co-ácido acrílico), polivinilmetilcetona, poli(4-vinilfenol), poli(ácido acrílico-co-estireno), polímeros de oxazolina, polialquileniminas, copolímeros de ácido maleico y anhídrido de ácido maleico, hidroxietilcelulosa y poliacetales, o de los glicidil éteres, glicósidos, ésteres de ácido carboxílico de alcoholes polihidroxilados, ácidos biliares o sus sales, ésteres o amidas, ciclodextrinas, compuestos de fósforo, ésteres de ácido carboxílico a,pinsaturados o compuestos activos en superficie o interfase iónicos.

Preferentemente, en la preparación de los catalizadores de DMC preferidos de acuerdo con la invención, en la primera etapa, las soluciones acuosas de la sal metálica (por ejemplo, cloruro de zinc), se emplean en exceso estequiométrico (al menos el 50 % en moles) con respecto a sal de cianuro metálico, (es decir, al menos una relación molar de sal metálica libre de cianuro con respecto a sal de cianuro metálico de 2,25 a 1,00) y de la sal de cianuro metálico (por ejemplo, hexacianocobaltato de potasio) en presencia del ligando complejante orgánico (por ejemplo, ferc-butanol), de modo que se forma una suspensión, que contiene el compuesto de cianuro de metal doble (por ejemplo hexacianocobaltato de zinc), agua, sal de metal libre de cianuro en exceso, y el ligando complejante orgánico. El ligando complejante orgánico puede estar presente a este respecto en la solución acuosa de la sal metálica libre de cianuro y/o de la sal de cianuro metálico, o se añade directamente a la suspensión obtenida después de la precipitación del compuesto de cianuro de metal doble. Ha resultado ser ventajoso mezclar las soluciones acuosas de la sal metálica libre de cianuro y la sal de cianuro metálico y los ligandos complejos orgánicos con agitación vigorosa. Opcionalmente, la suspensión formada en la primera etapa se trata a continuación con un componente complejante adicional. El componente complejante se emplea a este respecto preferentemente en una mezcla con agua y ligandos complejantes orgánicos. Un procedimiento preferido para llevar a cabo la primera etapa (es decir, la preparación de la suspensión) tiene lugar con el uso de una boquilla mezcladora, de manera especialmente preferente usando un dispersor por chorro tal como se describe en el documento WO 01/39883 A1.

En la segunda etapa tiene lugar el aislamiento del sólido (es decir, el precursor del catalizador de acuerdo con la invención) de la suspensión mediante técnicas conocidas, tales como centrifugación o filtración.

En una variante de realización preferida, para la preparación del catalizador, el sólido aislado se lava a continuación en una tercera etapa de procedimiento con una solución acuosa del ligando complejante orgánico (por ejemplo, por resuspensión y posterior aislamiento por filtración o centrifugación). De esta manera pueden retirarse por ejemplo productos secundarios solubles en agua, tales como cloruro de potasio, del catalizador de acuerdo con la invención. Preferentemente, la cantidad de agente complejante orgánico en la solución acuosa de lavado se encuentra entre el 40 y el 80 % en peso, con respecto a la solución total.

Opcionalmente, en la tercera etapa de la solución acuosa de lavado, se agrega un componente complejante adicional, preferentemente en el intervalo entre el 0,5 y el 5 % en peso, con respecto a la solución total.

Además es ventajoso lavar el sólido aislado más de una vez. Para ello, puede repetirse el primer proceso de lavado. Se prefiere en cambio para procesos de lavado adicionales, usar soluciones no acuosas, por ejemplo, una mezcla de ligando complejo orgánico y otro componente complejante.

El sólido aislado y dado el caso lavado se seca a continuación, dado el caso después de la pulverización, a temperaturas, en general, de 20 - 100 °C y a presiones, en general, de 0,1 mbar a presión normal (1013 mbar).

Un procedimiento preferido para aislar los catalizadores de DMC de acuerdo con la invención de la suspensión por filtración, lavado de la torta del filtro y secado se describe en el documento WO 01/80994 A1.

La concentración de catalizador de DMC empleado en la etapa a) asciende a de 5 a 1000 ppm, preferentemente de 10 a 900 ppm y de manera especialmente preferente de 20 a 500 ppm, con respecto a la cantidad del prepolímero que porta grupos hidroxilo que va a prepararse. Dependiendo del perfil de requerimiento de la aplicación puede dejarse el catalizador de DMC en el producto o puede separarse (parcialmente). La separación (parcial) del catalizador de DMC puede tener lugar por ejemplo mediante tratamiento con adsorbentes. Procedimientos para la separación de catalizadores de DMC se describen por ejemplo en los documentos US 4.987.271 A1, DE 3132258 A1, EP 406440 A1, US 5,391,722 A1, US 5.099.075 A1, US 4,721,818 A1, US 4.877.906 A1 y EP 385619 A1.

Si el procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo con el uso de catalizadores de cianuro de metal doble, entonces es ventajoso además disponer en primer lugar el compuesto iniciador con funcionalidad H, el catalizador y el comonómero y dosificar a continuación el compuesto de óxido de alquileno. Este modo de proceder repercute ventajosamente sobre la distribución estadística de los módulos de comonómero en la cadena polimérica y mejora mediante esto la biodegradabilidad del sistema de adhesivo de tejido.

A continuación se describe detalladamente la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención, no estando limitada la presente invención a la siguiente descripción:

En una forma de realización del procedimiento de acuerdo con la invención se dispone el compuesto con funcionalidad H con el catalizador de DMC y el comonómero en primer lugar en un reactor / sistema de reactor. A este respecto puede disponerse en particular ya toda la cantidad de comonómero al inicio. Al compuesto con funcionalidad H pueden añadirse, dado el caso antes de la puesta en contacto con el catalizador DMC, bajas cantidades de un ácido mineral inorgánico, preferentemente ácido fosfórico, para neutralizar posibles trazas de base en el compuesto iniciador con funcionalidad H o para configurar de manera generalmente más estable el proceso de producción.

Como alternativa a esto puede disponerse también solo el compuesto con funcionalidad H con el catalizador de DMC y puede alimentarse a continuación el comonómero así como el óxido de alquileno de manera continua, en particular en paralelo.

Según otra variante de procedimiento se dispone en primer lugar el compuesto con funcionalidad H así como el catalizador de DMC y a continuación se dosifica una cantidad parcial del óxido de alquileno. Debido a esto puede aumentar la longitud de cadena del compuesto con funcionalidad H en primer lugar con formación de unidades de oxialquileno, lo que es apropiado en particular con compuestos con funcionalidad H de bajo peso molecular, tal como por ejemplo con aquellos con un peso molar medio de hasta 600 g/mol. En esta sección entonces aún no están presentes módulos del comonómero. A continuación puede dosificarse entonces el comonómero así como otro óxido de alquileno o el óxido de alquileno restante para realizar la copolimerización. En este sentido puede alimentarse o bien en primer lugar toda la cantidad de comonómero y a continuación puede introducirse el óxido de alquileno restante. También es posible alimentar el comonómero así como el óxido de alquileno restante simultáneamente de manera continua.

Además son concebibles también otras formas mixtas entre las variantes de procedimiento mencionadas anteriormente.

Según la idea de estas variantes fundamentales se explicarán en más detalle las particularidades de la realización del procedimiento. Tras el calentamiento hasta temperaturas de 50 a 160 °C, en particular de 60 a 140 °C, de manera muy especialmente preferente de 70 a 140 °C se separa el contenido del reactor en una variante de procedimiento preferida, antes del inicio de la dosificación de óxido de alquileno, con gas inerte durante un espacio de tiempo preferentemente de 10 a 60 min con agitación. Durante la separación con gas inerte se separan constituyentes volátiles con introducción de gases inertes en la fase líquida con vacío aplicado simultáneamente, a una presión absoluta de 5 a 500 mbar. Tras la dosificación de normalmente el 5 al 20 % en peso de uno o varios óxidos de alquileno con respecto a la cantidad de compuesto con funcionalidad H dispuesto previamente, y dado el caso de comonómeros, se activa el catalizador de DMC.

La adición de uno o varios óxidos de alquileno puede realizarse antes, durante o tras el calentamiento del contenido del reactor hasta temperaturas de 50 a 160 °C, preferentemente de 60 a 140 °C, de manera muy especialmente preferente de 70 a 140 °C; tiene lugar preferentemente después de la separación. La activación del catalizador se hace notable mediante una caída acelerada de la presión del reactor, mediante lo cual se indica la conversión de óxido de alquileno incipiente / conversión del comonómero.

A la mezcla de reacción puede alimentarse entonces la cantidad deseada de óxido de alquileno o mezcla de óxidos de alquileno y dado el caso comonómero adicional de manera continua, seleccionándose una temperatura de reacción de 20 a 200 °C, pero preferentemente de 50 a 160 °C. La temperatura de reacción es en muchos casos idéntica a la temperatura de activación.

Con frecuencia la activación del catalizador tiene lugar ya rápidamente de modo que puede suprimirse la dosificación de una cantidad separada de óxido de alquileno / del comonómero para la activación del catalizador y puede iniciarse directamente, dado el caso en primer lugar con una velocidad de dosificación reducida, con la dosificación continua del óxido de alquileno y dado el caso del comonómero. También puede variarse la temperatura de reacción durante la fase de dosificación de óxido de alquileno / la dosificación del comonómero dentro de los límites descritos. Igualmente pueden alimentarse los óxidos de alquileno y el comonómero al reactor de manera distinta: es posible una dosificación en la fase gaseosa o directamente en la fase líquida, por ejemplo, a través de un tubo de inmersión o un anillo distribuidor que se encuentra en las proximidades de la base del reactor en una zona mezclada adecuadamente.

En procesos catalizados con DMC, la dosificación en la fase líquida es la variante preferida. El óxido de alquileno y el comonómero se alimentarán al reactor de manera continua de modo que no se superen los límites de presión de seguridad técnica del sistema de reactor usado. En particular en la codosificación de mezclas de óxido de alquileno que contienen óxido de etileno u óxido de etileno puro ha de prestarse atención a que se mantenga en el reactor una suficiente presión parcial del gas inerte en el reactor durante la fase de arranque y de dosificación. Esta puede ajustarse por ejemplo mediante gases nobles o nitrógeno.

En la dosificación en la fase líquida las unidades de dosificación estarán diseñadas con autodescarga, por ejemplo mediante colocación de orificios dosificadores en el lado inferior del anillo distribuidor. En general, por medio de medidas de equipamiento, por ejemplo, mediante el montaje de válvulas de retención, se impedirá un flujo de retorno del medio de reacción hacia la unidad de dosificación y recipientes de productos de partida. Si se dosifica una mezcla de óxido de alquileno / comonómero, pueden alimentarse los respectivos óxidos de alquileno y los respectivos comonómeros al reactor por separado o como mezcla. Un premezclado de los óxidos de alquileno entre sí y con el comonómero puede conseguirse por ejemplo mediante una unidad de mezclado que se encuentra en el tramo de dosificación común ("inline-blending" (mezclado en línea)).

También se ha dado buen resultado dosificar óxidos de alquileno y dado el caso el comonómero de manera individual o mezclados previamente en el lado de la presión de la bomba en un circuito de recirculación por bombeo conducido por ejemplo a través de intercambiadores de calor. Para el entremezclado adecuado con el medio de reacción, es ventajoso entonces integrar una unidad de mezclado de alto cizallamiento en la corriente de óxido de alquileno / comonómero / medio de reacción. La temperatura de la reacción de adición con apertura de anillo exotérmica se mantiene al nivel deseado mediante refrigeración. De acuerdo con el estado de la técnica para el diseño de reactores de polimerización para reacciones exotérmicas (por ejemplo, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. B4, páginas 167 y siguientes, 5a Ed., 1992), un enfriamiento de este tipo tiene lugar en general a través de la pared del reactor (por ejemplo, doble camisa, bobina de medio tubo), así como por medio de superficies de intercambiador de calor adicionales dispuestas internamente en el reactor y/o externamente en el circuito de bombeo, por ejemplo, en bobinas de enfriamiento, bujías de refrigeración, intercambiadores de calor de placas, de haces tubulares, o de mezcladoras. Estos estarán diseñados de modo que, también al comienzo de la fase de dosificación, es decir, a bajo nivel de llenado, puede enfriarse de manera efectiva.

En general, en todas las fases de reacción, mediante aplicación y uso de órganos agitadores comercialmente disponibles, deberá proporcionarse un buen entremezclado del contenido del reactor, siendo adecuados en este caso, en particular, agitadores de una o varias etapas o tipos de agitador que actúan en una gran superficie sobre el nivel de llenado (véanse, por ejemplo, Handbuch Apparate; VulkanVerlag Essen, 1. edición (1990), páginas 188 -208). En este sentido es técnicamente especialmente relevante es una energía de mezclado introducida en el medio a través del contenido del reactor total, que en general se encuentra en el intervalo de 0,2 a 5 W/1, con entradas de potencia localizada correspondientemente más altas en la zona de los órganos de agitación en sí y dado el caso a niveles de llenado más bajos. Para conseguir un efecto de agitación óptimo, en el reactor de acuerdo con el estado de la técnica general, pueden disponerse combinaciones de placas de desviación (por ejemplo, placas de desviación planas o tubulares) y bobinas de enfriamiento (o bujías de refrigeración), que también puede extenderse sobre el fondo del recipiente. La potencia de agitación de la unidad de mezclado también puede variarse dependiendo del nivel de llenado durante la fase de dosificación, para garantizar una entrada de energía especialmente alta en fases de reacción críticas. Por ejemplo, puede ser ventajoso mezclar de manera especialmente intensa dispersiones que contienen sólido, que pueden encontrarse al inicio de la reacción por ejemplo en el caso del uso de sacarosa.

Además, en particular, cuando se usan compuestos iniciadores sólidos con funcionalidad H, se debe garantizar mediante la elección de la unidad de agitación que está garantizada una dispersión suficiente del sólido en la mezcla de reacción. En este caso, se emplean preferentemente etapas de agitación de fondo así como órganos agitadores especialmente adecuados para la suspensión. Asimismo, la geometría del agitador debería ayudar a reducir la espumación de los productos de reacción. La espumación de las mezclas de reacción, puede observarse, por ejemplo, después del final de la fase de dosificación y reacción posterior, cuando se retiran epóxidos residuales adicionalmente al vacío a presiones absolutas en el intervalo de 1 a 500 mbar. Para tales casos, han resultado ser adecuados órganos agitadores que consiguen un entremezclado continuo de la superficie del líquido. En función del requisito, el árbol de agitador presenta un rodamiento inferior y, opcionalmente, otros rodamientos de soporte en el recipiente. El accionamiento del árbol agitador puede tener lugar a este respecto desde arriba o desde abajo (con disposición céntrica o excéntrica del árbol).

Como alternativa, también es posible conseguir el entremezclado necesario exclusivamente a través de un circuito de bombeo guiada por un intercambiador de calor o accionarlo adicionalmente a la unidad de agitación como componente de mezclado adicional, bombeándose el contenido del reactor a demanda (típicamente de 1 a 50 veces por hora).

Para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención, son adecuados los más diversos tipos de reactores. Preferentemente, se emplean recipientes cilíndricos, que tienen una relación altura/diámetro de 1:1 a 10:1. Como bases del reactor se tienen en cuenta por ejemplo bases esféricas, abovedadas, planas o cónicas.

Tras el final de la dosificación del óxido de alquileno y del comonómero en la etapa a) puede seguir una fase de reacción posterior, en la que reaccionan óxido de alquileno y comonómero residual. El final de esta fase de reacción posterior se alcanza cuando no puede detectarse ninguna caída de la presión adicional en el recipiente de reacción. Las trazas de óxidos de alquileno que no han reaccionado y del comonómero que no ha reaccionado pueden separarse cuantitativamente tras la fase de reacción dado el caso a vacío con una presión absoluta de 1 a 500 mbar mediante separación. Mediante separación se eliminan constituyentes volátiles, tales como, por ejemplo, óxidos de alquileno (residuales), con la introducción de gases inertes o vapor de agua en la fase líquida con vacío aplicado simultáneamente (por ejemplo, haciendo pasar gas inerte a una presión absoluta de 5 a 500 mbar). La retirada de constituyentes volátiles, tal como por ejemplo epóxidos sin reaccionar, ya sea a vacío o mediante separación, tiene lugar a temperaturas de 20 a 200 °C, preferentemente a de 50 a 160 °C y preferentemente con agitación. Tales procesos de separación pueden llevarse a cabo también en denominadas columnas de separación, en las que en contra de la corriente de producto se conduce una corriente de gas inerte o de vapor de agua. Preferentemente, la separación se lleva a cabo con gases inertes en ausencia de vapor de agua. Después de alcanzar una presión constante o después de retirar los constituyentes volátiles mediante vacío y/o separación, el producto puede drenarse del reactor.

Si no se dispone ya toda la cantidad de comonómero al inicio, en el caso de la variante de procedimiento A) la dosificación del comonómero en la etapa a) puede tener lugar también de modo que se interrumpa la dosificación de óxido de alquileno, y tras una fase de reacción posterior se inicie de nuevo la dosificación de comonómero adicional. Este modo de proceder puede repetirse también varias veces naturalmente durante un planteamiento de la reacción. Se prefiere especialmente en este modo de proceder que el bloque final de óxido de alquileno comprenda una cantidad superior a 1 mol de óxido de alquileno por mol de átomos de H activos de los compuestos con funcionalidad H usados como compuestos iniciadores.

Es igualmente posible variar de manera continua o gradualmente la relación de las velocidades de dosificación de la dosificación de óxido de alquileno y de la dosificación del comonómero durante una dosificación paralela de estos dos componentes uno con respecto a otro, adoptando por ejemplo la relación del flujo de dosificación del comonómero con respecto al del óxido de alquileno / de los óxidos de alquileno valores de 0:1 a 1:0.

Una característica de catalizadores de DMC es su marcada sensibilidad frente a altas concentraciones de grupos hidroxilo, que se producen por ejemplo mediante grandes cantidades de iniciadores tal como etilenglicol, propilenglicol, glicerol, trimetilolpropano, sorbitol o sacarosa, e impurezas polares de la mezcla de reacción o del iniciador o de los iniciadores. Los catalizadores de DMC no pueden transformarse entonces en la forma activa de polimerización durante la fase de iniciación de la reacción. Las impurezas pueden ser por ejemplo agua o compuestos con un alto número de grupos hidroxilo que se encuentran en estrecha proximidad tal como hidratos de carbono y derivados de hidrato de carbono. También sustancias con grupos carbonilo que se encuentran en estrecha proximidad o grupos carbonilo adyacentes a grupos hidroxilo repercuten desventajosamente sobre la actividad del catalizador.

Para poder someter a los iniciadores con altas concentraciones de grupos OH, o iniciadores con impurezas que van a considerarse como venenos de catalizador no obstante a reacciones de adición de óxido de alquileno catalizadas con DMC, se reducirá la concentración de grupos hidroxilo o se volverán no tóxicos los venenos de catalizador. Para ello, a partir de estos compuestos iniciadores por medio de catálisis básica pueden prepararse en primer lugar prepolímeros que se transforman entonces, tras tratamiento por medio de catálisis con DMC, en los productos de adición de óxido de alquileno deseados de alta masa molar. Entre estos prepolímeros se encuentran por ejemplo los "productos de adición de óxido de alquileno preparados previamente" adecuados como iniciador mencionados anteriormente. Es desventajoso en este modo de proceder que tales prepolímeros obtenidos con frecuencia por medio de catálisis básica deben procesarse de manera muy cuidadosa para excluir la desactivación del catalizador de DMC mediante trazas de catalizador básico introducidas dado el caso por medio de los prepolímeros.

Esta desventaja puede superarse mediante el denominado procedimiento de la dosificación de iniciador continua. En este sentido no se disponen compuestos iniciadores críticos en el reactor, sino que además de los óxidos de alquileno se alimentan al reactor durante la reacción de manera continua. Como medio iniciador para la reacción pueden disponerse en este procedimiento prepolímeros, siendo posible también el uso de pequeñas cantidades del propio producto que va a prepararse como medio iniciador. Por consiguiente se suprime la necesidad de deber preparar por separado en primer lugar prepolímeros adecuados para otras adiciones de óxido de alquileno.

En la variante B) de la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención se disponen por tanto un poliol iniciador y el catalizador de DMC en el sistema de reactor y se alimenta el compuesto con funcionalidad H de manera continua junto con el óxido de alquileno y el comonómero. Como poliol iniciador en la etapa a) son adecuados productos de adición de óxido de alquileno tal como por ejemplo polieterpolioles, poliesterpolioles, polieteresterpolioles, policarbonatopolioles, poliestercarbonatopolioles, polietercarbonatopolioles en cada caso por ejemplo con índices de OH en el intervalo de 3 a 1000 mg de KOH/g, preferentemente de 3 a 300 mg de KOH/g, y/o precursores que portan grupos hidroxilo preparados por separado de acuerdo con la etapa a). Preferentemente se usa como poliol iniciador en la etapa a) precursor que porta grupos hidroxilo preparado por separado de acuerdo con la etapa a).

En una variante menos preferida de esta forma de realización B) es posible igualmente variar de manera continua o gradualmente la relación de las velocidades de dosificación de la dosificación de óxido de alquileno y de la dosificación del comonómero durante la fase de dosificación de los tres componentes uno con respecto a otro, adoptando por ejemplo la relación del flujo de dosificación del comonómero con respecto al del óxido de alquileno / de los epóxidos valores de 0:1 a 1:0. Esta forma de realización es menos preferida, dado que según esta se obtiene el precursor que porta grupos hidroxilo según la etapa a) en forma menos uniforme.

Preferentemente, en la forma de realización B) de la etapa a) se finaliza la dosificación del compuesto con funcionalidad H y la del óxido de alquileno así como del comonómero al mismo tiempo, o el compuesto con funcionalidad H y una primera cantidad parcial de óxido de alquileno y una primera cantidad parcial del comonómero se dosifican en primer lugar de manera conjunta y a continuación se dosifica la segunda cantidad parcial de óxido de alquileno y comonómero, correspondiendo las sumas de la primera y segunda cantidad parcial de óxido de alquileno y de la primera y segunda cantidad parcial de comonómero a la cantidad total de la cantidad usada en la etapa a) de uno o varios óxidos de alquileno o de uno o varios comonómeros. La primera cantidad parcial asciende preferentemente a del 60 al 98 % en peso y la segunda cantidad parcial asciende a del 40 al 2 % en peso de la cantidad que va a dosificarse en total en la etapa a) de óxido de alquileno. La primera cantidad parcial asciende preferentemente a del 0 al 100 % en peso y la segunda cantidad parcial asciende a del 100 al 0 % en peso de la cantidad que va a dosificarse en total en la etapa a) de uno o varios comonómeros.

Si la composición de los óxidos de alquileno y/o la composición / la velocidad de dosificación del uno o de los varios comonómeros se modifica tras finalizar la dosificación del compuesto con funcionalidad H, pueden prepararse también según la variante de procedimiento B) productos con estructuras de múltiples bloques. A este respecto está prevista dentro de los bloques una distribución estadística de las unidades de comonómero. También en el caso de la variante de procedimiento B) se prefiere que la dosificación del comonómero se finalice antes de la dosificación de óxido de alquileno, de manera especialmente preferente de manera que este bloque final de óxido de alquileno comprenda una cantidad superior a 1 mol de óxido de alquileno por mol de átomos de H activos de los compuestos con funcionalidad H usados como compuestos iniciadores. Tras la dosificación de los reactivos puede seguir una fase de reacción posterior, en la que puede cuantificarse el consumo de óxido de alquileno / comonómero mediante control de la presión. Tras alcanzar la presión constante puede descargarse el producto final, dado el caso tras aplicación de vacío o mediante separación para la retirada de óxidos de alquileno sin reaccionar, tal como se ha descrito anteriormente.

En la variante C) de la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención pueden prepararse de manera totalmente continua los precursores que portan grupos hidroxilo. Para ello, además del óxido de alquileno y del compuesto con funcionalidad H así como del comonómero se alimenta también el catalizador de DMC al reactor o a un sistema de reactor en condiciones de alcoxilación de manera continua y se extrae el producto de manera continua del reactor o del sistema de reactor tras un tiempo de permanencia medio que puede seleccionarse previamente. En la variante del procedimiento C) se prefiere que como sistema de reactor se use una cascada de reactores, en la que se encuentra entre el reactor posterior y el verdadero reactor un tercer reactor accionado de manera continua, en el que exclusivamente se dosifica el uno o varios óxidos de alquileno de manera continua. En una forma de realización especialmente preferida de la variante del procedimiento C) comprende este bloque final de óxido de alquileno una cantidad superior a 1 mol de óxido de alquileno por mol de átomos de H activos de los compuestos con funcionalidad H usados como compuestos iniciadores.

Pueden seguir etapas de reacción posterior continuas, por ejemplo en una cascada de reactor o en un reactor tubular. Constituyentes volátiles pueden retirarse a vacío y/o mediante separación, tal como se ha descrito anteriormente.

Los índices de OH de los precursores que portan grupos hidroxilo obtenidos según la etapa de adición a) catalizada con DMC presentan preferentemente valores de 3 mg de KOH/g a 200 mg de KOH/g, de manera especialmente preferente de 10 a 60 mg de KOH/g, de manera muy especialmente preferente de 20 a 50 mg de KOH/g.

El índice de OH puede determinarse por ejemplo mediante titulación según las instrucciones de la norma DIN 53240 o mediante espectroscopía a través de NIR.

Por masa molar equivalente ha de entenderse la masa total del material que contiene átomos de hidrógeno activos, distribuida por el número de átomos de hidrógeno activos. En el caso de materiales que contienen grupos hidroxilo se encuentra en la siguiente relación con respecto al índice de OH:

Masa molar equivalente = 56100 / índice de OH [mg de KOH/g]

A los precursores que portan grupos hidroxilo que pueden obtenerse según la etapa a) del procedimiento de acuerdo con la invención pueden añadirse dado el caso agentes protectores frente al envejecimiento, tal como por ejemplo antioxidantes.

La etapa b) tiene lugar en estas variantes de procedimiento tal como se ha explicado anteriormente.

La invención se refiere asimismo a un adhesivo de tejido para cerrar o unir tejidos celulares, preparado o que puede prepararse según el procedimiento de acuerdo con la invención y principios activos famacológicamente activos seleccionado del grupo que comprende analgésicos con y sin acción antiinflamatoria, agentes antiflogísticos, sustancias de acción antimicrobiana, antimicóticos, sustancias de acción antiparasitaria o mezclas de los mismos.

Otro objeto de la presente invención se refiere a un sistema de adhesivo de tejido, que comprende un adhesivo de tejido para cerrar o unir tejidos celulares, preparado o que puede prepararse según el procedimiento de acuerdo con la invención.

Con el curado de los componentes A) y B) se produce por tanto un polímero de poliurea, actuando el componente B) como endurecedor para el componente A).

Además de la buena biodegradabilidad de los sistemas de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención se caracterizan éstos sobre todo por un tiempo de curado corto. Así curan los sistemas de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención a temperatura ambiente y humedad del aire promedio sobre la piel humana por regla general en el intervalo de menos de 5 minutos siempre que estos ya no sean adhesivos, es decir "pegajosos". Esto puede comprobarse por ejemplo con el dedo. Sistemas de adhesivo de tejido preferidos ya no son adhesivos tras menos de 4 minutos.

La preparación de los ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino puede tener lugar por ejemplo mediante adición (de Michael) de un diéster de un ácido orgánico insaturado difuncional tal como maleato de dietilo a los grupos amino primarios de una amina orgánica que presenta al menos dos grupos amino primarios, tal como bis(hexametilen)-triamina. La preparación se conoce por ejemplo por el documento EP 11153810.4, cuyo contenido se incorpora por el presente documento completamente en la presente divulgación. Además de los diésteres del ácido maleico se tienen en cuenta por ejemplo también los diésteres del ácido tetrahidroftálico, en particular aquellos del ácido 3,4,5,6tetrahidroftálico así como combinaciones de los mismos.

Los sistemas de adhesivo de tejido contienen también principios activos farmacológicamente activos tal como analgésicos con y sin acción antiinflamatoria, agentes antiflogísticos, sustancias de acción antimicrobiana, antimicóticos, sustancias de acción antiparasitaria.

Los principios activos pueden encontrarse como principio activo puro o también en forma encapsulada, para conseguir por ejemplo una liberación retardada en el tiempo. Como principios activos médicos pueden usarse en el contexto de la presente invención múltiples tipos y clases de principios activos.

Un principio activo médico de este tipo puede comprender por ejemplo un componente que libera monóxido de nitrógeno en condiciones in vivo, preferentemente L-arginina o un componente que contiene L-arginina o un componente que libera L-arginina, de manera especialmente preferente clorhidrato de L-arginina. También pueden usarse prolina, ornitina y/u otros productos intermedios biogénicos tal como por ejemplo poliaminas biogénicas (espermina, espermitina, putrescina o poliaminas sintéticas bioactivas). Los componentes de este tipo fomentan de manera conocida la cicatrización, siendo especialmente ventajosa su liberación continua de acuerdo con la cantidad casi uniforme para la cicatrización.

Otros principios activos que pueden usarse de acuerdo con la invención comprenden al menos una sustancia seleccionada del grupo de las vitaminas o provitaminas, carotenoides, analgésicos, antisépticos, agentes hemostáticos, agentes antihistamínicos, metales antimicrobianos o sus sales, sustancias o mezclas de sustancias vegetales que favorecen la cicatrización, extractos vegetales, enzimas, factores de crecimiento, inhibidores de enzima así como combinaciones de los mismos.

Como analgésicos son adecuados en particular analgésicos no esteroideos en particular ácido salicílico, ácido acetilsalicílico y sus derivados por ejemplo Aspirina®, anilina y sus derivados, acetaminofeno por ejemplo Paracetamol®, ácido antranílico y sus derivados por ejemplo ácido mefenamínico, pirazol o sus derivados por ejemplo metamizol, Novalgin®, fenazona, Antipyrin®, isopropilfenazona y de manera muy especialmente preferente ácidos arilacéticos así como sus derivados, ácidos heteroarilacéticos así como sus derivados, ácidos arilpropiónicos así como sus derivados y ácidos heteroarilpropiónicos así como sus derivados por ejemplo Indometacina®, Diclofenaco®, Ibuprofeno®, Naxoprofeno®, Indometacina®, Ketoprofeno®, Piroxicam®.

Como factores de crecimiento pueden mencionarse en particular: aFGF (Acidic Fibroplast Growth Factor, factor de crecimiento de fibroblastos ácidos), EGF (Epidermal Growth Factor, (factor de crecimiento epidérmico)), PDGF (Platelet Derived Growth Factor, (factor de crecimiento derivado de plaquetas)), rhPDGF-BB (becaplermina), PDECGF (Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor, (actor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas)), bFGF (Basic Fibroplast Growth Factor, (factor de crecimiento de fibroblastos básico)), TGF a; (Transforming Growth Factor alpha, (factor de crecimiento transformante alfa)), TGF 13 (Transforming Growth Factor beta, (factor de crecimiento transformante beta)), KGF (Keratinocyte Growth Factor, (factor de crecimiento de queratinocitos)), IGF1/IGF2 (Insulin-Like Growth Factor, (actor de crecimiento similar a insulina)) y TNF (Tumor Necrosis Factor, (factor de necrosis tumoral)).

Como vitaminas o provitaminas son adecuadas en particular las vitaminas solubles en grasa o solubles en agua vitamina A, grupo de los retinoides, provitamina A, grupo de los carotenoides, en particular 3-caroteno, vitamina E, grupo de los tocoferoles, en particular a tocoferol, 3-tocoferol, Y-tocoferol, 8-tocoferol y a-tocotrienol, 3-tocotrienol, ytocotrienol y 8-tocotrienol, vitamina K, filoquinona en particular fitomenadiona o vitamina K vegetal, vitamina C, ácido L-ascórbico, vitamina B1, tiamina, vitamina B2, riboflavina, vitamina G, vitamina B3, niacina, ácido nicotínico y amida de ácido nicotínico, vitamina B5, ácido pantoténico, provitamina B5, pantenol o dexpantenol, vitamina B6, vitamina B7, vitamina H, biotina, vitamina B9, ácido fólico así como combinaciones de los mismos.

Como agente antiséptico puede usarse un agente tal que actúe de manera gemicida, bactericida, bacteriostática, fungicida, virucida, virustática y/o generalmente de manera microbiocida.

En particular son adecuadas aquellas sustancias que se seleccionan del grupo resorcinol, yodo, yodopovidona, clorhexidina, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, peróxido de benzoílo o cloruro de cetilpiridinio. Además pueden usarse como antisépticos en particular también metales antimicrobianos. Como metales antimicrobianos pueden usarse en particular plata, cobre o zinc así como sus sales, óxidos o complejos en combinación o solos.

Como principios activos vegetales, que favorecen la cicatrización pueden mencionarse en relación con la presente invención en particular extractos de manzanilla, extractos de hamamelis por ejemplo Hamamelis virgina, extracto de caléndula, extracto de aloe por ejemplo Aloe vera, Aloe barbadensis, Aloe feroxoder o Aloe vulgaris, extractos de té verde, extractos de algas marinas por ejemplo extracto de algas rojas o de algas verdes, extracto de aguacate, extracto de mirra por ejemplo Commophora molmol, extractos de bambú así como combinaciones de los mismos.

El contenido de los principios activos se ajusta a este respecto en primer lugar a la dosis médicamente necesaria así como también a la compatibilidad con los demás constituyentes de la composición de acuerdo con la invención.

En el caso del sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención se selecciona el éster de ácido aspártico con funcionalidad amino de estructuras de fórmula general (VIII)

en la que Ri, R2, R3 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, en la que R1 y R2 se seleccionan en particular de restos metilo, etilo, propilo y butilo, así como R3 en particular se selecciona de radicales alquileno de cadena lineal o ramificados con 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente con 3 a 7 átomos de carbono.

El sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención no está limitado, sin embargo, al uso único de los endurecedores mencionados anteriormente (componente B), sino que pueden presentar también aún uno o varios endurecedores adicionales. Así, el sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención comprende según una forma de realización especialmente preferida asimismo otro endurecedor que se selecciona en particular de polioles con una masa molar promedio en número de 1000 Da o inferior, en particular de 600 Da o inferior, más preferentemente 400 Da o inferior o incluso 300 Da o inferior. Como polioles son adecuados por ejemplo PEG o PPG. Mediante la adición de estos endurecedores adicionales puede influirse en la velocidad de curado del sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención, es decir por regla general puede acortarse, de modo que puede tener lugar una confección adaptada a las necesidades del adhesivo de tejido.

Según otra configuración del sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención, este comprende asimismo una capa protectora plana, con la que el adhesivo de tejido puede ponerse en contacto, siendo la capa protectora en particular una lámina de metal, una lámina de plástico, un material no tejido, un tejido, una tela, un género de punto, o una combinación de los mismos. De esta manera puede aplicarse a presión el adhesivo sobre un punto que va a adherirse, tal como por ejemplo una herida para mejorar la adhesión adicionalmente y para impedir un corrimiento del adhesivo, sin que a este respecto el usuario entre en contacto con el adhesivo. Además de esta manera puede interrumpirse una hemorragia fácilmente, dado que mediante la presión de apriete aplicada durante la aplicación tiene lugar también una compresión local de los vasos sanguíneos. La capa protectora puede a continuación o bien permanecer en el sitio y lugar o también desprenderse. Para ello, la capa protectora está dotada convenientemente al menos en su lado dirigido al adhesivo de un revestimiento antiadhesivo, tal como por ejemplo una siliconización de la superficie en cuestión.

La invención se refiere además a un sistema de dosificación con al menos dos cámaras para un sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención, estando caracterizado el sistema de dosificación porque en una cámara está contenido el componente A) y en la otra cámara está contenido el componente B) así como dado el caso el componente C) del sistema de adhesivo de tejido.

Otro objeto de la invención son las películas adhesivas que pueden obtenerse a partir del sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención así como las partes compuestas preparadas a partir de esto.

Por último, es objeto de la presente invención también un procedimiento para cerrar o unir tejidos celulares en el que se usa el sistema de adhesivo de tejido de acuerdo con la invención.

La invención se refiere en particular a las siguientes formas de realización:

Según una primera forma de realización la invención se refiere a un prepolímero con funcionalidad isocianato, que puede obtenerse mediante

Según una segunda forma de realización, la invención se refiere a un prepolímero con funcionalidad isocianato según la forma de realización 1, caracterizado porque el compuesto iniciador con funcionalidad H presenta de 1 a 35 átomos de H activos de Zerewitinoff, en particular de 1 a 8.

Según una tercera forma de realización la invención se refiere a un prepolímero con funcionalidad isocianato según la forma de realización 1 o 2, caracterizado porque el compuesto iniciador con funcionalidad H presenta un peso molar medio de 17 a 10000 g/mol, en particular de 200 a 9000 g/mol.

Según una cuarta forma de realización la invención se refiere a un prepolímero con funcionalidad isocianato según una de las formas de realización anteriores, caracterizado porque el compuesto de óxido de alquileno se selecciona de aquellos con 2 a 24 átomos de carbono.

Según una quinta forma de realización la invención se refiere a un prepolímero con funcionalidad isocianato según la forma de realización 4, caracterizado porque el compuesto de óxido de alquileno se selecciona de óxido de etileno y/u óxido de propileno, ascendiendo el porcentaje de unidades de óxido de etileno en la cadena de polímero del precursor que porta grupos hidroxilo al menos al 40 % en peso, en particular al menos del 40 al 90 % en peso, preferentemente del 50 al 80 % en peso.

Según una sexta forma de realización la invención se refiere a un prepolímero con funcionalidad isocianato según una de las formas de realización anteriores, caracterizado porque la relación de cantidad de sustancia seleccionada en la preparación del precursor que porta grupos hidroxilo de compuesto de óxido de alquileno con respecto a comonómero asciende de 200 : 1 a 1 : 1, en particular 10 : 1 a 5 : 1.

Según una séptima forma de realización la invención se refiere a un prepolímero con funcionalidad isocianato según una de las formas de realización anteriores, caracterizado porque el isocianato polifuncional se selecciona de isocianatos alifáticos, en particular de hexametilendiisocianato (h d I), isoforonadiisocianato (IPDI), butilendiisocianato (BDI), bis-isocianatociclohexilmetano (HMDI), 2,2,4-trimetilhexametilendiisocianato, bis-isocianatometilciclohexano, bis-isocianatometiltriciclodecano, xilendiisocianato, tetrametilxililendiisocianato, norbornandiisocianato, ciclohexandiisocianato, diisocianatododecano o combinaciones de los mismos.

Según una octava forma de realización la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un prepolímero con funcionalidad isocianato, que comprende las etapas:

Según una novena forma de realización la invención se refiere a un procedimiento según la forma de realización 8, caracterizado porque la etapa a) se cataliza a través de un catalizador de cianuro de metal doble (catalizador de DMC), que contiene en particular hexacianocobaltato de zinc (III), hexacianoiridato (III) de zinc, hexacianoferrato de zinc (III) o hexacianocobaltato (III) de cobalto (II).

Según una décima forma de realización la invención se refiere a un procedimiento según la forma de realización 9, caracterizado porque en primer lugar se disponen el compuesto iniciador con funcionalidad H, el catalizador de DMC y el comonómero y a continuación se agrega el compuesto de óxido de alquileno, disponiéndose en particular la cantidad total del comonómero.

Según una undécima forma de realización la invención se refiere a un sistema de adhesivo de tejido, que comprende un adhesivo de tejido con

un componente A) en forma de un prepolímero con funcionalidad isocianato según una de las formas de realización 1 a 7 y un componente B) en forma de un éster de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I) un componente A) en forma de un prepolímero con funcionalidad isocianato según una de las formas de realización 1 a 7 y un componente B) en forma de un éster de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)

en la que

X es un resto orgánico n-valente,

R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, n es un número entero > 2, en particular 2 o 3,

y/o

como componente C) un producto de reacción del prepolímero con funcionalidad isocianato A) con ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino B).

Según una duodécima forma de realización la invención se refiere a un sistema de adhesivo de tejido según la forma de realización 11, caracterizado porque el éster de ácido aspártico con funcionalidad amino se selecciona de estructuras de fórmula general (VIII)

en la que R1, R2, R3 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, en la que R1 y R2 se seleccionan en particular de restos metilo, etilo, propilo y butilo, así como R3 en particular se selecciona de radicales alquileno de cadena lineal o ramificados con 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente con 3 a 7 átomos de carbono.

Según una decimotercera forma de realización la invención se refiere a un sistema de adhesivo de tejido según la forma de realización 11 o 12, caracterizado porque el adhesivo de tejido - Según una decimocuarta forma de realización la invención se refiere a un sistema de adhesivo de tejido según una de las formas de realización 11 a 13, caracterizado porque el sistema de adhesivo de tejido comprende asimismo una capa protectora plana, con la que el adhesivo de tejido puede ponerse en contacto, siendo la capa protectora en particular una lámina de metal, una lámina de plástico, un material no tejido, un tejido, una tela, un género de punto, o una combinación de los mismos.

Según una decimoquinta forma de realización la invención se refiere a un sistema de dosificación con al menos dos cámaras para un sistema de adhesivo de tejido según una de las formas de realización 11 a 14, caracterizado porque en una cámara está contenido el componente A) y en la otra cámara está contenido el componente B) así como dado el caso el componente C) del sistema de adhesivo de tejido.

La presente invención se explica en más detalle a continuación por medio de ejemplos de realización. Siempre que no se indique de manera diferente, se refieren todas las indicaciones de porcentaje al peso.

Métodos:

La determinación de los índices de OH tuvo lugar de acuerdo con la especificación de la norma DIN 53240.

Las viscosidades de los polioles se determinaron por medio de un viscosímetro de rotación (Physica MCR 51, fabricante: Anton Paar) según la especificación de la norma DIN 53018.

El promedio en número Mn y el promedio en peso Mw del peso molecular así como la polidispersidad (Mw/Mn) se determinaron por medio de cromatografía de permeación en gel (CPG). Se procedió según la norma DIN 55672-1: "Cromatografía de permeación en gel, Parte 1: Tetrahidrofurano como eluyente" (sistema de CPG de SECurity de PSS Polymer Service, caudal 1,0ml/min; columnas: 2xPSS SDV linear M, 8x300 mm, 5 pm; detector de RID). A este respecto, se usaron muestras de poliestireno de masa molar conocida para la calibración.

Los contenidos de NCO se determinaron, si no se indica lo contrario de manera expresa, volumétricamente de acuerdo con la norma DIN-EN ISO 11909.

La determinación del contenido de monómeros residuales tuvo lugar según la norma DIN ISO 17025.

Preparación de los polioles

Precursor que porta grupos hidroxilo 1 (poliol 1):

En un reactor de presión de acero fino de 2 litros se disponen 98,1 g de un poli(oxipropilen)triol iniciado en glicerol con índice de OH = 400 mg de KOH/g, 48,4 g de dilactida así como 0,107 g de catalizador de DMC (preparado de acuerdo con el documento WO 01/80994 A1, Ejemplo 6 del mismo) bajo nitrógeno y entonces se calienta hasta 100 °C. Tras 30 min de separación con nitrógeno a 0,1 bar se eleva la temperatura hasta 130 °C y a esta temperatura se dosifica entonces una mezcla de 701,8 g de óxido de etileno y 217,8 g de óxido de propileno en el plazo de 130 min. Tras un tiempo de reacción posterior de 45 min a 130 °C se separan por destilación las proporciones volátiles a 90 °C durante 30 min a vacío y la mezcla de reacción se enfría a continuación hasta temperatura ambiente.

Propiedades del producto:

Índice de OH: 33,7 mg de KOH/g

Viscosidad (25 °C): 1370 mPas

polidispersidad (Mw/Mn): 1,13

Precursor que porta grupos hidroxilo 2 (poliol 2):

En un reactor de presión de acero fino de 2 litros se disponen 140,0 g de un poli(oxipropilen)diol iniciado en propilenglicol con índice de OH = 260 mg de KOH/g, 145,3 g de dilactida así como 0,087 g de catalizador de DMC (preparado de acuerdo con el documento WO 01/80994 A1, Ejemplo 6 del mismo) bajo nitrógeno y entonces se calienta hasta 100 °C. Tras 15 min de separación con nitrógeno a 0,1 bar se eleva la temperatura hasta 130 °C y a esta temperatura se dosifica entonces una mezcla de 526,8 g de óxido de etileno y 54,5 g de óxido de propileno en el plazo de 80 min. Tras un tiempo de reacción posterior de 75 min a 130 °C se separan por destilación las proporciones volátiles a 90 °C durante 30 min a vacío y la mezcla de reacción se enfría a continuación hasta temperatura ambiente.

Propiedades del producto:

Indice de OH: 29,3 mg de KOH/g

Viscosidad (25 °C): 1185 mPas

polidispersidad (Mw/Mn): 1,41

Preparación de los prepolímeros con funcionalidad isocianato:

Síntesis del prepolímero con funcionalidad isocianato 1:

Se dispusieron 183,1 g de hexametilendiisocianato (HDI) y 0,9 g de cloruro de benzoílo en un matraz de cuatro bocas de 1 l.

En el plazo de 2h se agregaron a 80 °C 478,7 g del poliol 2 y se agitó posteriormente durante 1 h. A continuación se separó por destilación mediante destilación en capa fina a 130 °C y 0,13 mbar e1 HDI en exceso. Se obtuvo el prepolímero 1 con un contenido de NCO del 2,38 %. El contenido de monómeros residuales ascendió a < 0,03 % de HDI. Viscosidad: 4930 mPas/23 °C

Síntesis del prepolímero con funcionalidad isocianato 2:

Se dispusieron 293 g de HDI y 1,5 g de cloruro de benzoílo en un matraz de cuatro bocas de 1 l. En el plazo de 2h se agregaron a 80 °C 665,9 g del poliol 1 y se agitó posteriormente durante 1 h.

A continuación se separó por destilación mediante destilación en capa fina a 130 °C y 0,13 mbar e1HDI en exceso. Se obtuvo el prepolímero 2 con un contenido de NCO del 2,37 %. El contenido de monómeros residuales ascendió a < 0,03 % de HDI. Viscosidad: 5740 mPas/23 °C

Preparación del endurecedor de aspartato:

Aspartato A:

A 2 mol de maleato de dietilo se añadió gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno lentamente 1 mol de 2-metil-1,5-diaminopentano, de modo que la temperatura de reacción no superara 60 °C. A continuación se calentó hasta 60 °C hasta que ya no era detectable maleato de dietilo en la mezcla de reacción. Había tenido lugar una reacción cuantitativa.

Aspartato B:

A 2 mol de maleato de dietilo se añadió gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno lentamente 1 mol de bis(hexametilen)-triamina, de modo que la temperatura de reacción no superara 60 °C. A continuación se calentó hasta 60 °C hasta que ya no era detectable maleato de dietilo en la mezcla de reacción. Había tenido lugar una reacción cuantitativa.

Preparación de los adhesivos de tejido:

Preparación del adhesivo de tejido 1:

Se mezclaron bien con agitación 4 g del prepolímero con funcionalidad isocianato 2 con una cantidad equivalente del aspartato A en un vaso. La mezcla de reacción se aplicó de manera delgada directamente después sobre el tejido que va a pegarse. Un curado para dar una película transparente con una fuerte adhesión unida a esto tuvo lugar en el plazo de 2 min. La superficie del adhesivo ya no era pegajosa tras 6 min. El tiempo de procesamiento ha ascendido a 5 min 45 s.

Preparación del adhesivo de tejido 2:

Se mezclaron bien con agitación 4 g del prepolímero con funcionalidad isocianato 1 con una cantidad equivalente del aspartato B en un vaso. La mezcla de reacción se aplicó de manera delgada directamente después sobre el tejido que va a pegarse. Un curado para dar una película transparente con una fuerte adhesión unida a esto tuvo lugar en el plazo de 1 min. La superficie del adhesivo ya no era pegajosa tras 3 min. El tiempo de procesamiento ha ascendido a 1 min 30 s.

Determinación de la biodegradabilidad:

El sistema de adhesivo de tejido que va a someterse a prueba se llevó a un tubo (diámetro 0,5 cm, longitud 2 cm) para el curado. La probeta de 2,7 g de peso generada a este respecto se agitó en 10 ml de solución tampón (pH 7,4, Aldrich P-5368) a 60 °C o 37 °C en una incubadora agitadora con 150 rpm hasta que el material se había disuelto por completo, es decir sin sedimento.

Las muestras estaban degradadas completamente tras los siguientes espacios de tiempo:

adhesivo de tejido 1: 11 semanas a 60 °C

adhesivo de tejido 2: 6 semanas a 60 °C

Determinación de la citotoxicidad:

El adhesivo de tejido 2 curado se sometió a prueba de acuerdo con la norma ISO 10993-5:2009 con células L 929 para determinar la citotoxicidad. El material no ha resultado citotóxico.

Aceleración de la velocidad de curado:

Para elevar la velocidad de curado del adhesivo de tejido 1 y para poder aplicar el sistema en un sistema de inyección de doble cámara 4:1, se añadió mediante mezclado al endurecedor aspartato A tanto polietilenglicol (PEG) 200 que se generó una relación de mezcla de 4 ml de prepolímero con funcionalidad isocianato 2 y 1 ml de endurecedor. El tiempo de curado se acortó hasta 1 min 30 s, lo que correspondía al tiempo de procesamiento.

Para elevar más la velocidad de curado, lo que es esencial en el tratamiento de fuertes hemorragias o fugas, se prepararon distintas mezclas de PEG 200, así como los aspartatos A y B. Las cantidades se seleccionaron a este respecto de modo que la relación en volumen de prepolímero con respecto a endurecedor siguiera siendo 4:1.

Ensayos in vivo en un cerdo doméstico con una mezcla de prepolímero con funcionalidad isocianato 2 y aspartato A/aspartato B/PEG 200 en la relación 0.29/0.175/0.55:

Tratamiento de una fístula pulmonar:

Un fragmento de pulmón de aproximadamente 4 cm de tamaño se extirpó generándose una fístula pulmonar. El diámetro del bronquio ascendió a aproximadamente 3 mm. Se produjo adicionalmente una hemorragia arterial. Se aplicaron aproximadamente 3 ml del adhesivo desde una jeringuilla de doble cámara 4:1 de la empresa Medmix. El adhesivo se presionó con una lámina adecuada sobre la herida para impedir un corrimiento. El adhesivo endureció en el plazo de aproximadamente 30 s. El pulmón estaba sellado, se cortó la hemorragia. El adhesivo ha resistido una presión de respiración de 22 mm Hg.

Ensayo comparativo de sellado de fístula pulmonar con adhesivo de fibrina:

Se repitió el mismo procedimiento. En lugar del adhesivo descrito se usó fibrina (Tisseel). El tiempo de preparación para obtener la mezcla del adhesivo de fibrina ascendió a aproximadamente 10 min. Tras la aplicación sobre la fístula se produjo instantáneamente la formación de un tapón de sangre, bajo el cual salió sin embargo además aire. La fístula no pudo sellarse.

Perforación del corazón:

Con un bisturí se lesionó en el corazón la vena coronaria en el ventrículo izquierdo, generándose una herida de aproximadamente 1 cm de longitud con una hemorragia que brota. Se aplicaron 5 ml del adhesivo desde una jeringuilla de doble cámara 4:1 de la empresa Medmix. El adhesivo se presionó con una lámina adecuada sobre la herida para impedir un corrimiento. La herida pudo sellarse completamente en el plazo de 40 s y resistió una presión sanguínea de 140 mm Hg.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la producción de un adhesivo de tejido para cerrar o unir tejidos celulares, que comprende las etapas de

a) reacción de un compuesto iniciador con funcionalidad H que presenta al menos un átomo de H activo de Zerewitinoff con un compuesto de óxido de alquileno y un comonómero para dar un precursor que porta grupos hidroxilo, en donde el comonómero se selecciona del grupo que comprende lactida, glicolida, anhídridos de ácido dicarboxílico cíclicos así como combinaciones de los mismos y en donde el comonómero está incorporado mediante una copolimerización estadística en la(s) cadena(s) polimérica(s) del precursor que porta grupos hidroxilo, así como

b) reacción del precursor que porta grupos hidroxilo de la etapa a) con un isocianato polifuncional para dar el prepolímero con funcionalidad isocianato A),

en la que

X es un resto orgánico n-valente,

R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, n es un número entero > 2,

en donde el éster de ácido aspártico con funcionalidad amino se selecciona de estructuras de fórmula general (VIII)

en la que Ri, R2, R3 son restos orgánicos iguales o distintos, que no presentan átomos de H activos de Zerewitinoff, y/o

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto iniciador con funcionalidad H presenta de 1 a 35 átomos de H activos de Zerewitinoff.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el compuesto iniciador con funcionalidad H presenta un peso molar medio de 17 a 10000 g/mol.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de óxido de alquileno se selecciona de aquellos con 2 a 24 átomos de carbono.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de óxido de alquileno se selecciona de óxido de etileno y/u óxido de propileno, ascendiendo el porcentaje de unidades de óxido de etileno en la cadena de polímero del precursor que porta grupos hidroxilo al menos al 40 % en peso.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación de cantidad de sustancia seleccionada en la preparación del precursor que porta grupos hidroxilo de compuesto de óxido de alquileno con respecto a comonómero asciende de 200 : 1 a 1 : 1.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el isocianato polifuncional se selecciona de isocianatos alifáticos.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa a) se cataliza a través de un catalizador de cianuro de metal doble (catalizador de DMC).

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque en primer lugar se disponen el compuesto iniciador con funcionalidad H, el catalizador de DMC y el comonómero y a continuación se agrega el compuesto de óxido de alquileno.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el éster de ácido aspártico con funcionalidad amino según la fórmula general (VIII) R1 y R2 se seleccionan de restos metilo, etilo, propilo y butilo, así como R3 se selecciona de radicales alquileno de cadena lineal o ramificados con de 1 a 12 átomos de carbono.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el adhesivo de tejido comprende asimismo un endurecedor adicional.

12. Adhesivo de tejido para cerrar o unir tejidos celulares, preparado o que puede prepararse según un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11 caracterizado porque el adhesivo de tejido contiene principios activos farmacológicamente activos, seleccionados del grupo que comprende analgésicos con y sin acción antiinflamatoria, agentes antiflogísticos, sustancias de acción antimicrobiana, antimicóticos, sustancias de acción antiparasitaria o mezclas de los mismos.

13. Sistema de adhesivo de tejido que comprende un adhesivo de tejido según la reivindicación 12 así como opcionalmente una capa protectora plana, con la que puede ponerse en contacto el adhesivo de tejido.

14. Sistema de adhesivo de tejido según la reivindicación 13, caracterizado porque los principios activos de acción farmacológica se encuentran como principio activo puro o en forma encapsulada.

15. Sistema de adhesivo de tejido según la reivindicación 14, caracterizado porque el principio activo se selecciona de componentes que liberan monóxido de nitrógeno en condiciones in vivo, prolina, ornitina y/o poliaminas biogénicas, vitaminas o provitaminas, carotenoides, analgésicos, antisépticos, agentes hemostáticos, agentes antihistamínicos, metales antimicrobianos o sus sales, sustancias o mezclas de sustancias vegetales que favorecen la cicatrización, extractos vegetales, enzimas, factores de crecimiento, inhibidores de enzima así como combinaciones de los mismos.

16. Sistema de dosificación con al menos dos cámaras para un sistema de adhesivo de tejido según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque en una cámara está contenido el componente A) y en la otra cámara está contenido el componente B) del sistema de adhesivo de tejido.