DE102021102484A1

DE102021102484A1 - Kit für die Gefäßanastomose aus einem zwei-Komponenten Gewebekleber und einer Gefäßprothese sowie dessen Verwendung

Info

Publication number: DE102021102484A1
Application number: DE102021102484.6A
Authority: DE
Inventors: René H. Tolba; Alexander Schüller; Marius Rosenberg; Steve Gotzen
Original assignee: Adhesys Medical GmbH
Current assignee: Adhesys Medical GmbH
Priority date: 2021-02-03
Filing date: 2021-02-03
Publication date: 2022-08-04

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie umfassend eine Gefäßprothese und einen Gewebekleber, wobei der Gewebekleber ein Zweikomponenten-Klebstoff ist mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente, sowie die Verwendung des Systems zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Implantation einer Gefäßprothese in ein Gefäß des menschlichen oder tierischen Körpers mit einem solchen System sowie ein Kit umfassend ein solches System und eine Verfahrensanleitung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie umfassend eine Gefäßprothese und einen Gewebekleber, wobei der Gewebekleber ein Zweikomponenten-Klebstoff ist mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente, sowie die Verwendung des Systems zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Implantation einer Gefäßprothese in ein Gefäß des menschlichen oder tierischen Körpers mit einem solchen System sowie ein Kit umfassend ein solches System und eine Verfahrensanleitung.
Stand der Technik:
Seit Jahrzehnten sind genähte Anastomosen der Goldstandard bei mikrochirurgischen Eingriffen, obwohl sie lange Operationszeiten und hohe chirurgische Fähigkeiten erfordern. Dennoch sind sie immer noch fehleranfällig. Fremdkörperreaktionen durch intraluminales Nahtmaterial führen zu Entzündungsreaktionen, die das Endothel des Gefäßes beeinträchtigen und zum Versagen der Anastomose führen können. Viele neuartige Techniken und mikrovaskuläre Vorrichtungen wie Kopplungs- beziehungsweise Verbindungseinrichtungen (engl. couplers and clips), Clips, Gefäßprothesen, Ringe und laserunterstützte mikrovaskuläre Anastomosen haben den Prozess schneller, einfacher und sicherer gemacht mit einer geringeren Stenoserate im Vergleich zur genähten Anastomose. Viele dieser innovativen Techniken wurden in Tiermodellen gründlich untersucht und haben in experimentellen Studien für einen kurzen Untersuchungszeitraum vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
Als nachteilig bei den vorgenannten Verfahren kann beispielsweise der Umstand angesehen werden, dass die vorgenannten Methoden an bestimmten Punkten lokal ansetzen und somit im Ergebnis zu einer inhomogenen mechanischen Belastung der Verschlussstelle führen, was insbesondere bei Gefäßen mit hohem Blutdruck und großer Blutfördermenge problematisch sein kann. Zudem kommt es nach wie vor immer noch zu Gefäßleckagen nach dem Verschließen.
Es besteht somit nach wie vor Bedarf an einem verbesserten Ansatz bei der operativen Gefäßanastomose.
Aufgabe:
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, ein System zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie zur Verfügung zu stellen, das einerseits einen schnellen Verschluss des geöffneten Blutgefäßes nach Einsatz einer Gefäßprothese ermöglicht und zudem die beim Verschließen des Blutgefäßes auf die Schnittkanten auftreten Zugkräfte möglichst gleichmäßig verteilt. Zudem soll bei einem solchen System das Auftreten von Gefäßleckagen reduziert und die Druckbelastbarkeit durch den Blutdruck erhöht werden.
Lösung:
Die Aufgabe wird gelöst durch ein System zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie umfassend eine Gefäßprothese und einen Gewebekleber, wobei der Gewebekleber ein Zweikomponenten-Klebstoff ist mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bei Einsatz des erfindungsgemäßen Zweikomponenten-Klebstoffs bei einer Gefäßanastomose einerseits ein sehr schneller Verschluss der Operationsöffnung nach Einsetzen der Gefäßprothese in das Blutgefäß erreicht werden kann und beispielsweise innerhalb von 2 bis 3 Minuten keine Gefäßleckage mehr auftritt. Laborversuche an Gefäßmodellen haben zudem gezeigt, dass die Druckbelastbarkeit eines mit einem erfindungsgemäßen System behandelten Gefäßabschnitts deutlich höher ist, als bei einem nach herkömmlicher Weise ausschließlich vernähten Gefäß. Bei den erfindungsgemäßen Systemen kam es bei diesen Versuchen erst bei deutlich höheren Innendrücken zu einer sichtbaren Gefäßleckage.
Weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Lösung können darin gesehen werden, dass beim Einsetzen einer Gefäßprothese der innere Teil der Gefäßwand einreißen kann (Aortendissektion). Der erfindungsgemäße Zweikomponenten-Klebstoff kann dieser Gefahr entgegenwirken oder zumindest im Falle des Auftretens von Rissen diese direkt abdichten. Dadurch muss hier gefäß- oder kardiochirurgisch seltener eingegriffen werden.
Zudem zeichnen sich die erfindungsgemäßen Zweikomponenten-Klebstoffe durch eine gute biologische Abbaubarkeit aus, die je nach Einsatzmenge an Asparaginsäureester beispielsweise bei 4 Wochen bis 12 Monaten liegen kann.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Zweikomponenten-Klebstoffs liegt darin, dass der ausgehärtete Gewebekleber gemäß ISO 10993-5:2009 keine Zytotoxizität aufweist. Zudem hat sich gezeigt, dass der erfindungsgemäß eingesetzte Klebstoff nicht nur eine gute Haftung auf dem Gewebe sondern auch eine gute Haftung auf üblichen Gefäßprothesen zeigt, beispielsweise auf solchen aus ePTFE (expandiertes Polytetrafluorethylen).
Erfindungsgemäß bevorzugte Klebstoffe sind beispielsweise solche, wie sie in EP 2 145 634 B1 und EP 2 794 710 B1 offenbart sind. Besonders bevorzugt solche der Beispiele 1 und 2 der EP 2 145 634 B1 sowie des Beispiels Polyol 1 aus und Präpolymer 2 der EP 2 794 710 B1 und einem Härter aus Aspartat A/PEG 200 im Verhältnis von 0,57/0,43. Die Offenbarung der EP 2 145 634 B1 und EP 2 794 710 B1 wird hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Offenbarung einbezogen.
Bei der erfindungsgemäßen Gefäßprothese, auch „Graft“ genannt, handelt es sich um künstliche Gefäße, insbesondere um künstliche Blutgefäße. Es handelt sich dabei typischerweise also nicht um einen Stent.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems umfasst oder besteht der Gewebekleber aus den folgenden Komponenten:

ein isocyanatfunktionelles Präpolymer als Komponente A), erhältlich durch
1. a) Umsetzung einer wenigstens ein Zerewitinoff-aktives H-Atom aufweisenden H-funktionellen Starterverbindung mit einer Alkylenoxidverbindung und einem Co-Monomer zu einer Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe, wobei das Co-Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Lactide, Glycolide, sowie Kombinationen hiervon und Kombinationen von Lactiden und / oder Glycoliden mit cyclischen Dicarbonsäureanhydriden und wobei das Co-Monomer durch eine statistische Copolymerisation in die Polymerkette(n) der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe eingebaut ist, sowie
2. b) Umsetzung der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe aus Schritt a) mit einem polyfunktionellen Isocyanat zu dem isocyanatfunktionellen Präpolymer,
ein aminofunktioneller Asparaginsäureester als Komponente B) der allgemeinen Formel (I)
ist,

Mit anderen Worten enthält das erfindungsgemäße isocyanatfunktionelle Präpolymer in den Polymerketten Estergruppen, die durch statistische Copolymerisation von Alkylenoxidverbindungen und Lactiden, Glycoliden und / oder cyclischen Dicarbonsäureanhydriden auf Zerewitinoff-aktive H-Atome enthaltende Starterverbindungen erzeugt werden. Insbesondere sind die Estergruppen nicht blockweise eingebaut. Dabei ist unter dem unbestimmten Artikel „ein“, „einer“ usw. zu verstehen, dass wahlweise jeweils auch mehrere dieser Komponenten miteinander umgesetzt werden können. Die genannten Komponenten, insbesondere das Co-Monomer, kann auch dimer, trimer usw. eingesetzt werden, wie beispielsweise als Dilactid.
Solche isocyanatfunktionellen Präpolymere sind im Körper eines Patienten biologisch abbaubar. Die Abbauzeit liegt dabei oberhalb der Heilungsdauer für die zu verschließende Wunde, beispielsweise bei 4 Wochen. Hierbei scheint sich insbesondere die statistische Verteilung der Co-Monomereinheiten in der (den) Polymerkette(n) vorteilhaft auf die Abbaugeschwindigkeit auszuwirken, da diese als „Sollbruchstellen“ in dem ausgehärteten Klebstoff fungieren. Wenn die Co-Monomerbausteine beim biologischen Abbau angegriffen und aufgebrochen werden, verkürzt sich dadurch die Polymerkettenlänge besonders schnell.
Gleichzeitig zeichnen sich die erfindungsgemäßen isocyanatfunktionellen Präpolymere durch eine hohe Adhäsion insbesondere auf menschlichem oder tierischem Gewebe sowie eine hohe Aushärtungsgeschwindigkeit aus. Zudem erfüllen Gewebekleber mit einem erfindungsgemäßen isocyanatfunktionellen Präpolymer die Anforderungen hinsichtlich der Histotoxizität und Thrombogenität.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die H-funktionelle Starterverbindung wenigstens ein Zerewitinoff-aktives H-Atom trägt. Unter einem Zerewitinoff-aktiven H-Atom wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein azides H-Atom oder „aktives“ H-Atom verstanden. Ein solches kann in an sich bekannter Weise durch eine Reaktion mit einem entsprechenden Grignard-Reagenz ermittelt werden. Die Menge an Zerewitinoff-aktiven H-Atomen wird typischerweise über die Methanfreisetzung gemessen, die bei einer Reaktion der zu überprüfenden Substanz mit Methylmagnesiumbromid (CH3-MgBr) gemäß der folgenden Reaktionsgleichung frei wird: CH₃-MgBr + ROH → CH₄ + Mg (OR)Br
Zerewitinoff-aktive H-Atome stammen typischerweise von C-H aziden organischen Gruppen, -OH, -SH, -NH2 oder -NHR mit R als organischem Rest sowie -COOH.
Besonders geeignete H-funktionelle Starterverbindungen besitzen eine H-Funktionalität von 1 bis 35, insbesondere 1 bis 16, bevorzugt 1 bis 8, wobei sich die H-Funktionalität auf die vorgenannten Zerewitinoff-aktiven H-Atome bezieht.
Als H-funktionelle Starterverbindungen sind insbesondere polyhydroxyfunktionelle Polymere geeignet, welche insbesondere ausgewählt sind aus geradkettigen und/oder verzweigten Polyethern, Polyestern, Polyetherpolyestern, Polycarbonaten, Polyetherpolycarbonaten, sowie Kombinationen hiervon.
Sofern das als H-funktionelle Starterverbindung eingesetzte Hydroxylgruppen tragende Polymer ein Polyether ist oder Polyethergruppen aufweist, enthalten diese weiter bevorzugt Ethylenoxideinheiten, wobei der Gewichtsanteil der Ethylenoxideinheiten in einem solchen vorgefertigten Alkylenoxidadditionsprodukt insbesondere wenigstens 40 Gew.% beträgt, bevorzugt wenigstens 50 Gew.%. Beispielsweise beträgt der Gewichtsanteil an Ethylenoxideinheiten 40 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 50 bis 80 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Masse des Hydroxylgruppen tragenden Polymers. Der Rest des Polyethergerüsts bzw. der Polyetherbausteine kann jeweils durch andere Alkylenoxideinheiten wie insbesondere (Poly)propylenoxid, (Poly)butylenoxid oder andere (Poly)Alkylenoxidgruppen und Mischungen hiervon aufgebaut sein. Die Molekulargewichte der H-funktionellen Starterverbindung können über weite Bereiche variieren. So kann das mittlere Molgewicht beispielsweise 17 bis 10000 g/mol betragen, insbesondere von mehr als 200 bis 9000 g/mol. Das mittlere Molgewicht bezeichnet bei polymeren Verbindungen deren Zahlenmittel, welches über an sich bekannte Methoden, beispielsweise über Gelpermeationschromatographie oder die Ermittlung der OH-Zahl bestimmbar ist. Mit anderen Worten kann als H-funktionelle Starterverbindung für das erfindungsgemäße Präpolymer eine monomere Starterverbindung gewählt werden, wie beispielsweise Ammoniak oder Ethylenglykol. Auch oligomere Starterverbindungen sind umfasst, beispielsweise Polyether mit einem mittleren Molgewicht von 200 bis 600 g/mol sowie polymere Starterverbindungen mit höheren Molekulargewichten, beispielsweise von mehr als 600 bis 10000 g/mol oder 800 bis 9000 g/mol.
Neben den bevorzugt zu verwendenden hydroxyfunktionellen Startern können auch aminofunktionelle Starter eingesetzt werden. Beispiele für hydroxyfunktionelle Starterverbindungen sind Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und höhere aliphatische Monole, insbesondere Fettalkohole, Phenol, alkylsubstituierte Phenole, Propylenglykol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, Hexandiol, Pentandiol, 3-Methyl-1,5-pentandiol, 1,12-Dodecandiol, Glycerin, Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Sorbit, Saccharose, Hydrochinon, Brenzcatechin, Resorcin, Bisphenol F, Bisphenol A, 1,3,5-Trihydroxybenzol, sowie methylolgruppenhaltige Kondensate aus Formaldehyd und Phenol oder Harnstoff. Es können auch hochfunktionelle Starterverbindungen auf Basis von hydrierten Stärkehydrolyseprodukten eingesetzt werden. Solche sind beispielsweise in EP 1525244 A1 beschrieben.
Beispiele für aminogruppenhaltige H-funktionelle Starterverbindungen sind Ammoniak, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Isopropanolamin, Diisopropanolamin, Ethylendiamin, Hexamethylendiamin, Anilin, die Isomere des Toluidins, die Isomere des Diaminotoluols, die Isomere des Diaminodiphenylmethans sowie bei der Kondensation von Anilin mit Formaldehyd zu Diaminodiphenylmethan anfallende höherkernige Produkte, ferner methylolgruppenhaltige Kondensate aus Formaldehyd und Melamin sowie Mannichbasen. Außerdem können als Starterverbindungen auch Ringöffnungsprodukte aus cyclischen Carbonsäureanhydriden und Polyolen eingesetzt werden. Beispiele sind Ringöffnungsprodukte aus Phthalsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid einerseits und Ethylenglykol, Diethylenglykol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, Hexandiol, Pentandiol, 3-Methyl-1,5-pentandiol, 1,12-Dodecandiol, Glycerin, Trimethylolpropan, Pentaerythrit oder Sorbit andererseits. Daneben ist es auch möglich, ein- oder mehrfunktionelle Carbonsäuren direkt als Starterverbindungen einzusetzen.
Ferner können in dem Prozess auch vorgefertigte Alkylenoxidadditionsprodukte der erwähnten Starterverbindungen, also Polyetherpolyole vorzugsweise mit OH-Zahlen von 5 bis 1000 mg KOH/g, bevorzugt 10 bis 1000 mg KOH/g, als Starterverbindungen eingesetzt, bzw. dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Auch ist es möglich, im erfindungsgemäßen Prozess Polyesterpolyole vorzugsweise mit OH-Zahlen im Bereich von 6 bis 800 mg KOH/g als Starter oder Co-Starter einzusetzen. Hierfür geeignete Polyesterpolyole können beispielsweise aus organischen Dicarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mehrwertigen Alkoholen, vorzugsweise Diolen, mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Des Weiteren können als H-funktionelle Startersubstanzen Polycarbonatpolyole, Polyestercarbonatpolyole oder Polyethercarbonatpolyole, bevorzugt Polycarbonatdiole, Polyestercarbonatdiole oder Polyethercarbonatdiole vorzugsweise jeweils mit OH-Zahlen im Bereich von 6 bis 800 mg KOH/g, als Starter oder Co-Starter verwendet werden. Diese werden beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat oder Diphenylcarbonat mit di- oder höherfunktionellen Alkoholen oder Polyesterpolyolen oder Polyetherpolyolen hergestellt.
Eingesetzt werden können auch Polyethercarbonatpolyole, wie sie beispielsweise durch katalytische Umsetzung von Alkylenoxiden (Epoxiden) und Kohlendioxid in Anwesenheit von H-funktionellen Startersubstanzen erhältlich sind (siehe z.B. EP-A 2046861 ). Diese Polyethercarbonatpolyole haben bevorzugt eine OH-Zahl von ≥ 5 mg KOH / g bis ≤ 240 mg KOH/g, besonders bevorzugt von ≥ 9 bis ≤ 200 mg KOH/g.
In Schritt a) der Herstellung des erfindungsgemäßen Präpolymers dienen bevorzugt aminogruppenfreie H-funktionelle Starterverbindungen mit Hydroxylgruppen als Träger der aktiven Wasserstoffe wie beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und höhere aliphatische Monole, insbesondere Fettalkohole, Phenol, alkylsubstituierte Phenole, Propylenglykol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, Hexandiol, Pentandiol, 3-Methyl-1,5-pentandiol, 1,12-Dodecandiol, Glycerin, Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Sorbit, Saccharose, Hydrochinon, Brenzcatechin, Resorcin, Bisphenol F, Bisphenol A, 1,3,5-Trihydroxybenzol, methylolgruppenhaltige Kondensate aus Formaldehyd und Phenol und hydrierte Stärkehydrolyseprodukte. Es können auch Gemische verschiedener H-funktioneller Starterverbindungen eingesetzt werden.
Als erfindungsgemäß verwendbare Alkylenoxidverbindungen können solche Vertreter ausgewählt sein, die 2 bis 24 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere 2 bis 12 Kohlenstoffatome, weiter bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome, sowie die Kombination unterschiedlicher Alkylenoxidverbindungen der vorgenannten Art. Bei den Epoxiden mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen handelt es sich beispielsweise um eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylenoxid, Propylenoxid, 1-Butenoxid, 2,3-Butenoxid, 2-Methyl-1,2-propenoxid (Isobutenoxid), 1-Pentenoxid, 2,3-Pentenoxid, 2-Methyl-1,2-butenoxid, 3-Methyl-1,2-butenoxid, 1-Hexenoxid, 2,3-Hexenoxid, 3,4-Hexenoxid, 2-Methyl-1,2-pentenoxid, 4-Methyl-1,2-pentenoxid, 2-Ethyl-1,2-butenoxid, 1-Heptenoxid, 1-Octenoxid, 1-Nonenoxid, 1-Decenoxid, 1-Undecenoxid, 1-Dodecenoxid, 4-Methyl-1,2-pentenoxid, Butadienmonoxid, Isoprenmonoxid, Cyclopentenoxid, Cyclohexenoxid, Cycloheptenoxid, Cyclooctenoxid, Styroloxid, Methylstyroloxid, Pinenoxid, ein- oder mehrfach epoxidierte Fette als Mono-, Di- und Triglyceride, epoxidierte Fettsäuren, C1-C24-Ester von epoxidierten Fettsäuren, Epichlorhydrin, Glycidol, und Derivate des Glycidols wie beispielsweise Methylglycidylether, Ethylglycidylether, 2-Ethylhexylglycidylether, Allylglycidylether, Glycidylmethacrylat sowie epoxidfunktionelle Alkyloxysilane wie beispielsweise 3-Glycidyloxypropyltrimethoxysilan, 3-Glycidyloxypropyltriethoxysilan, 3-Glycidyloxypropyltripropoxysilan, 3-Glycidyloxypropyl-methyl-dimethoxysilan, 3-Glycidyloxypropylethyldiethoxysilan und 3-Glycidyloxypropyltriisopropoxysilan. Vorzugsweise werden Ethylenoxid und/oder Propylenoxid verwendet. Insbesondere kann der Gewichtsanteil an Ethylenoxid, bezogen auf die Gesamtmasse der dosierten Alkylenoxidverbindungen, wenigstens 40 Gew.-% betragen, bevorzugt wenigstens 50 Gew.-%. Beispielsweise beträgt der Gewichtsanteil an Ethylenoxid 40 - 90 %, bevorzugt 50 - 80 %, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der dosierten Alkylenoxidverbindungen.
Es ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass das isocyanatfunktionelle Präpolymer Bausteine herrührend von Lactiden, Glycoliden und / oder cyclischen Dicarbonsäureanhydriden enthält, die durch eine statistische Copolymerisation in die Polymerkette der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe eingebaut sind. In bevorzugter Weise beträgt das Stoffmengenverhältnis der Alkylenoxidverbindung zu diesem Co-Monomer in der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe 200 : 1 bis 1 : 1 beträgt, insbesondere 10 : 1 bis 5 : 1. Diese Stoffmengenverhältnisse sind besonders bevorzugt, weil ein Gewebekleber enthaltend eine solche Präpolymervorstufe ein gutes Adhäsionsvermögen bei geringer Aushärtezeit besitzt und sich zudem unter physiologischen Bedingungen schnell abbaut.
Grundsätzlich ist es auch möglich, weitere Co-Monomere, wie z.B. cylische Anhydride oder Kohlendioxid durch statistische Copolymerisation in die Polymerkette des Hydroxylgruppen tragenden Präpolymers mit einzubauen.
Die Herstellung der Komponente A) kann unkatalysiert durchgeführt werden, wobei der Einsatz eines Katalysators jedoch bevorzugt ist. Hierbei kann insbesondere der Schritt a) über einen Doppelmetallcyanid-Katalysator (DMC- Katalysator) katalysiert werden, der insbesondere Zinkhexacyanocobaltat (III), Zinkhexacyanoiridat (III), Zinkhexacyanoferrat (III) oder Cobalt(II) hexacyanocobaltat (III) enthält. Ein besonderer Vorteil dieser Ausgestaltung liegt darin, dass die als Zwischenprodukt des Schrittes a) erhaltene Hydroxylgruppen tragende Vorstufe eine vergleichbar enge Molekülkettenlängen-Verteilung aufweist. Einer der Gründe kann in dem Einsatz der DMC-Katalyse gesehen werden, denn solche Katalysatoren zeigen eine sogenannte „catch-up“-Kinetik. Das heißt, dass mit zunehmender Kettenlänge die katalytische Aktivität für die Anbindung des nächsten Monomerbausteins sukzessive abnimmt und damit auch die Reaktionsgeschwindigkeit.
Wie vorstehend erläutert wird als bevorzugter aminofunktionelle Asparaginsäureester ein solcher der allgemeinen Formel (I) eingesetzt. Weiter bevorzugt ist ein aminofunktioneller Asparaginsäureester der allgemeinen Formel (II)
wobei R1, R2, R3 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keine Zerewitinoff-aktiven H-Atome aufweisen.
Zur Verbesserung der biologischen Kompatibilität ist das polyfunktionelle Isocyanat vorzugsweise ausgewählt aus aliphatischen Isocyanaten, insbesondere aus Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), Butylendiisocyanat (BDI), Bisisocyanatocyclohexylmethan (HMDI), 2,2,4-Trimethylhexamethylendiisocyanat, Bisisocyanatomethylcyclohexan, Bisisocyanatomethyltricyclodecan, Xylendiisocyanat, Tetramethylxylylendiisocyanat, Norbornandiisocyanat, Cyclohexandiisocyanat, Diisocyanatododecan oder Kombinationen hiervon. Hierbei sind Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), Butylendiisocyanat (BDI) und Bis(isocyanatocyclohexyl)methan (HMDI) bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Butylendiisocyanat, ganz besonders bevorzugt Hexamethylendiisocyanat und Isophorondiisocyanat.
Grundsätzlich ist die Erfindung jedoch nicht auf den Einsatz aliphatischer Isocyanate beschränkt, es können also auch übliche aromatische Isocyanate verwendet werden, wie beispielsweise Toluol-diisocyanat (TDI) oder Diphenylmethandiisocyanat (MDI).
Die Umsetzung des nach Schritt a) erhaltenen Hydroxylgruppen tragenden Präpolymers mit dem polyfunktionellen Isocyanat in Schritt b) kann bei einem NCO/OH-Verhältnis von 4:1 bis 12:1 erfolgen, bevorzugt 8:1, und anschließend kann der Anteil an nicht umgesetztem Isocyanat mittels geeigneter Methoden abgetrennt werden. Üblicherweise wird hierfür die Dünnschichtdestillation verwendet, wobei ein Präpolymer mit einem Restmonomergehalt von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt weniger als 0,03 Gew.-% erhalten wird.
Gegebenenfalls können während der Herstellung des isocyanatfunktionellen Präpolymers Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isophthaloylchlorid, Dibutylphosphat, 3-Chlorpropionsäure oder Methyltosylat zugesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung im Schritt b) beträgt bevorzugt 20 bis 120 °C und weiter bevorzugt 60 bis 100 °C.
Das isocyanatfunktionelle Präpolymer hat bevorzugt einen nach DIN EN ISO 11909 gemessenen mittleren NCO-Gehalt von 2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 2,5 bis 8 Gew.-%.
Die mittlere NCO-Funktionalität des isocyanatfunktionellen Präpolymers beträgt bevorzugt 1,5 bis 6, weiter bevorzugt 1,6 bis 5, noch weiter bevorzugt 1,7 bis 4, ganz besonders bevorzugt 1,8 bis 3,5 und insbesondere 3.
Erfindungsgemäß zeichnet sich der eingesetzte Klebstoff durch einen Aspartathärter aus. Der Gewebekleber kann jedoch bevorzugt wenigstens einen weiteren Härter umfassen. So umfasst der erfindungsgemäße Gewebekleber- nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform ferner einen weiteren Härter, der insbesondere aus Polyolen mit einer zahlenmittleren Molmasse von 1000 Da oder weniger ausgewählt ist, insbesondere von 600 Da oder weniger, weiter bevorzugt 400 Da oder weniger oder gar 300 Da oder weniger. Als Polyole eignen sich beispielsweise PEG oder PPG. Durch den Zusatz dieser zusätzlichen Härter kann die Aushärtungsgeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Gewebeklebers beeinflusst, das heißt in der Regel verkürzt werden, so dass eine bedarfsgerechte Konfektionierung des Gewebeklebers erfolgen kann. Bevorzugt wird beispielweise ein Polyethylenglycol 200 verwendet.
Selbstverständlich können in die Gewebekleber auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe wie Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen, Antimykotika, antiparasitär wirkende Stoffe eingearbeitet sein.
Die Wirkstoffe können als reiner Wirkstoff oder aber in verkapselter Form vorliegen, um beispielsweise eine zeitlich verzögerte Abgabe zu erzielen. Als medizinische Wirkstoffe können im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Wirkstofftypen und -klassen eingesetzt werden.
Ein solcher medizinischer Wirkstoff kann beispielsweise eine unter in vivo-Bedingungen Stickstoffmonoxid-freisetzende Komponente, bevorzugt L-Arginin oder eine L-Arginin-haltige oder eine L-Arginin freisetzende Komponente, besonders bevorzugt L-Arginin Hydrochlorid umfassen. Auch Prolin, Ornithin und/oder andere biogene Zwischenstufen wie beispielsweise biogene Polyamine (Spermin, Spermitin, Putrescin oder bioaktive künstliche Polyamine) können verwendet werden. Derartige Komponenten unterstützen bekanntermaßen die Wundheilung, wobei deren kontinuierliche mengenmäßig nahezu gleichmäßige Abgabe der Wundheilung besonders zuträglich ist.
Weitere erfindungsgemäß verwendbare Wirkstoffe umfassen mindestens eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe der Vitamine oder Provitamine, Carotinoide, Analgetika, Antiseptika, Hämostyptika, Antihistaminika, antimikrobiellen Metalle oder deren Salze, pflanzlichen wundheilungsfördernden Substanzen oder Substanzgemische, Pflanzenextrakte, Enzyme, Wachstumsfaktoren, Enzyminhibitoren sowie Kombinationen hiervon.
Als Analgetika sind insbesondere nicht-steroidale Analgetika insbesondere Salicylsäure, Acetylsalicylsäure und deren Derivate z.B. Aspirin®, Anilin und dessen Derivate, Acetaminophen z.B. Paracetamol®, Antranilsäure und deren Derivate z.B. Mefenaminsäure, Pyrazol oder dessen Derivate z.B. Methamizol, Novalgin®, Phenazon, Antipyrin®, Isopropy-Iphenazon und ganz besonders bevorzugt Arylessigsäuren sowie deren Derivate, Heteroarylessigsäuren sowie deren Derivate, Arylpropionsäuren sowie deren Derivate und Herteroarylpropionsäuren sowie deren Derivate z.B. Indometacin®, Diclophenac®, Ibuprofen®, Naxoprophen®, Indomethacin®, Ketoprofen®, Piroxicam® geeignet.
Als Wachstumsfaktoren sind insbesondere zu nennen: aFGF (Acidic Fibroplast Growth Factor), EGF (Epidermal) Growth Factor), PDGF (Platelet Derived Growth Factor), rhPDGF-BB (Becaplermin), PDECGF (Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor), bFGF (Basic Fibroplast Growth Factor), TGF α; (Transforming Growth Factor alpha), TGF ß (Transforming Growth Factor beta), KGF (Keratinocyte Growth Factor), IGF1/IGF2 (Insulin-Like Growth Factor) und TNF (Tumor Necrosis Factor).
Als Vitamine oder Provitamine sind insbesondere die fettlöslichen oder wasserlöslichen Vitamine Vitamin A, Gruppe der Retinoide, Provitamin A, Gruppe der Carotenoide, insbesondere β-Carotin, Vitamin E, Gruppe der Tocopherole, insbesondere α Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol, δ-Tocopherol und α-Tocotrienol, ß-Tocotrienol, y-Tocotrienol und δ-Tocotrienol, Vitamin K, Phyllochinon insbesondere Phytomenadion oder pflanzliches Vitamin K, Vitamin C, L-Ascorbinsäure, Vitamin B 1, Thiamin, Vitamin B2, Riboflavin, Vitamin G, Vitamin B3, Niacin, Nikotinsäure und Nikotinsäureamid, Vitamin B5, Pantothensäure, Provitamin B5, Panthenol oder Dexpanthenol, Vitamin B6, Vitamin B7, Vitamin H, Biotin, Vitamin B9, Folsäure sowie Kombinationen hiervon geeignet.
Als Antiseptikum ist ein solches Mittel zu verwenden, das gemizid, bakterizid, bakteriostatisch, fungizid, viruzid, virustatisch und/ oder allgemein mikrobiozid wirkt.
Insbesondere sind solche Stoffe geeignet die ausgewählt werden aus der Gruppe Resorcinol, lod, lod-Povidon, Chlorhexidin, Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure, Benzoylperoxid oder Cethylpyridiniumchlorid. Darüber hinaus sind als Antiseptika insbesondere auch antimikrobiellen Metalle zu verwenden. Als antimikrobielle Metalle können insbesondere Silber, Kupfer oder Zink sowie deren Salze, Oxide oder Komplexe in Kombination oder alleine verwendet werden.
Als pflanzliche, wundheilungsfördernde Wirkstoffe sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung insbesondere Extrakte der Kamille, Hamamelis-Extrakte z.B. Hamamelis virgina, Calendula-Extrakt, Aloe- Extrakt z.B. Aloe vera, Aloe barbadensis, Aloe feroxoder oder Aloe vulgaris, Grüntee- Extrakte, Meeresalgen-Extrakt z.B. Rotalgen- oder Grünalgen-Extrakt, Avocado-Extrakt, Myrre-Extrakt z.B. Commophora molmol, Bambus-Extrakte sowie Kombinationen hiervon zu nennen.
Der Gehalt der Wirkstoffe richtet sich dabei in erster Linie an der medizinisch erforderlichen Dosis aus sowie auch an der Verträglichkeit mit den übrigen Bestandteilen des erfindungsgemäßen Gewebeklebers.
Das Material der Gefäßprothese kann ausgewählt sein aus

• Polytetrafluorethylen, vorzugsweise expandiertem Polytetrafluorethylen, Polyethylenterephthalat, Polyurethan, Polyester, Polyethersulfonen, Polysulfonen, Silikonen,
• bioabbaubaren Polymeren, bevorzugt ausgewählt aus Polyglycol-Säure, Polyhydroxyalkanoaten, Polycaprolactonen und Polyethylenglykolen,
• Biopolymeren, bevorzugt ausgewählt aus Collagen und Fibrin,

Das erfindungsgemäße System kann zudem chirurgisches Nahtmaterial umfassen. Hierfür kommen im Prinzip sämtliche dem Fachmann bekannten chirurgische Nahtmaterialien in Frage. Mit diesem Material kann das durchtrennte Blutgefäß nach Einsetzen der Gefäßprothese zusätzlich zum Klebstoff stabilisiert werden. Dazu wird beispielsweise eine Stütznaht aus dem chirurgischem Nahtmaterial erzeugt, mit der die jeweiligen Enden des durchtrennten Gefäßes mit den Enden der Gefäßprothese verbunden werden. Diese Maßnahme wird zweckmäßigerweise vor dem Auftrag des Klebstoffs vorgenommen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft das erfindungsgemäße System zur Verwendung bei der Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft einen Gewebekleber in Form eines Zweikomponenten-Klebstoffs mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente zur Verwendung bei der Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie. Bevorzugt handelt es sich dabei um einen erfindungsgemäßen Gewebekleber wie er in der vorstehenden Beschreibung als bevorzugt definiert ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Gefäßanastomose mittels Implantation einer Gefäßprothese in ein Gefäß des menschlichen oder tierischen Körpers mit einem erfindungsgemäßen System, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

a) Durchtrennen des Gefäßes
b) Einsetzen der Gefäßprothese zwischen die beiden Enden des durchtrennten Gefäßes durch wenigstens abschnittsweises Aufschieben der beiden Enden des durchtrennten Gefäßes, so dass die Kanten des Gefäßes noch voneinander beabstandet sind oder auf Stoß zusammenliegen;
c) optionales Erzeugen einer Stütznaht aus chirurgischem Nahtmaterial, mit der die Enden des durchtrennten Gefäßes mit der Gefäßprothese verbunden werden
d) Vermischen der ersten und zweiten Komponente des Zweikomponenten-Klebstoffs und Auftragen des Klebstoffs zumindest auf die Öffnungsstelle der den Bereich der zusammengefügten Enden des durchtrennten Gefäßes, wobei der Gewebekleber mit der Gefäßprothese vorzugsweise in Kontakt kommt;
e) Aushärtenlassen des Gewebeklebers.

Mit anderen Worten wird also im Schritt d) die Gefäßprothese vorzugsweise an ihren beiden Enden jeweils mit den Enden des durchtrennten Gefäßes mithilfe des erfindungsgemäßen Klebstoffsystems verklebt; es entsteht also eine Klebeverbindung zwischen dem Gefäßgewebe und der Gefäßprothese. Die Erfindung betrifft zudem ein Kit umfassend ein erfindungsgemäßes System sowie eine Verfahrensanleitung zur Gefäßanastomose durch Implantation einer Gefäßprothese im Rahmen der Gefäßchirurgie, die das vorstehend genannte erfindungsgemäße Verfahren beschreibt.
Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Ausführungsformen:
Nach einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie umfassend eine Gefäßprothese und einen Gewebekleber, wobei der Gewebekleber ein Zweikomponenten-Klebstoff ist mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente.
Nach einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewebekleber folgende Komponenten umfasst oder daraus besteht:

Nach einer dritten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aminofunktionelle Asparaginsäureester ein solcher der allgemeinen Formel (II)
ist,
wobei R1, R2, R3 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keine Zerewitinoff-aktiven H-Atome aufweisen.
Nach einer vierten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenoxidverbindung aus Ethylenoxid und/ oder Propylenoxid ausgewählt ist, wobei der Anteil an Ethylenoxideinheiten in der Polymerkette der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe wenigstens 40 Gew.-% beträgt.
Nach einer fünften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach ein der Ausführungsformen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das polyfunktionelle Isocyanat ausgewählt ist aus aliphatischen Isocyanaten.
Nach einer sechsten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewebekleber wenigstens einen weiteren Härter umfasst, der insbesondere aus Polyolen mit einer zahlenmittleren Molmasse von 1000 Da oder weniger ausgewählt ist, insbesondere von 600 Da oder weniger.
Nach einer siebten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass das Material der Gefäßprothese ausgewählt ist aus

Nach einer achten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewebekleber zumindest einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff enthält, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung, Antiphlogistika, antimikrobiell wirksame Substanzen, Antimykotika, antiparasitär wirkende Stoffe oder Mischungen von diesen, wobei die Wirkstoffe insbesondere als reiner Wirkstoff oder in verkapselter Form vorliegen.
Nach einer neunten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus unter in vivo-Bedingungen Stickstoffmonoxid-freisetzende Komponenten, bevorzugt L-Arginin oder eine L-Arginin-haltige oder eine L-Arginin freisetzende Komponente, besonders bevorzugt L-Arginin Hydrochlorid,
Prolin, Ornithin und/oder biogenen Polyaminen, insbesondere Spermin, Spermitin, Putrescin oder bioaktiven künstlichen Polyaminen,
Vitaminen oder Provitaminen, Carotinoiden, Analgetika, Antiseptika, Hämostyptika, Antihistaminika, antimikrobiellen Metallen oder deren Salzen, pflanzlichen wundheilungsfördernden Substanzen oder Substanzgemischen, Pflanzenextrakten, Enzymen, Wachstumsfaktoren, Enzyminhibitoren sowie Kombinationen hiervon.
Nach einer zehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass das System chirurgisches Nahtmaterial umfasst
Nach einer elften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen zur Verwendung bei der Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie.
Nach einer zwölften Ausführungsform betrifft die Erfindung einen Gewebekleber in Form eines Zweikomponenten-Klebstoffs mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente zur Verwendung bei der Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie, wobei der Zweikomponenten-Klebstoff vorzugsweise ein solcher ist, wie er in den Ausführungsformen 2 bis 6 definiert ist.
Nach einer dreizehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein zur Gefäßanastomose mittels Implantation einer Gefäßprothese in ein Gefäß des menschlichen oder tierischen Körpers mit einem System nach einer der Ausführungsformen 1 bis 11, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

a) Durchtrennen des Gefäßes
b) Einsetzen der Gefäßprothese zwischen die beiden Enden des durchtrennten Gefäßes durch wenigstens abschnittsweises Aufschieben der beiden Enden des durchtrennten Gefäßes, so dass die Kanten des Gefäßes noch voneinander beabstandet sind oder auf Stoß zusammenliegen;
c) optionales Erzeugen einer Stütznaht aus chirurgischem Nahtmaterial, mit der die Enden des durchtrennten Gefäßes mit der Gefäßprothese verbunden werden
d) Vermischen der ersten und zweiten Komponente des Zweikomponenten-Klebstoffs und Auftragen des Klebstoffs zumindest auf die Öffnungsstelle der den Bereich der zusammengefügten Enden des durchtrennten Gefäßes, wobei der Gewebekleber mit dem Gefäßprothese vorzugsweise in Kontakt kommt;
e) Aushärtenlassen des Gewebeklebers.

Nach einer vierzehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Kit umfassend ein System nach einer der Ausführungsformen 1 bis 11 sowie eine Verfahrensanleitung zur Gefäßanastomose durch Implantation einer Gefäßprothese im Rahmen der Gefäßchirurgie, insbesondere eine solche, die das Verfahren gemäß Ausführungsform 13 beschreibt.
Beispiel:
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Eingesetzte Materialien:
Gewebekleber 1 (Erfindungsgemäß): Zwei-Komponenten Gewebekleber basierend auf dem Polyol 1 der EP 2 794 710 B1 , welches zum Präpolymer 2 umgesetzt wird und dann jeweils mit den Aspartaten A und B sowie PEG 200 im folgenden Mischungsverhältnis (Aspartat A/Aspartat B/PEG 200; 0,369/0,098/0,53) formuliert wird. Beide erfindungsgemäßen Gewebekleber wurden mit einer Zweikammerspritze mit aufgestecktem Statikmischer verwendet.
Chirurgisches Nahtmaterial (Vergleich): Ethilon 6/0 (Ethicon®, Hamburg, Deutschland)
Gefäßprothese: Die in den bisherigen Versuchen verwendeten Gefäßprothesen der Firma BARD bestanden aus expandiertem Polytetrafluorethylen (ePTFE). Die Innenseite der Gefäßprothesen wiesen eine Carbon Imprägnierung auf (Carboflo®). Die Durchmesser und Längen der Gefäßprothesen wurde den verwendeten Gefäßen entsprechend ausgewählt (8, 10 oder 13 mm Durchmesser/3-5 cm Länge für die Gefäßprothese in der Bauchaorta).
Messmethoden:
Die Bestimmung der OH-Zahlen erfolgte gemäß der Vorschrift der DIN 53240.
Die Viskositäten der Polyole wurden mittels Rotationsviskosimeter (Physica MCR 51, Hersteller: Anton Paar) nach der Vorschrift der DIN 53019 (2008) ermittelt.
Das Zahlenmittel M_n und das Gewichtsmittel M_w des Molekulargewichts sowie die Polydispersität (M_w/M_n) wurden mittels Gelpermeations-Chromatographie (GPC) bestimmt. Es wurde vorgegangen nach DIN 55672-1: „Gelpermeationschromatographie, Teil 1 - Tetrahydrofuran als Elutionsmittel“ (SECurity GPC-System von PSS Polymer Service, Flussrate 1.0 ml/min; Säulen: 2xPSS SDV linear M, 8x300 mm, 5 µm; RID-Detektor). Dabei wurden Polystyrolproben bekannter Molmasse zur Kalibrierung verwendet.
NCO-Gehalte wurden, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN ISO 11909 bestimmt.
Die Bestimmung des Restmonomergehalts erfolgte nach DIN ISO 17025:2018-03.
In vivo Tests im Schwein:
Zur Überprüfung der Effizienz und Sicherheit des erfindungsgemäßen Systems in der Versiegelung genähter Gefäßanastomosen im kardiovaskulären System wurde das Schwein als Modellorganismus ausgewählt, da die Eigenschaften des kardiovaskulären Systems des Schweins (Gefäßdurchmesser, Gefäßwandbeschaffenheit, Blutdruck) mit denen des Menschen vergleichbar sind. Es wurden repräsentativ eine Vene (Vena Jugularis), eine Arterie (Arteria Femoralis) und die Bauchaorta (Aorta Abdominalis) verwendet.
Die Gefäße wurden zunächst frei präpariert, doppelt abgeklemmt und in der Mitte der Klemmen vollständig durchtrennt. Anschließend wurden die Gefäßenden konventionell durch eine Naht mit 8-10 Stichen (je nach Durchmesser des Gefäßes) wieder mit einander verbunden und der erfindungsgemäße Zweikomponenten-Klebstoff wurde zirkulär auf die Naht aufgetragen. In die Bauchaorta der Tiere wurde des Weiteren eine Gefäßprothese aus ePTFE eingesetzt. Hierzu wurden ca. 3 cm des Gefäßes reseziert und durch ein entsprechend langes Stück der ePTFE Gefäßanastomose ersetzt. Das jeweilige Gefäßende wurde wie oben beschrieben mit dem Ende der Gefäßprothese vernäht und der erfindungsgemäße Zweikomponenten-Klebstoff zirkulär auf die Anastomosen aufgetragen. Nach vollständiger Polymerisation des Klebstoffs (90 Sekunden) wurden die Klemmen eröffnet und die Dichtigkeit der Anastomose qualitativ evaluiert (Auftreten einer Blutung, Blutungsdauer, Anzahl weiterer Applikationen des erfindungsgemäßen Zweikomponenten-Klebstoffs). Nach der Operation wurden die Tiere engmaschig beobachtet und klinische Observationen bis zum Tag der Sektion (3 oder 14 Tage nach der OP) dokumentiert. Für die Sektion wurden die Schweine tierschutzgerecht euthanasiert und einer vollständigen Sektion unterzogen. Neben der makroskopischen Beurteilung aller Organe wurden die anastomosierten Stellen der Gefäße für die histopathologische Beurteilung entnommen. Zusammengefasst wurden folgende Parameter evaluiert:

- Qualitative Beurteilung der Dichtigkeit der Anastomose nach Versiegelung mit Gewebekleber 1
- Klinische Observationen während der Überlebenszeit von 3 und 14 Tagen
- Hämatologische Blutuntersuchungen am Operations- und Sektionstag
- Makroskopische und histopathologische Beurteilung der Gefäßanastomosen

Im Rahmen der Studie konnte festgestellt werden, dass die Versiegelung genähter Gefäßanastomosen durch den erfindungsgemäßen Zweikomponenten-Klebstoff möglich ist. In keinem der untersuchten Tiere konnte eine Blutung an dem anastomosierten Gefäß festgestellt werden. Keines der untersuchten Tiere zeigte Kleber-assoziierte klinische Observationen und alle Tiere verhielten sich unauffällig bis zum Tag der Sektion. Bei dieser stellte sich heraus, dass der Kleber für die gesamte Zeit des Experiments sowohl auf dem Gefäß als auch auf der ePTFE Gefäßprothese haftete und sich keine Anhaltspunkte einer Ablösung feststellen ließen. Die histopathologische Untersuchung der Gefäßanastomosen und den Gefäßprothesen zeigte eine klassische Gewebsreaktion (leichte Entzündung, Bindegewebsbildung) auf die Einbringung der Nähte und des Klebers. Es konnten keine Klebstoffinduzierten nachteiligen Effekte festgestellt werden. Die hämatologische Untersuchung der Blutproben des OP- und des Sektionstages zeigte eine leichte Erhöhung der Lymphozytenzahl, welche sich im physiologischen Bereich bewegte. Dieser Befund ist durch den operativen Eingriff zu erklären und steht damit nicht im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Klebstoff.
Ergebnisse:
Zusammenfassend zeigen die experimentellen Befunde, dass die Verwendung des erfindungsgemäßen Zweikomponenten-Klebstoffs auf Gefäßen des Schweines sowie auf ePTFE Gefäßprothesen (1) eine starke Adhäsion auf den natürlichen und artifiziellen Gefäßen zeigte, (2) keine Dehiszenzen des Klebstoffs von natürlichen und artifiziellen Gefäßen festgestellt wurden, (3) keine Blutungen der anastomosierten Gefäßstelle nach der Versiegelung durch den Klebstoff auftraten und (4) keine mit dem Klebstoff assoziierten adversen Effekte detektiert wurden. Durch diese Ergebnisse wurde die Effizienz des erfindungsgemäßen Zweikomponenten-Klebstoffs in der Versiegelung von kardiovaskulären Gefäßanastomosen in Verbindung mit artifiziellen ePTFE Gefäßprothesen sowie die Sicherheit der Anwendung über einen Zeitraum von 14 Tagen belegt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 2145634 B1 [0011]
EP 2794710 B1 [0011, 0074]
EP 1525244 A1 [0022]
EP 2046861 A [0026]

Claims

System zur Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie umfassend eine Gefäßprothese und einen Gewebekleber, wobei der Gewebekleber ein Zweikomponenten-Klebstoff ist mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewebekleber folgende Komponenten umfasst oder daraus besteht: ein isocyanatfunktionelles Präpolymer als Komponente A), erhältlich durch a) Umsetzung einer wenigstens ein Zerewitinoff-aktives H-Atom aufweisenden H-funktionellen Starterverbindung mit einer Alkylenoxidverbindung und einem Co-Monomer zu einer Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe, wobei das Co-Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Lactide, Glycolide, sowie Kombinationen hiervon und Kombinationen von Lactiden und / oder Glycoliden mit cyclischen Dicarbonsäureanhydriden und wobei das Co-Monomer durch eine statistische Copolymerisation in die Polymerkette(n) der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe eingebaut ist, sowie b) Umsetzung der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe aus Schritt a) mit einem polyfunktionellen Isocyanat zu dem isocyanatfunktionellen Präpolymer, ein aminofunktioneller Asparaginsäureester als Komponente B) der allgemeinen Formel (I)
ist, wobei X ein n-wertiger organischer Rest ist, R₁, R₂ gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keine Zerewitinoff-aktiven H-Atome aufweisen, n eine ganze Zahl ≥ 2 ist, sowie optional ein Umsetzungsprodukt des isocyanatfunktionellen Präpolymers A) mit dem aminofunktionellen Asparaginsäureester B) als Komponente C).
System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aminofunktionelle Asparaginsäureester ein solcher der allgemeinen Formel (II)
ist, wobei R1, R2, R3 gleiche oder verschiedene organische Reste sind, die keine Zerewitinoff-aktiven H-Atome aufweisen.
System nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenoxidverbindung aus Ethylenoxid und/ oder Propylenoxid ausgewählt ist, wobei der Anteil an Ethylenoxideinheiten in der Polymerkette der Hydroxylgruppen tragenden Vorstufe wenigstens 40 Gew.-% beträgt.
System nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das polyfunktionelle Isocyanat ausgewählt ist aus aliphatischen Isocyanaten.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewebekleber wenigstens einen weiteren Härter umfasst, der insbesondere aus Polyolen mit einer zahlenmittleren Molmasse von 1000 Da oder weniger ausgewählt ist, insbesondere von 600 Da oder weniger.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Material der Gefäßprothese ausgewählt ist aus • Polytetrafluorethylen, vorzugsweise expandiertem Polytetrafluorethylen, Polyethylenterephthalat, Polyurethan, Polyester, Polyethersulfonen, Polysulfonen, Silikonen, • bioabbaubaren Polymeren, bevorzugt ausgewählt aus Polyglycol-Säure, Polyhydroxyalkanoaten, Polycaprolactonen und Polyethylenglykolen, • Biopolymeren, bevorzugt ausgewählt aus Collagen und Fibrin, oder Blends und/ oder Copolymeren von diesen.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das System chirurgisches Nahtmaterial umfasst.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie.
Gewebekleber in Form eines Zweikomponenten-Klebstoffs mit wenigstens einem aminofunktionellen Asparaginsäureester als Härter als erste Komponente und einem isocyanatfunktionellen Präpolymer als zweite Komponente zur Verwendung bei der Gefäßanastomose im Rahmen der Gefäßchirurgie.
Verfahren zur Gefäßanastomose mittels Implantation einer Gefäßprothese in ein Gefäß des menschlichen oder tierischen Körpers mit einem System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Durchtrennen des Gefäßes b) Einsetzen der Gefäßprothese zwischen die beiden Enden des durchtrennten Gefäßes durch wenigstens abschnittsweises Aufschieben der beiden Enden des durchtrennten Gefäßes, so dass die Kanten des Gefäßes noch voneinander beabstandet sind oder auf Stoß zusammenliegen; c) optionales Erzeugen einer Stütznaht aus chirurgischem Nahtmaterial, mit der die Enden des durchtrennten Gefäßes mit der Gefäßprothese verbunden werden d) Vermischen der ersten und zweiten Komponente des Zweikomponenten-Klebstoffs und Auftragen des Klebstoffs zumindest auf die Öffnungsstelle der den Bereich der zusammengefügten Enden des durchtrennten Gefäßes, wobei der Gewebekleber mit dem Gefäßprothese vorzugsweise in Kontakt kommt; e) Aushärtenlassen des Gewebeklebers.
Kit umfassend ein System nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie eine Verfahrensanleitung zur Gefäßanastomose durch Implantation einer Gefäßprothese im Rahmen der Gefäßchirurgie, die das Verfahren gemäß Anspruch 11 beschreibt.