CN112263706B - 一种可生物降解的生物粘合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可生物降解的生物粘合剂及其制备方法,可生物降解的生物粘合剂,其特征在于,具有如下结构式:
Description
技术领域
本发明涉及一种生物粘合剂及其制备方法,尤其是涉及一种可生物降解的生物粘合剂及其制备方法。
背景技术
粘合剂(简称胶)也称为胶粘剂或粘接剂,通常具有良好的润湿性能和粘接性能,通过物理或化学作用将材料连接起来。生物粘合剂,主要应用于生物医学领域,既有普通粘合剂的粘接功能,又能满足生物医学要求的各种性能,常用在外科手术,包括植皮、伤口缝合、粘接神经等。
当前,生物粘合剂依据来源主要分为化学粘合剂和生物源粘合剂。化学粘合剂主要包含两种,一种为含α-氰基丙烯酸酯的粘合剂,一种为聚氨酯粘合剂。这两种粘合剂粘合强度均较高,但是由于α-氰基丙炼酸酯和异氰酸酯基的生物毒性较大,容易引起机体组织的局部炎症和骨损伤等问题,生物相容性差,且粘合时需要相对干燥的环境,应用场景受限。生物源粘合剂由于其来源于生物体本身,生物相容性较好,现在生物源粘合剂主要包含三种,纤维蛋白粘合剂、多糖类粘合剂和贻贝蛋白粘合剂。其中,纤维蛋白粘合剂由于其来源于血浆,存在被致病因子感染的风险;多糖类粘合剂由于其主要提取自壳聚糖、葡聚糖、软骨素以及透明质酸,降解周期短且存在溶解性问题;贻贝蛋白粘合剂是近年来兴起的一种新生物粘合剂,通过仿贻贝中的6种粘性蛋白(均含有酪氨酸衍生氨基酸L-3,4-二羟基苯丙氨酸,DOPA),获得在湿性环境下可粘合的粘合剂。例如公开号为CN 110694099 A的中国专利申请公开了一种基于聚苹果酸的贻贝仿生粘合剂及其制备方法和应用,在聚苹果酸分子结构中修饰含多巴胺的结构实现粘合。但是,仿贻贝蛋白的粘合剂主要依靠L-3,4-二羟基苯丙氨酸实现粘合,粘合速度慢,且与其他生物源粘合剂类似,存在粘合强度低的缺点。
因而,如何制备粘合速度快、粘合强度高且生物相容性好的生物粘合剂是现有粘合剂制备中的难点。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种可生物降解的生物粘合剂。该生物粘合剂在生理条件下,可快速自催化固化粘合,具有优异的亲水保湿性和生物相容性,可生物降解。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种可生物降解的生物粘合剂的制备方法。
为解决上述第一个技术问题,本发明采用如下的技术方案:
一种可生物降解的生物粘合剂,具有如下结构式:
式中,a=1或2;(y+z)/x=0.15~0.03;n=20~500;
为解决上述第二个技术问题,本发明采用如下的技术方案:
一种可生物降解的生物粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
S1、将1份聚酸性氨基酸溶于10~100份N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入R1-NH2和R2-NH2,再加入助剂A和B,再加入有机碱催化剂C,在25~40℃下搅拌反应4~12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中冷却至0℃,在反应溶液中加入5%乙醇的冰去离子水(体积为S1中N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的10~20倍),混合均匀后将溶液转移至透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析48~72h;
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-70~-90℃冷冻1~3h,然后将其转移至冻干机中,冻干,得到可生物降解的生物粘合剂;将粘合剂放入含干燥剂的容器中,密封保存。
优选地,步骤S1中,步骤S1中,所述聚酸性氨基酸为聚L-谷氨酸或聚L-天冬氨酸中的一种。
优选地,步骤S1中,所述R1-NH2为γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、4-氨基-3,3-二甲基丁基三甲氧基硅烷中的一种或者多种。
优选地,步骤S1中,所述R2-NH2为1-(3,4-二羟基苯基)-2-氨基乙醇、2-(3,4-二羟基苯基)乙胺、2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)乙烷-1-酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙氨酸乙酯中的一种或多种。
优选地,步骤S1中,所述助剂A为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,助剂B为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种;所述有机碱催化剂C为三乙胺、三丙胺、吡啶中的一种。
优选地,步骤S1和S2中,所述混合有机溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为1:1~1:4。
优选地,步骤S1中,R1-NH2和R2-NH2总摩尔数与聚酸性氨基酸摩尔数的比为0.1~0.01。
优选地,步骤S1中,助剂A、B的摩尔数与R1-NH2和R2-NH2摩尔数和的比为1~1.5:1.1~1.5:1;
优选地,步骤S1中,有机碱催化剂C的摩尔数与R1-NH2和R2-NH2摩尔数和的比为0.5~1:1。
优选地,步骤S2中,所述透析过程中,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。
如无特殊说明,本发明中的各原料均可通过市售购买获得,本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。
与现有技术相比较,本发明具有如下有益效果:
1)本发明生物可降解的生物粘合剂交联固化时无有毒物质析出,对组织友好,细胞毒性不高于1级,皮内反应评分小于1.0;
2)本发明生物可降解的生物粘合剂可负载于无纺布、硅胶敷贴,聚氨酯泡沫敷料等材料表面,用于处理皮肤等软组织的破损修复;
3)本发明可生物降解的生物粘合剂中分子结构中的硅氧烷基团在生理环境中,可被自身分子结构中的酸性聚氨基酸自催化缩合,无需额外添加其他助剂,大大提升了粘合剂的交联固化速度和强度;
4)本发明可生物降解的生物粘合剂亲水性好,固化后保湿性能良好;
5)本发明可生物降解的生物粘合剂可被生物组织逐渐降解,无需进一步处理,使用简单。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制本发明的保护范围。
作为本发明的一个方面,本发明一种可生物降解的生物粘合剂,具有如下结构式:
式中,a=1或2;(y+z)/x=0.15~0.03;n=20~500;
本发明所述聚酸性氨基酸中含有两种反应速率和倾向不同的交联固化结构R1和R2,两种结构相互补充,满足组织粘合所需强度。具体的说:
首先,R1中的硅氧甲基或硅氧乙基在生理条件下,被聚酸性氨基酸催化而迅速相互缩合,使聚酸性氨基酸分子链相互交联固化并与组织结合,提供初始的粘合强度并保证粘合剂的强度;随后R2中的邻苯二酚类衍生物在生理环境中进一步反应,将分子链与组织结合,粘合相关组织,提升粘合强度。
此外,交联固化后的聚酸性氨基酸网状结构具有良好的亲水和保水性,与透明质酸钠功能类似,为组织的愈合提供湿润环境;最后交联固化后的聚酸性氨基酸网状结构可被生物组织降解并代谢,具有优异的生物相容性。
作为本发明的又一个方面,本发明一种可生物降解的生物粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
S1、将1份聚酸性氨基酸溶于10~100份N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入R1-NH2和R2-NH2,再加入助剂A和B,再加入有机碱催化剂C,在25~40℃下搅拌反应4~12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中冷却至0℃,在反应溶液中加入5%乙醇的冰去离子水(体积为步骤S1中N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的10~20倍),混合均匀后将溶液转移至透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析48~72h;
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-70~-90℃冷冻1~3h,然后将其转移至冻干机中,冻干,得到可生物降解的生物粘合剂;将粘合剂放入含干燥剂的容器中,密封保存。
在本发明的某些实施例中,步骤S1中,所述聚酸性氨基酸为聚L-谷氨酸或聚L-天冬氨酸中的一种;聚酸性氨基酸可由市场上直接购买,也可由本领域的专业技术人员根据熟知的方法合成,例如通过引发剂在有机溶剂中引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧酸酐(NCA)开环聚合,脱去γ-苄基保护基获得聚L-谷氨酸,或通过将L-天冬氨酸直接进行热缩聚合并纯化获得聚L-天冬氨酸,以上具体合成方法本发明不在赘述。
在本发明的某些实施例中,步骤S1中,所述R1-NH2为γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、4-氨基-3,3-二甲基丁基三甲氧基硅烷中的一种或者多种。
在本发明的某些实施例中,步骤S1中,所述R2-NH2为1-(3,4-二羟基苯基)-2-氨基乙醇、2-(3,4-二羟基苯基)乙胺、2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)乙烷-1-酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙氨酸乙酯中的一种或多种。
在本发明的某些实施例中,步骤S1中,所述助剂A为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,助剂B为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺中的一种;所述有机碱催化剂C为三乙胺、三丙胺、吡啶中的一种。
在本发明的某些实施例中,步骤S1和S2中,所述混合有机溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为1:1~1:4。
在本发明的某些实施例中,步骤S1中,R1-NH2和R2-NH2总摩尔数与聚酸性氨基酸摩尔数的比为0.1~0.01。
在本发明的某些实施例中,步骤S1中,步骤S1中,助剂A、B的摩尔数与R1-NH2和R2-NH2摩尔数和的比为1~1.5:1.1~1.5:1;
在本发明的某些实施例中,步骤S1中,有机碱催化剂C的摩尔数与R1-NH2和R2-NH2摩尔数和的比为0.5~1:1。
在本发明的某些实施例中,步骤S2中,所述透析过程中,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
实施例1
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-谷氨酸溶于10份体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入γ-氨丙基三乙氧基硅烷和1-(3,4-二羟基苯基)-2-氨基乙醇(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的5%和3%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的9%和8%),加入三乙胺(摩尔数为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的4%),在25℃下搅拌反应12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入20倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
实施例2
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-谷氨酸溶于100份体积比为1:4的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入γ-氨丙基三甲氧基硅烷和2-(3,4-二羟基苯基)乙胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的1%和5%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的9%和9%),加入三乙胺(摩尔数为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的3%),在40℃下搅拌反应4h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入10倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析48h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-70℃冷冻3h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
实施例3
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-天冬氨酸溶于100份体积比为1:3的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷和2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)乙烷-1-酮(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的2%和1%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的3.3%和3%),加入三乙胺(摩尔数为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的3%),在40℃下搅拌反应12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入20倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-90℃冷冻1h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
实施例4
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-谷氨酸溶于50份体积比为1:2的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷和3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙氨酸乙酯(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的8%和7%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的16%和15%),加入吡啶(摩尔数为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的8%),在37℃下搅拌反应12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入20倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
实施例5
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-天冬氨酸溶于80份体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、2-(3,4-二羟基苯基)乙胺和3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙氨酸乙酯(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的6%、3%和2%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的12%和11%),加入三丙胺(摩尔数为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的6%),在40℃下搅拌反应12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入20倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
实施例6
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-天冬氨酸溶于60份体积比为1:2的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三乙氧基硅烷和3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙氨酸乙酯(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的5%、3%和4%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的12.1%和13%),加入吡啶(摩尔数为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的7%),在40℃下搅拌反应8h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入20倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
实施例7
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-谷氨酸溶于20份体积比为1:2的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入4-氨基-3,3-二甲基丁基三甲氧基硅烷和2-(3,4-二羟基苯基)乙胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的5%和5%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的11%和12%),加入三乙胺(摩尔数为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的6%),在40℃下搅拌反应8h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入10倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
实施例8
一种生物可降解的生物粘合剂及其制备方法,制备方法如下:
S1、将1份聚L-天冬氨酸溶于30份体积比为1:2的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷和2-(3,4-二羟基苯基)乙胺(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的2%和6%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的9.6%和10%),加入吡啶(摩尔数为聚L-天冬氨酸中羧基摩尔数的4%),在40℃下搅拌反应12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入10倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到可生物降解的生物粘合剂,将冻干的粘合剂放于含干燥剂的容器中密封保存。
对上述实施例1-8中所得的生物可降解生物粘合剂用PBS或生理盐水配制成浓度为60~70%的溶液,在37℃下用猪皮进行模拟粘合实验,并对粘合剂依据相关标准进行细胞毒性和皮内反应测试,测试结果如表1所示。
表1实施例1-8中生物粘合剂的性能
为进一步理解本发明的技术方案和技术效果,以下为对比实施例的具体情况。
对比例1
具体实验步骤如下:
S1、将1份聚L-谷氨酸溶于10份体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入γ-氨丙基三乙氧基硅烷(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的8%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的9%和8%),加入三乙胺(摩尔数为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的4%),在25℃下搅拌反应12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入20倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到产物,将产物放于含干燥剂的容器中密封保存。
对比例2
具体实验步骤如下:
S1、将1份聚L-谷氨酸溶于10份体积比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入1-(3,4-二羟基苯基)-2-氨基乙醇(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的8%),加入助剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔数分别为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的9%和8%),加入三乙胺(摩尔数为聚L-谷氨酸中羧基摩尔数的4%),在25℃下搅拌反应12h;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中,并加入20倍N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的含5%乙醇的冰去离子水,混合均匀后将溶液转移至10kDa的透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析72h,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-80℃冷冻2h,然后将其转移至冻干机中,冻干得到产物,将产物放于含干燥剂的容器中密封保存。
同样地,对上述对比实施例1-2中所得的粘合剂用PBS或生理盐水配制成浓度为60~70%的溶液,在37℃下用猪皮进行模拟粘合实验,并对粘合剂依据相关标准进行细胞毒性和皮内反应测试,测试结果如表2所示。
表2对比例1-2中生物粘合剂的性能
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
2.一种如权利要求1所述可生物降解的生物粘合剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将1份聚酸性氨基酸溶于10~100份N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的混合有机溶剂中,加入R1-NH2和R2-NH2,再加入助剂A和助剂B,再加入有机碱催化剂C,在25~40℃下搅拌反应4~12h;
所述助剂A为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺;
所述助剂B为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺;
所述有机碱催化剂C为三乙胺、三丙胺、吡啶中的一种;
S2、将S1中得到的反应溶液转移至冰水浴中冷却至0℃,在反应溶液中加入5%乙醇的冰去离子水,冰去离子水体积为步骤S1中N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜有机混合溶剂体积的10~20倍,混合均匀后将溶液转移至透析膜中,并将透析膜放入5%乙醇的冰去离子水中透析48~72h;
S3、将S2中透析得到的液体转移至合适的容器中放入-70~-90℃冷冻1~3h,然后将其转移至冻干机中,冻干,得到可生物降解的生物粘合剂;将粘合剂放入含干燥剂的容器中,密封保存。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S1中,步骤S1中,所述聚酸性氨基酸为聚L-谷氨酸或聚L-天冬氨酸中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S1中,所述R1-NH2为γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷、γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷、N-β-(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷、3-(2-氨乙基)-氨丙基三乙氧基硅烷、4-氨基-3,3-二甲基丁基三甲氧基硅烷中的一种或者多种。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S1中,所述R2-NH2为1-(3,4-二羟基苯基)-2-氨基乙醇、2-(3,4-二羟基苯基)乙胺、2-氨基-1-(3,4-二羟基苯基)乙烷-1-酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基丙氨酸乙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S1和S2中,所述混合有机溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为1:1~1:4。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S1中,R1-NH2和R2-NH2总摩尔数与聚酸性氨基酸摩尔数的比为0.1~0.01。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S1中,助剂A、B的摩尔数与R1-NH2和R2-NH2摩尔数和的比为1~1.5:1.1~1.5:1。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S1中,有机碱催化剂C的摩尔数与R1-NH2和R2-NH2摩尔数和的比为0.5~1:1。
10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤S2中,透析过程中,前24h每隔8h更换一次5%乙醇的冰去离子水,之后每12h更换一次5%乙醇的冰去离子水。
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