KR20090110355A - 치료제 전달용 생분해성 질내 기구 - Google Patents
치료제 전달용 생분해성 질내 기구Info
- Publication number
- KR20090110355A KR20090110355A KR1020097017094A KR20097017094A KR20090110355A KR 20090110355 A KR20090110355 A KR 20090110355A KR 1020097017094 A KR1020097017094 A KR 1020097017094A KR 20097017094 A KR20097017094 A KR 20097017094A KR 20090110355 A KR20090110355 A KR 20090110355A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- medical device
- substituted
- therapeutic agent
- formula
- ring
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 112
- -1 inter alia Substances 0.000 claims abstract description 145
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 97
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 71
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 60
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 20
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 7
- XXKOQQBKBHUATC-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1CC1CCCCC1 XXKOQQBKBHUATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920001730 Moisture cure polyurethane Polymers 0.000 description 15
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 5
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- UYFMQPGSLRHGFE-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethylcyclohexane;isocyanic acid Chemical compound N=C=O.N=C=O.C1CCCCC1CC1CCCCC1 UYFMQPGSLRHGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- AYLRODJJLADBOB-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2,6-diisocyanatohexanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N=C=O)CCCCN=C=O AYLRODJJLADBOB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOROJDSDNILMB-UHFFFAOYSA-N octatriacontanediamide Chemical compound NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O WGOROJDSDNILMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003225 polyurethane elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 2
- 229920000909 polytetrahydrofuran Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- IWKXBHQELWQLHF-CAPFRKAQSA-N (ne)-n-[(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=N\O)\C1=CC=CC=C1 IWKXBHQELWQLHF-CAPFRKAQSA-N 0.000 description 1
- YRCRRHNVYVFNTM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dihydroxy-3-ethoxy-2-butanone Chemical compound CCOC(C)C(=O)C(O)O YRCRRHNVYVFNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKYQQGVXUPSJCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-2-methylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(C)(N)C)C3 UKYQQGVXUPSJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LTFBFZBWUKWXID-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CNC2=CC=CC2=C1 LTFBFZBWUKWXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 1
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPKBPALSLUFFM-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 HKPKBPALSLUFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N [4-[4-[(z)-c-(4-bromophenyl)-n-ethoxycarbonimidoyl]piperidin-1-yl]-4-methylpiperidin-1-yl]-(2,4-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(=N/OCC)\C(CC1)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)C=C[N+]([O-])=C1C ZGDKVKUWTCGYOA-URGPHPNLSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940008235 acyclovir sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- HXWOWBFXYUFFKS-PSJNWGMYSA-N aranotin Chemical compound C1C2=COC=C[C@H](O)[C@H]2N(C2=O)[C@]31SS[C@]21CC2=COC=C[C@H](OC(=O)C)[C@H]2N1C3=O HXWOWBFXYUFFKS-PSJNWGMYSA-N 0.000 description 1
- 229950001980 aranotin Drugs 0.000 description 1
- HXWOWBFXYUFFKS-UHFFFAOYSA-N aranotin Natural products C1C2=COC=CC(O)C2N(C2=O)C31SSC21CC2=COC=CC(OC(=O)C)C2N1C3=O HXWOWBFXYUFFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 238000000237 capillary viscometry Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- QGXLVXZRPRRCRP-MMGZGRSYSA-L disodium;[(2r,3s,4s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@@H]1O QGXLVXZRPRRCRP-MMGZGRSYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008161 enviroxime Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000848 foscarnet sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001103 ketoxal Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 229960004376 rimantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102200046712 rs752492870 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940064636 valacyclovir hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
- A61F6/08—Pessaries, i.e. devices worn in the vagina to support the uterus, remedy a malposition or prevent conception, e.g. combined with devices protecting against contagion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
- C08G18/40—High-molecular-weight compounds
- C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
- C08G18/4244—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain containing oxygen in the form of ether groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
- C08G18/40—High-molecular-weight compounds
- C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
- C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
- C08G18/4269—Lactones
- C08G18/4277—Caprolactone and/or substituted caprolactone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
- C08G18/40—High-molecular-weight compounds
- C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
- C08G18/4266—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain prepared from hydroxycarboxylic acids and/or lactones
- C08G18/428—Lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
- C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
- C08G18/77—Polyisocyanates or polyisothiocyanates having heteroatoms in addition to the isocyanate or isothiocyanate nitrogen and oxygen or sulfur
- C08G18/771—Polyisocyanates or polyisothiocyanates having heteroatoms in addition to the isocyanate or isothiocyanate nitrogen and oxygen or sulfur oxygen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2230/00—Compositions for preparing biodegradable polymers
Abstract
본 발명은 치료제 또는 예방제, 특히 항바이러스제의 전달용 생분해성 질내링에 관한 것이다. 본 발명은 또한 사용중일 때는 분해되지 않지만, 폐기처리시에는 분해되는 통제된 방식으로 치료제/예방제가 방출되도록 하는 생분해성 폴리우레탄에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2007년 1월 19일자로 출원한 미국 가출원 No. 60/881,297에 기초하고 이에 대한 우선권을 주장하며, 해당 가출원의 전체 내용은 본원에 참조문헌으로서 편입(incorporation by reference)된다.
발명의 분야
본 발명은 치료제 또는 예방제, 특히 항바이러스제의 전달용 생분해성 질내 기구에 관한 것이다. 본 발명은 또한 사용중일 때는 분해되지 않지만, 폐기처리시에는 분해되는 통제된 방식으로 치료제/예방제가 방출되도록 하는 생분해성 폴리우레탄에 관한 것이다.
현재 시판되고 있는 호르몬 전달용의 서방성 질내 기구들(참조문헌: Hussain, A. et al. "The vagina as a route for systemic drug delivery." Journal of Controlled Release 103, 301-313(2005)) 및 항-HIV 약물 전달용 임상 시험에서 사용되는 기구들(Malcolm, K. et al. "In vitro release of nonoxynol-9 from silicone matrix intravaginal rings." J Control Release 91, 355-64(2003), Malcolm, R. K., Woolfson, A. D., Toner, C. F., Morrow, R. J. & McCullagh, S. D. "Long-term, controlled release of the HIV microbicide TMC120 from silicone elastomer vaginal rings." J Antimicrob Chemother 56, 954-6(2005))은 비-분해성 동종 중합체와 비-분해성 실리콘 엘라스토머로 이루어져 있다. 이 중합체들은 폐기처리 문제를 안고 있다. 이들 기구들이 개발도상국을 포함하여 전 세계적으로 성병 예방용으로, 특히 HIV/AIDS의 예방용으로도 개발이 진행됨에 따라 장래에는 폐기처리 문제가 심각해질 수 있다. 전세계 여성의 1%만이 연간 2 내지 4개의 질 링(vaginal ring)을 사용한다고 하더라도, 연간 180 내지 190톤의 비-분해성 및 비-순환성 폐기물이 발생하게 될 것이다. 본 발명자들은 질내 치료제 전달용 생분해성 기구를 발명하였다. 이에 따라, 본 발명자들은 활성약물(들), 구체적으로 항-HIV 약제의 지속 방출을 위해 열가소성 폴리우레탄(PU)과 특히 폴리에스테르우레탄(PEU)을 이용한다. PEU는 입력성분과 그들의 조성을 변화시켜 가공온도, 기계적 성질 및 분해속도를 포함한 목적하는 성질을 획득함으로써 전달용으로 최적화될 수 있다(참조: Martin, D. J. et al. The effect of average soft segment length on morphology and properties of a series of polyurethane elastomers. I. Characterization of the series. Journal of Applied Polymer Science 62, 1377-1386(1996), Martin, D. J. et al. The effect of average soft segment length on morphology and properties of a series of polyurethane elastomers. II. SAXS-DSC annealing study. Journal of Applied Polymer Science 64, 803-817(1997), Martin, D. J. et al. Effect of soft-segment CH2/O ratio on morphology and properties of a series of polyurethane elastomers. Journal of Applied Polymer Science 60, 557-71(1996), Martin, D. J. et al. The influence of composition ratio on the morphology of biomedical polyurethanes. Journal of Applied Polymer Science 71, 937-952(1999), and Szycher, M. Handbook of Polyurethane s(1999)). 기구는 방출될 분산 또는 용해된 활성 약학 성분을 함유하는 분해가능한 생체적합성 PEU 매트릭스를 포함하며, 여기에서 PEU는 동일계(in situ)에서는 분해될 수도 있고 분해되지 않을 수도 있지만, 폐기처리시에는 생체외에서 분해된다.
도 1은 본 발명에 따른 링 형상의 질내 기구의 사용 주기를 도시한다.
도 2는 별도의 두 치료제가 단일 질내 링으로부터 전달되는 본 발명의 구체예를 도시한다. 도 2는 또한 두 압출된 부분이 부착되어 링을 형성하는 방식을 도시한다.
도 3은 치료제를 포함하지 않고 좀더 느리게 분해되는 중심 코어가, 1종 이상의 치료제를 포함하고 좀더 빠르게 분해되는 외층으로 피복되는 본 발명의 구체예를 도시한다.
도 4는 1종 이상의 치료제가 분산되어 있고, 고온 용융 생분해성 폴리우레탄(PU)층으로 피복된 코어를 포함하는 질내 링을 도시한다.
도 5는 테라탄-코-(카프로락톤), 4,4'-메틸렌비스-사이클로헥산 디이소시아네이트 및 1,4-부탄디올로부터 제조된 분해성 폴리우레탄으로부터, 1개월의 기간 동안 항바이러스제의 비-제한적 일례인 TMC 120의 서방출 프로파일을 도시한다.
도 6은 테라탄-코-(카프로락톤), 4,4'-메틸렌비스-사이클로헥산 디이소시아네이트 및 1,4-부탄디올로부터 제조된 분해성 폴리우레탄으로부터, 1개월의 기간 동안 37℃에서 pH 4.2의 모의(simulated) 질 조건에서 1개월간의 비-분해성을 도시한다.
도 7은 힘 vs. 압축-이완 프로파일 평가를 통해, 테라탄-코-(카프로락톤), 4,4'-메틸렌비스-사이클로헥산 디이소시아네이트 및 1,4-부탄디올로부터 제조된 질 링의 1개월의 기간 동안의 기계적 성능을 도시한다.
발명의 요약
놀랍게도 1종 이상의 약학적 활성 화합물, 치료제 및/또는 예방제 및/또는 피임약을 적어도 약 30 내지 90일에 걸쳐서 서방출을 제공하는 방식으로 전달할 수 있는 특정 생분해성 폴리우레탄 공중합체로부터 질내 기구가 제조될 수 있음이 발견되었다는 점에서 본 발명은 전술한 요구사항들에 부합하는 것이다.
최대 범위로서, 본 발명은
생분해성 중합체(a); 및
1종 이상의 치료제/예방제/피임제(b)를 포함하는 질내 의료기기를 포함하며; 여기에서 상기 의료기기는 인체에서 실질적으로 비-생분해성이다.
본 발명은 1종 이상의 질환, 증상, 증후 등의 치료에 유용하고/하거나 유효한 하나 이상의 제제를 방출할 수 있는 질내 기구를 치료를 요하는 사람에게 제공함으로써, 1종 이상의 질환, 증상, 증후 등을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
이하 본 명세서 및 청구범위에 있어, 다수의 용어가 언급될 것이며, 아래의 의미를 갖도록 정의된다:
"약학적으로 허용가능한"이란 생물학적, 또는 기타의 방식으로 바람직하지 못한 것이 아닌 물질을 의미한다. 다시 말하면, 상기 물질은 임상의 측면에서 허용되지 않는 생물학적 효과를 야기하지 않고 그 물질이 함유된 약학적 조성물의 여타의 성분 중 어느 성분과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 주요 활성 화합물과 함께 개체에 투여될 수 있다.
본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위 전반에 걸쳐서, "포함하다(comprise)"라는 단어와, 그 외 "포함하는(comprising)" 및 "포함한다(comprises)"와 같은 단어의 형태는, 예컨대 여타의 첨가제들, 성분들, 정수들 또는 단계들을 제한하지 않고 포함하는 것을 의미하며, 그들을 배제하려는 것은 아니다.
상세한 설명 및 첨부 특허청구범위에서 사용되는 것으로, 단수형 관사 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 명시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "조성물(a composition)"의 경우 두 가지 또는 그 이상의 조성물의 혼합물을 포함하고, "화합물(the compound)"의 용어는 두 가지 또는 그 이상의 화합물 등을 포함한다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"의 용어는 그 이후로 설명된 사건이나 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 설명은 상기 사건이나 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
본원에서 범위는 "약(about)" 어떤 특정치로부터, 및/또는 "약" 다른 특정치까지로 표현될 수 있다. 이러한 범위를 표현하는 경우, 다른 양태는 하나의 특정치에서부터 및/또는 다른 특정치까지를 포함한다. 이와 유사하게, 수치를 근사치로 표현하는 경우, 상기 "약"을 사용하여 특정치가 또 다른 양태를 구성한다고 이해할 수 있다. 또한 상기 범위 각각의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 이와 독립적으로 유의미하다고 이해할 수 있다. 또한 본원에서 개시되는 다수의 수치가 있고, 각각의 수치는 본원에서 그 수치 자체외에도 "약" 그 특정치로서 개시된다고 이해할 수 있다. 일례로, 수치 "10"이 개시되는 경우, "약 10" 또한 개시된다. 또한 수치가 개시되면, 당업자가 적절히 이해하듯이, "상기 수치 이하(less than or equal to the value)", "상기 수치 이상(greater than or equal to the value)", 이들 수치 사이의 가능한 범위도 개시된다. 예를 들면, 수치 "10"을 개시하면, "10 이하 " 뿐만 아니라 "10 이상" 또한 개시된다. 또한, 본원 전반에 걸쳐 데이터는 다수의 상이한 포맷으로 제시되고, 이러한 데이터는 종점과 출발점, 및 자료점의 병합을 위한 범위를 나타낸다. 예컨대, 특정 자료점 "10" 및 특정 자료점 "15"가 제시된다면, 10과 15 각각에 대해 초과하거나, 이상이거나, 하회하거나, 미만이거나, 또는 동일한 값뿐 아니라, 10과 15 사이의 값이 제시되는 것으로서 고려되는 것으로 이해해야 한다. 또한 두 특정 단위 사이의 각각의 단위 또한 언급된다. 예를 들면, 10 내지 15로 기술되는 경우, 11, 12, 13 및 14 또한 개시된다.
조성물 또는 제품 내 특정 요소 또는 성분의 중량부에 관하여 명세서와 특허청구범위에서의 언급은 해당 요소 또는 성분과, 중량부가 표시되는 상기 조성물 또는 제품내 여타 요소 또는 성분간의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 2 중량부의 성분 X 및 5 중량부의 성분 Y를 함유하는 화합물에는, X와 Y가 2:5의 중량비로 존재하며, 부가 성분이 화합물에 포함되는 것과는 무관하게 그러한 비로 존재한다.
성분의 중량%는, 달리 명시하지 않는 한, 그 성분이 포함되는 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상(subject)"는 개체를 의미한다. 따라서, "대상"은 기르는 동물(예를 들면, 고양이, 개 등), 가축(예를 들면, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험 동물(예를 들면, 마우스, 토끼, 랫트, 기니 피그 등), 및 조류를 포함할 수 있다. "대상"은 또한 영장류 및 인간과 같은 포유동물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "생체적합성"이란 물질 또는 기구에 대한 생물학적 반응이 생체 내에서 기구의 의도된 적용에 적정함을 의미한다. 이들 물질의 대사산물 또한 생체적합성이어야 한다.
본원에서 "생분해성"이란 일반적으로 생리 조건하에서 그 자체로 대상에 생체적합성이거나 무독성이며, 대상에 의해 대사되거나, 제거되거나, 또는 분비될 수 있는 소형 단위 또는 화학종으로 분해되거나 침식되는 생체적합성 물질을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "중합체 부형제"란 마이크로입자 벽 형성 또는 매트릭스 물질로서 사용되는 동종 중합체 또는 공중합체 또는 동종 중합체나 공중합체를 포함하는 블렌드 및 이들의 조합을 의미한다. 이 용어는 이하에서 정의되는 용어인 "부형제"와는 구별되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "중합체"란 개시되는 질내 의료기기의 제작에 사용될 수 있는 본원 기재의 임의 종류의 생체적합성 및/또는 생분해성 중합체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "흡수가능한"이란 생체내에서 물질의 완전한 분해, 그리고 동물 또는 사람 대상으로부터 대사산물의 제거를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "분자량"이란 달리 명시하지 않는 한, 일반적으로 벌크 중합체의 상대적 평균 분자량을 의미한다. 실제로, 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 또는 모세관 점도계법을 포함한 다양한 방식으로 산정되거나 특징지울 수 있다. GPC 분자량은 중량-평균 분자량(Mw) 또는 수-평균 분자량(Mn)으로 보고된다. 모세관 점도계법은 농도, 온도 및 용매 조건의 특정 세트를 이용하여 희석 중합체 용액으로부터 측정된 고유 점도(IV)로서 분자량의 개산(槪算)을 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, IV 측정은 0.5 g/dL의 중합체 농도로 클로로포름에 제조된 용액에 대하여 30℃에서 수행된다.
본원에서 사용되는 용어 "제어 방출"은 특정 물질을 사용하여 또 다른 물질의 방출을 조절하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "생물활성제(bioactive agent)"는 질환 또는 장애의 치료, 진단, 치유 또는 예방용 의약으로서 내용 또는 외용될 수 있는 치료제 또는 생물학적 활성 화합물 같은 마이크로입자 내/상에 함유되는 해당 화합물을 포함한다. 생물활성제의 예로는 약물, 소분자 약물, 펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드가 포함될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. "생물활성제"는 이들의 단일 제제를 포함하고, 아울러 예를 들면, 두 종 이상의 생물활성제의 조합을 포함하여 복수 개의 생물활성제도 포함한다.
용어 "부형제"는 본원에서 치료 또는 생물학적 활성 화합물이 아닌 마이크로입자 내/상에 함유될 수 있는 여타 화합물 또는 첨가제를 포함하도록 사용된다. 이와 같이, 부형제는 약학적으로 또는 생물학적으로 허용 가능하거나 또는 적절하여야 한다(예를 들면, 부형제는 일반적으로 대상에 무독성이어야 한다). "부형제"는 단일 화합물을 포함하며, 또한 복수 개의 부형제를 포함하도록 의도된다. 이 용어는 앞서 정의된 바 있는 용어 "중합체 부형제"와는 구별되어야 한다.
용어 "제제(agent)"는 본원에서는 일반적으로 마이크로입자 조성물 내/상에 함유되는 화합물을 지칭하도록 사용된다. 제제는 생물활성제 또는 부형제를 포함할 수 있다. "제제"는 단일 화합물을 포함하고, 또한 복수 개의 화합물을 포함하도록 의도된다.
하기의 화학적 분류체계는 명세서 전반에 걸쳐서 본 발명의 범위를 기술하고 구현할 수 있도록 하며, 본 발명의 화합물을 포함하는 단위를 특별히 지적하고 명백히 권리범위를 정하도록 사용되지만, 달리 구체적으로 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어들은 통상의 기술자들의 것들과 동일하다. 용어 "하이드로카빌"은 임의의 탄소 원자계 단위(유기 분자)를 나타내며, 이러한 단위는 염, 특히 카복실레이트 염, 4급 암모늄 염을 포함하는 무기 원자를 포함하여, 하나 이상의 유기 작용기를 임의로 함유한다. 용어 "하이드로카빌"의 넓은 의미에는 하이드로카빌 단위를 사이클릭 및 비-사이클릭 부류로 나누는 데 사용되는 용어인 "어사이클릭(acyclic) 하이드로카빌" 및 "사이클릭 하이드로카빌" 부류가 포함된다.
하기와 같이 정의되듯이, "사이클릭 하이드로카빌" 단위는 환(環)(카보사이클릭 및 아릴 환)에 탄소 원자만을 포함할 수 있거나 환(헤테로사이클릭 및 헤테로아릴)에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "카보사이클릭" 환의 경우, 환내 탄소 원자의 최저수는 3 탄소 원자이다; 사이클로프로필. "아릴" 환의 경우, 환내 탄소 원자의 최저수는 6 탄소 원자이다; 페닐. "헤테로사이클릭" 환의 경우, 환내 탄소 원자의 최저수는 1 탄소 원자이다; 디아지리닐. 에틸렌 옥사이드는 2개의 탄소 원자를 포함하며 C2 헤테로사이클이다. "헤테로아릴" 환의 경우, 환내 탄소 원자의 최저수는 1 탄소 원자이다; 1,2,3,4-테트라졸릴. 본원에서 사용되는 용어 "어사이클릭 하이드로카빌" 및 "사이클릭 하이드로카빌"의 비-제한적인 설명을 하기에 제시한다.
A. 치환 및 비-치환된 어사이클릭 하이드로카빌:
본 발명의 목적상, 용어 "치환 및 비-치환된 어사이클릭 하이드로카빌"은 다음과 같이 단위의 3 카테고리를 포함한다:
1) 직쇄 또는 측쇄 알킬. 이의 비-제한적인 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), n-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), tert-부틸(C4) 등을 포함한다; 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬. 이의 비-제한적인 예는 하이드록시메틸(C1), 클로로메틸(C1), 트리플루오로메틸(C1), 아미노메틸(C1), 1-클로로에틸(C2), 2-하이드록시에틸(C2), 1,2-디플루오로에틸(C2), 3-카복시프로필(C3) 등을 포함한다.
2) 직쇄 또는 측쇄 알케닐. 이의 비-제한적인 예는 에테닐(C2), 3-프로페닐(C3), 1-프로페닐(또는 2-메틸에테닐)(C3), 이소프로페닐(또한 2-메틸에텐-2-일)(C3), 부텐-4-일(C4) 등을 포함한다; 치환된 직쇄 또는 측쇄 알케닐. 이의 비-제한적인 예는 2-클로로에테닐(또한 2-클로로비닐)(C2), 4-하이드록시부텐-l-일(C4), 7-하이드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일(C9), 7-하이드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일(C9) 등을 포함한다.
3) 직쇄 또는 측쇄 알키닐. 이의 비-제한적인 예는 에티닐(C2), 프로프-2-이닐(또한 프로파길)(C3), 프로핀-1-일(C3), 및 2-메틸-헥스-4-인-l-일(C7)을 포함한다; 치환된 직쇄 또는 측쇄 알키닐. 이의 비-제한적인 예는 5-하이드록시-5-메틸헥스-3-이닐(C7), 6-하이드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일(C8), 5-하이드록시-5-에틸헵트-3-이닐(C9) 등을 포함한다.
B. 치환 및 비-치환된 사이클릭 하이드로카빌:
본 발명의 목적상, 용어 "치환 및 비-치환된 사이클릭 하이드로카빌"은 다음과 같이 단위의 5 카테고리를 포함한다:
1) 용어 "카보사이클릭"은 본원에서 3 내지 30개의 탄소 원자로 이루어진 환을 포함하고, 상기 환을 포함하는 원자들은 탄소 원자에 한정되지 않으며, 또한 각각의 환은 하나 이상의 수소 원자를 치환할 수 있는 하나 이상의 부분으로 독립적으로 치환될 수 있는 것으로" 정의된다. "치환 및 비-치환된 카보사이클릭 환"의 비-제한적인 예는 다음과 같으며, 하기 카테고리의 단위들이 포함된다:
i) 단일 치환 또는 비-치환된 탄화수소 환을 갖는 카보사이클릭 환. 이의 비-제한적인 예는 사이클로프로필(C3), 2-메틸-사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 2,3-디하이드록시사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로펜타디에닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헵틸(C7), 사이클로옥타닐(C8), 데칼리닐(C10), 2,5-디메틸사이클로펜틸(C5), 3,5-디클로로사이클로헥실(C6), 4-하이드록시사이클로헥실(C6), 및 3,3,5-트리메틸사이클로헥스-l-일(C6)을 포함한다.
ii) 두 개 이상의 치환 또는 비-치환된 융합 탄화수소 환을 갖는 카보사이클릭 환. 이의 비-제한적인 예는 옥타하이드로펜탈레닐(C8), 옥타하이드로-lH-인데닐(C9), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일(C9), 및 데카하이드로아줄레닐(C10)을 포함한다.
iii) 치환 또는 비-치환된 바이사이클릭 탄화수소 환인 카보사이클릭 환. 이의 비-제한적인 예는 바이사이클로-[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 및 바이사이클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
2) 용어 "아릴"는 본원에서는 "적어도 하나의 페닐 또는 나프틸 환을 포함하고, 페닐 또는 나프틸 환에 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이 존재하지 않으며, 또한 각각의 환은 하나 이상의 수소 원자를 치환할 수 있는 하나 이상의 부분으로 독립적으로 치환될 수 있는 단위"로서 정의된다. "치환 및 비-치환된 아릴 환"의 비-제한적인 예는 다음과 같으며, 하기 카테고리의 단위들이 포함된다:
i) C6 또는 C10 치환 또는 비-치환된 아릴 환; 치환 또는 비-치환되는 페닐 및 나프틸 환. 이의 비-제한적인 예는 페닐(C6), 나프틸렌-1-일(C10), 나프틸렌-2-일(C10), 4-플루오로페닐(C6), 2-하이드록시페닐(C6), 3-메틸페닐(C6), 2-아미노-4-플루오로페닐(C6), 2-(N,N-디에틸아미노)페닐(C6), 2-시아노페닐(C6), 2,6-디-tert-부틸페닐(C6), 3-메톡시페닐(C6), 8-하이드록시나프틸렌-2-일(C10), 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일(C10), 및 6-시아노-나프틸렌-l-일(C10)을 포함한다.
ii) 1 또는 2개의 포화 환과 융합된 C6 또는 C1O 아릴 환. 이의 비-제한적인 예는 바이사이클로[4.2.0]옥타-l,3,5-트리에닐(C8), 및 인다닐(C9)을 포함한다.
3) 용어 "헤테로사이클릭" 및/또는 "헤테로사이클"은 본원에서는 "3 내지 20개의 원자를 갖는 하나 이상의 환을 포함하고, 적어도 하나의 환 중의 적어도 하나의 원자는 질소(N), 산소(O), 또는 황(S), 또는 N, O과 S의 혼합물 중에서 선택된 헤테로원자이며, 또한 헤테로원자를 포함하는 환은 방향족 환이 아닌 단위"로서 정의된다. "치환 및 비-치환된 헤테로사이클릭 환"의 비-제한적인 예는 다음과 같으며, 하기 카테고리의 단위들이 포함된다:
i) 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단일 환을 갖는 헤테로사이클릭 단위. 이의 비-제한적인 예는 디아지리닐(C1), 아지리디닐(C2), 우라졸릴(C2), 아제티디닐(C3), 피라졸리디닐(C3), 이미다졸리디닐(C3), 옥사졸리디닐(C3), 이속사졸리닐(C3), 이속사졸릴(C3), 티아졸리디닐(C3), 이소티아졸릴(C3), 이소티아졸리닐(C3), 옥사티아졸리디노닐(C3), 옥사졸리디노닐(C3), 히단토이닐(C3), 테트라하이드로퓨라닐(C4), 피롤리디닐(C4), 모폴리닐(C4), 피페라지닐(C4), 피페리디닐(C4), 디하이드로피라닐(C5), 테트라하이드로피라닐(C5), 피페리딘-2-오닐(발레로락탐)(C5), 2,3,4,5-테트라하이드로-lH-아제피닐(C6), 2,3-디하이드로-lH-인돌(C8), 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(C9)을 포함한다.
ii) 두 개 이상의 환을 가지며, 이 중 하나는 헤테로사이클릭 환인 헤테로사이클릭 단위. 이의 비-제한적인 예는 헥사하이드로-lH-피롤리지닐(C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-lH-벤조[d]이미다졸릴(C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-lH-인돌릴(C8), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(C9), 및 데카하이드로-lH-사이클로옥타[b]피롤릴(C10)을 포함한다.
4) 용어 "헤테로아릴"은 본원에서는 5 내지 20개의 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 환 중의 적어도 하나의 원자는 질소(N), 산소(O), 또는 황(S), 또는 N, O와 S의 혼합물 중에서 선택된 헤테로원자이며, 또한 헤테로원자를 포함하는 환 중 적어도 하나는 방향족 환인 하나 이상의 환을 포함하는 것"으로 정의된다. "치환 및 비-치환된 헤테로사이클릭 환"의 비-제한적인 예는 다음과 같으며, 하기 카테고리의 단위들이 포함된다:
i) 단일 환을 함유하는 헤테로아릴 환. 이의 비-제한적인 예는 1,2,3,4-테트라졸릴(C1), [l,2,3]트리아졸릴(C2), [l,2,4]트리아졸릴(C2), 트리아지닐(C3), 티아졸릴(C3), lH-이미다졸릴(C3), 옥사졸릴(C3), 퓨라닐(C4), 티오페네일(C4), 피리미디닐(C4), 2-페닐피리미디닐(C4), 피리디닐(C5), 3-메틸피리디닐(C5), 및 4-디메틸아미노피리디닐(C5)을 포함한다.
ii) 두 개 이상의 융합 환을 함유하고, 이 중 하나는 헤테로아릴 환인 헤테로아릴 환. 이의 비-제한적인 예는 7H-퓨리닐(C5), 9H-퓨리닐(C5), 6-아미노-9H-퓨리닐(C5), 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐(C6), 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐(C6), 피리도[2,3-d]피리미디닐(C7), 2-페닐벤조[d]티아졸릴(C7), lH-인돌릴(C8), 4,5,6,7-테트라하이드로-l-H-인돌릴(C8), 퀴녹살리닐(C8), 5-메틸퀴녹살리닐(C8), 퀴나졸리닐(C8), 퀴놀리닐(C9), 8-하이드록시-퀴놀리닐(C9), 및 이소퀴놀리닐(C9)을 포함한다.
5) C1-C6 알킬렌 단위를 통해 분자의 또 다른 부분, 단위, 또는 코어에 연결된 C1-C6 테더드(tethered) 사이클릭 하이드로카빌 단위(카보사이클릭 단위, C6 또는 C10 아릴 단위, 헤테로사이클릭 단위, 또는 헤테로아릴 단위). 테더드 사이클릭 하이드로카빌 단위의 비-제한적인 예는 하기식으로 표시되는 벤질 C1-(C6)을 포함한다:
상기 식에서, Ra는 임의로 수소에 대한 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기이다. 추가의 예로는 다른 아릴 단위, 특히 (2-하이드록시페닐)헥실 C6-(C6); 나프탈렌-2-일메틸 C1-(C10), 4-플루오로벤질 C1-(C6), 2-(3-하이드록시-페닐)에틸 C2-(C6), 및 치환 및 비-치환된 C3-C10 알킬렌카보사이클릭 단위, 예를 들면, 사이클로프로필메틸 C1-(C3), 사이클로펜틸에틸 C2-(C5), 사이클로헥실메틸 C1-(C6)을 포함한다; 이러한 카테고리에는 치환 및 비-치환된 C1-C10 알킬렌-헤테로아릴 단위, 예를 들면 하기 화학식을 갖는 2-피콜릴 C1-(C6) 단위가 포함된다:
상기 식에서, Ra는 상기 정의한 바와 같다. 또한, C1-C12 테더드 사이클릭 하이드로카빌 단위는 C1-C10 알킬렌헤테로사이클릭 단위 및 알킬렌-헤테로아릴 단위를 포함하며, 이의 비-제한적인 예는 아지리디닐메틸 C1-(C2) 및 옥사졸-2-일메틸 C1-(C3)을 포함한다.
본 발명의 목적상, 카보사이클릭 환은 C3 내지 C20이고; 아릴 환은 C6 또는 C10이며; 헤테로사이클릭 환은 C1 내지 C9이며; 헤테로아릴 환은 C1 내지 C9이다.
본 발명의 목적상, 그리고 본 발명을 정의함에 있어 일관성을 제공하기 위하여, 단일 헤테로원자를 포함하는, 융합 환 단위, 및 스피로사이클릭 환, 바이사이클릭 환 등이 특징지워지고 본원에서 헤테로원자-함유 환에 상응하는 사이클릭 계열에 포함되는 것으로 언급되겠지만, 당업자는 이와 다른 특성 해석을 취할 수도 있다. 예를 들면, 하기 화학식으로 표시되는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이 본 발명의 목적상 헤테로사이클릭 단위로 고려된다:
하기 화학식으로 표시되는 6,7-디하이드로-5H/사이클로펜타피리미딘이 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 고려된다:
융합 환 단위가 포화 환(헤테로사이클릭 환) 및 아릴 환(헤테로아릴 환) 모두에 헤테로원자를 함유하는 경우, 아릴 환이 우세하고, 발명의 기재 목적상 본원에서는 환이 할당되는 카테고리의 타입을 결정하게 된다. 예를 들면, 하기 화학식으로 표시되는 l,2,3,4-테트라하이드로-[l,8]나프티리딘이 본 발명의 목적상 헤테로아릴 단위로 고려된다:
용어 "치환된"이 명세서 전반에 걸쳐서 사용된다. "치환된"이란 용어는, "치환된 단위 또는 부분(moiety)이, 고리형의 유무와 무관하게, 본원의 아래에서 정의되는 바와 같이 하나의 치환기 또는 수개의 치환기로 치환되는 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 갖는 하이드로카빌 단위 또는 부분이다"와 같이 설명되는 단위에 적용된다. 단위는, 수소 원자를 치환하는 경우, 하이드로카빌 부분의 1개의 수소 원자, 2개의 수소 원자, 또는 3개의 수소 원자를 일시에 치환할 수 있다. 또한, 이들 치환기는 두 인접 탄소상의 두 수소 원자를 치환하여 상기 치환기, 새로운 부분, 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들면, 단일 수소 원자 치환을 요하는 치환된 단위는 할로겐, 하이드록실 등을 포함한다. 두 수소 원자 치환은 카보닐, 옥시미노 등을 포함한다. 인접 탄소 원자로부터의 두 수소 원자 치환은 에폭시 등을 포함한다. 3개의 수소 치환은 시아노 등을 포함한다. 용어 "치환된"은 본 명세서 전반에 걸쳐서 하이드로카빌 부분, 특히, 방향족 환, 알킬쇄가 치환기에 의해 치환된 수소 원자 중 하나 이상을 가질 수 있음을 나타내기 위해 사용된다. 부분이 "치환된"으로 기술되는 경우, 임의 개수의 수소 원자가 치환될 수 있다. 예를 들면, 4-하이드록시페닐은 "치환된 방향족 카보사이클릭 환(아릴 환)"이고, (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C8 직쇄 알킬 단위이며, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C3 직쇄 알킬 단위"이며, 2-카복시피리디닐은 "치환된 헤테로아릴 단위"이다.
카보사이클릭, 아릴, 헤테로사이클릭, 또는 헤테로아릴 단위 상의 수소 원자를 치환할 수 있는 단위의 비-제한적인 예는 하기와 같다:
i) C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬; 예를 들면, 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소-프로필(C3), n-부틸(C4), 이소-부틸(C4), sec-부틸(C4), 및 tert-부틸(C4);
ii) -OR30; 예를 들면, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3;
iii) -C(O)R30; 예를 들면, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3;
iv) -C(O)OR30; 예를 들면, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3;
v) -C(O)N(R30)2; 예를 들면, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2;
vi) -N(R30)2; 예를 들면, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3);
vii) 할로겐: -F, -Cl, -Br, 및 -I;
viii) -CHmXn(여기에서, X는 할로겐이고, m은 O 내지 2이며, m + n = 3이다); 예를 들면, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, 또는 -CBr3; 및
ix) -SO2R30; 예를 들면, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5(여기에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 C1-C4 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 알킬이거나; 또는 두 개의 R3 단위는 함께 3 내지 7개의 원자를 포함하는 환을 형성할 수 있다. 그러나, 수소 원자의 치환에 적합한 치환기는 이하에서 좀더 상세히 정의한다.
생분해성/생체적합성
중합체
본원에 개시되는 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체는 하기 화학식으로 표시된다:
상기 식에서, [Bio]는 폴리우레탄 속으로 생물학적으로 분해가능한 결합을 편입시키는 잔기이고; [Polyol]은 [Bio] 잔기를 생물학적으로 분해가능한 방식으로 연결하여 생물학적으로 분해가능한 단위의 블록을 형성하는 역할을 하는 잔기이며; L은 생물학적으로 분해가능한 및/또는 생물학적으로 적합한 단위의 블록을 우레탄 결합을 이용해 함께 연결하는 잔기이다.
본 발명에 따른 중합체의 묘사는 하기의 포맷을 갖게 될 것이다. 본 발명에 따른 중합체의 일례는 하기 화학식을 갖는다:
그러나, L 결합 단위, 예컨대 상기 식에서 L 결합 단위를 묘사하는 경우, L 단위는, 고립될 경우, 하기 일반식으로 표시할 수 있다:
단, 여기서 고안자(formulator)는 화살표로 표시된 산소 원자가 [Bio] 단위 모노머 또는 [Polyol] 단위 모노머의 일부로서 비롯되었음을 안다고 이해해야 한다.
본 발명에 따른 생분해성 중합체를 포함하는 [Bio] 단위의 제 1 카테고리는 하기 화학식으로 표시되는 잔기이다:
상기 식에서, 각각의 R은 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이고, 따라서 하기 화학식을 갖는 단위를 제공한다:
하기 화학식을 갖는 [Bio] 단위:
를 포함하는 본 발명에 따른 생분해성 중합체는, 질내 의료기기에 편입될 경우, 인체에서 본질적으로 비-생분해성이지만, 사용 후 환경 중으로 폐기되는 경우 고도로 생분해성인 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 생분해성 중합체를 포함하는 [Bio] 단위의 제 2 카테고리는 하기 화학식을 갖는 잔기이다:
상기 식에서, 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이고; 지수 q는 3 내지 7이다. 제 1 카테고리의 생분해성 중합체를 포함하는 [Bio] 단위의 제 2 카테고리에 따른 [Bio] 단위의 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 단위를 포함한다:
하기 화학식을 갖는 [Bio] 단위:
를 포함하는 본 발명에 따른 생분해성 중합체는, 질내 의료기기에 편입될 경우, 인체에서 본질적으로 비-생분해성이지만, 사용 후 환경 중으로 폐기되는 경우 고도로 생분해성인 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 생분해성 중합체를 포함하는 [Polyol] 단위는 하기 화학식을 갖는 잔기이다:
상기 식에서, 각각의 R1a, Rlb, R2a, 및 R2b은 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; 지수 j는 2 내지 10이며; 지수 m은 0 내지 100이며; 지수 n은 2 내지 6이다. 지수 m, n 및 j는 약 500 g/mol 내지 약 5000 g/mol의 평균 분자량을 갖는 출발 디올을 제공하도록 선택되지만, [Polyol]의 각 카테고리는 자체의 특유한 성질을 지니므로, 1 카테고리로부터 평균 분자량이 1000인 디올 출발물질의 반응에서 유도된 [Polyol]는 최종 생분해성 중합체에 [Polyol]의 상이한 카테고리로부터의 디올 출발물질과 동일한 성질을 부여하지 않을 수 있다. 예를 들면, 평균 분자량이 1000 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜(PEG 1000)의 경우, 고안자는 평균 분자량이 1000 g/mol인 폴리테라탄과는 연성, 경도, 압출 용이성 등의 면에서 상이한 성질을 최종 중합체에 부여할 것으로 예상할 수 있다.
생분해성 중합체를 포함하는 [Polyol] 단위의 제 1 카테고리는 하기 화학식을 갖는 폴리테라탄(폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜) 단위인 [Polyol] 단위와 관계가 있다:
-[-0(CH2CH2CH2CH2O)m-(CH2CH2CH2CH2)]-
상기 식에서, 지수 m은 약 6 내지 약 70이다.
상기 화합물의 비-제한적인 예는 하기 화합물을 포함한다:
i) -0[(CH2CH2CH2CH2O)]7(CH2CH2CH2CH2)-;
ii) -0[(CH2CH2CH2CH2O)]12(CH2CH2CH2CH2)-;
iii) -0[(CH2CH2CH2CH2)O]18(CH2CH2CH2CH2)-;
iv) -0[(CH2CH2CH2CH2)O]23(CH2CH2CH2CH2)-;
v) -0[(CH2CH2CH2CH2)O]30(CH2CH2CH2CH2)-;
vi) -0[(CH2CH2CH2CH2)O]32(CH2CH2CH2CH2)-;
vii) -0[(CH2CH2CH2CH2)O]4O(CH2CH2CH2CH2)-; 및
viii) -0[(CH2CH2CH2CH2)O]43(CH2CH2CH2CH2)-.
하기 화학식의 [Polyol] 단위를 포함하는 본 발명에 따른 생분해성 중합체는 질내 의료기기에 편입될 경우, 인체에서 본질적으로 비-생분해성이지만, 사용 후 환경 중으로 폐기되는 경우 고도로 생분해성인 것으로 나타났다:
-[-0(CH2CH2CH2CH2O)m-(CH2CH2CH2CH2)]-
상기 식에서, m은 약 12.6 또는 26.5이고, 따라서 평균 분자량이 각각 약 1000 g/mol 및 2000 g/mol인 테라탄을 제공한다.
생분해성 중합체를 포함하는 [Polyol] 단위의 제 2 카테고리는 하기 화학식을 갖는 고-분자량 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 [Bio] 단위 전구체의 반응으로부터 형성된 단위와 관계가 있다:
-[-0[CH2CH2O]m(CH2CH2)-]-
상기 식에서, 지수 m은 출발 디올이 약 500 g/mol 내지 약 5000 g/mol의 평균 분자량을 갖도록 존재하는 에틸렌옥시 단위의 개략적인 전체값 평균수를 나타낸다. 예를 들면, PEG 1000은 평균 분자량이 대략 1000 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 이러한 개산(approximation)을 반영하게 될 m의 값은 화학식 -0[(CH2CH2)O]21.3(CH2CH2)-를 갖는 단위이고, 따라서 고안자의 이해에 따르면, 지수 m이 14인 후술되는 단위는 또한 약 10 내지 약 18 범위의 m 값을 포함하거나, PEG 물질의 공급자가 범위로서 기재하는 단위의 어떠한 범위도 포함한다. 약 4000까지의 평균 분자량을 갖는 PEG 단위가 본 발명의 중합체를 제조하는데 사용하기에 적합하다.
제 2 카테고리에 따른 [Polyol] 단위의 비-제한적인 예는 하기 화합물 중에서 선택된다:
i) -0[(CH2CH2)O]10(CH2CH2)-;
ii) -0[(CH2CH2)O]21(CH2CH2)-;
iii) -0[(CH2CH2)O]33(CH2CH2)-;
iv) -0[(CH2CH2)O]44(CH2CH2)-;
v) -0[(CH2CH2)O]55(CH2CH2)-;
vi) -0[(CH2CH2)O]67(CH2CH2)-;
vii) -0[(CH2CH2)O]78(CH2CH2)-; 및
viii) -0[(CH2CH2)O]112(CH2CH2)-.
본 발명의 생분해성 중합체를 포함하는 [Polyol] 단위의 제 3 카테고리는 하기 화학식을 갖는다:
-[-0[CH2CH2CH2O]m(CH2CH2CH2)-]-
상기 화합물의 비-제한적인 예는 하기 화합물 중에서 선택되는 [Polyol] 단위이다:
i) -0[(CH2CH2CH2)O]7(CH2CH2CH2)-;
ii) -0[(CH2CH2CH2)O]16(CH2CH2CH2)-;
iii) -0[(CH2CH2CH2)O]25(CH2CH2CH2)-;
iv) -0[(CH2CH2CH2)O]33(CH2CH2CH2)-;
v) -0[(CH2CH2CH2)O]42(CH2CH2CH2)-;
vi) -0[(CH2CH2CH2)O]50(CH2CH2CH2)-;
vii) -0[(CH2CH2CH2)O]59(CH2CH2CH2)-; 및
viii) -0[(CH2CH2CH2)O]84(CH2CH2CH2)-.
생분해성 중합체를 포함하는 [Polyol] 단위의 제 4 카테고리는 하기 화학식을 갖는 [Polyol] 단위와 관계가 있다:
-[-O[(CRlaH)nO]m(CR2aH)j]
상기 식에서, 각각의 R1a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 지수 j, n, 및 m은 혼합된 알킬렌 디올 출발물질의 분자량이 약 500 g/mol 내지 약 5000 g/mol이 되도록 선택된다. 이러한 양태의 비-제한적인 예는 하기 화합물을 포함한다:
i) -0[(CH2CH2)O]4O[(CH2CH2CH2)O]5(CH2CH2)-;
ii) -O[(CH2CH2)O]5O[(CH2CH2CH2)O]4(CH2CH2CH2)-;
iii) -0[(CH2CH2)O]6O[(CH2CH2CH2)O]7(CH2CH2)-;
iv) -0[(CH2CH2)O]7O[(CH2CH2CH2)O]6(CH2CH2CH2)-;
v) -0[(CH2CH2)O]10O[(CH(CH3)CH2)O]11(CH2CH2)-;
vi) -0[(CH2CH2)O]20O[(CH(CH3)CH2)O]12[CH(CH3)CH2]-;
vii) -0[(CH2CH2)O]20O[(CH(CH3)CH2)O]6(CH2CH2)-; 및
viii) -0[(CH2CH2)O]20O[(CH(CH3)CH2)O]18[CH(CH3)CH2]-.
본 발명에 따른 생분해성 중합체를 포함하는 L 결합 단위의 제 1 카테고리는 하기 화학식을 갖는 잔기이다:
본 발명의 중합체는 폴리우레탄 단위당 두 개의 L 단위를 포함하고, 그중 하나는 사슬 연장제인 E 단위와 함께 취하여 하기 화학식을 갖는 -L-E- 단위를 형성한다:
상기 식에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; Z 단위는 이하에서 좀더 상세히 정의되며; 지수 k는 2 내지 10이다.
-L-E-결합 단위의 제 1 카테고리의 일 양태는 하기 화학식을 갖는 -L-E-단위와 관계가 있다:
-O-C(O)-NH-Z-NH-C(O)-O-[CR3aH]k-O-
상기 식에서, 각각의 R3a는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고, Z는 이하에서 정의되는 바와 같이 임의의 Z 단위일 수 있다. -L-E-결합 단위의 제 1 카테고리의 이러한 제 1 양태의 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 단위를 포함한다:
i) -0-C(O)-NH-Z-NH-C(O)-O-CH2CH2-O-;
ii) -0-C(O)-NH-Z-NH-C(O)-O-CH(CH3)CH2-O-;
iii) -O-C(O)-NH-Z-NH-C(O)-O-CH2CH(CH3)-O-;
iv) -0-C(O)-NH-Z-NH-C(O)-O-CH(C2H5)CH2-O-; 및
v) -0-C(O)-NH-Z-NH-C(O)-O-CH2CH(C2H5)-O-.
따라서, 예비-중합체 디올을 포함하는 [Polyol] 및 [Bio] 단위와 함께 취해질 때, 중합체는 예를 들면, 하기 화학식을 갖게 될 것이다:
-[OC(O)NHZNHC(O)O[Bio]x[Polyol]y[Bio]xOC(O)NHZNHC(O)OCH2CH2O]-;
-[OC(O)NHZNHC(O)O[Bio]x[Polyol]y[Bio]xOC(O)NHZNHC(O)OCH(CH3)CH2O]-;
-[OC(O)NHZNHC(O)O[Bio]x[Polyol]y[Bio]xOC(O)NHZNHC(O)OCH2CH(CH3)O]-;
-[OC(O)NHZNHC(O)O[Bio]x[Polyol]y[Bio]xOC(O)NHZNHC(O)OCH(C2H5)CH2O]-;
-[OC(O)NHZNHC(O)O[Bio]x[Polyol]y[Bio]xOC(O)NHZNHC(O)OCH2CH(C2H5)O]-;
-[OC(O)NHZNHC(O)O[Bio]x[Polyol]y[Bio]xOC(O)NHZNHC(O)O(CH2)4O]-.
Z는 i) 내지 v) 중 하나 이상을 포함하는 단위이다:
i) 치환 또는 비-치환된 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌:
ii) 치환 또는 비-치환된 C3-C7 카보사이클릭 환;
iii) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로아릴 환;
iv) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로사이클릭 환; 또는
v) 치환 또는 비-치환된 C6, C10, 또는 C14 아릴 환.
본 발명에 따른 L 단위의 제 1 카테고리의 제 1 양태는 치환 또는 비-치환된 C3-C7 카보사이클릭 환(ii)인 Z 단위를 포함한다.
이러한 양태의 제 1 반복(iteration)은 하기 화학식을 갖는 Z 단위와 관계가 있다:
-W-[CR5aR5b]t-Y-
상기 식에서, W 및 Y는 각각 독립적으로 사이클로프로필(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6), 및 사이클로헵틸(C7) 중에서 선택된 비-치환 카보사이클릭 환이다.
각각의 R5a 및 R5b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; 지수 t는 1 내지 3이다. Z 단위의 제 1 양태의 제 1 반복에 대한 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 단위를 포함한다:
하기 화학식:
을 갖는 Z 단위를 포함하는 본 발명에 따른 생분해성 중합체는, 질내 의료기기에 편입될 경우, 인체에서 본질적으로 비-생분해성이지만, 사용 후 환경 중으로 폐기되는 경우 고도로 생분해성인 것으로 나타났다.
이러한 양태의 제 2 반복은 하기 화학식을 갖는 Z 단위와 관계가 있다:
-W-Y-
상기 식에서, W 및 Y는 각각 독립적으로 사이클로프로필(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6), 및 사이클로헵틸(C7) 중에서 선택된 치환 또는 비-치환된 카보사이클릭 환이다. Z 단위의 제 1 양태의 제 2 반복에 대한 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 단위를 포함한다:
본 발명에 따른 L 단위의 제 1 카테고리의 제 2 양태는 치환 또는 비-치환된 C6, C10, 또는 C14 아릴 환(v)인 Z 단위를 포함한다.
이러한 양태의 제 1 반복은 하기 화학식을 갖는 Z 단위와 관계가 있다:
-W-[CR5aR5b]t-Y-
상기 식에서, W 및 Y는 각각 독립적으로 페닐(C6) 또는 나프틸(C10) 중에서 선택된 치환 또는 비-치환된 카보사이클릭 환이고, 각각의 R5a 및 R5b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되며; 지수 t는 1 내지 3이다. 이러한 양태의 제 1 반복에 대한 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 단위를 포함한다:
이러한 양태의 제 2 반복은 하기 화학식을 갖는 Z 단위와 관계가 있다:
-W-Y-
상기 식에서, W 및 Y는 각각 독립적으로 페닐(C6) 또는 나프틸(C1O) 중에서 선택된 치환 또는 비-치환된 카보사이클릭 환이다. 이러한 양태의 제 2 반복에 대한 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 단위를 포함한다:
본 발명에 따른 L 단위의 제 1 카테고리의 제 3 양태는 치환 또는 비-치환된 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌(i)인 Z 단위를 포함한다.
이러한 양태의 제 1 반복은 하기 화학식을 갖는 Z 단위와 관계가 있다:
-[CH2]t-
상기 식에서, 지수 t는 2 내지 12이다. 이러한 Z 단위의 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 단위를 포함한다:
i) -CH2CH2-;
ii) -CH2CH2CH2-;
iii) -CH2CH2CH2CH2-;
iv) -CH2CH2CH2CH2CH2-;
v) -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-; 및
vi) -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-.
제 4 양태는 하기 화학식을 갖는 Z 단위와 관계가 있다:
-[CR5aR5b]t-
상기 식에서, 각각의 R5a 및 R5b는 수소, 메틸, 에틸, 또는 -CO2R6 중에서 독립적으로 선택되고, 여기에서 R6는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 선택되며; 지수 t는 2 내지 12이다. 이러한 반복의 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 Z 단위를 포함한다:
i) -CH(CH3)CH2-;
ii) -CH2CH(CH3)-;
iii) -CH(CH3)CH2CH2-;
iv) -CH2CH(CH3)CH2-;
v) -CH2CH2CH(CH3)-;
vi) -CH2CH2CH(CH3)CH2-;
vii) -CH2CH(CH3)CHCH2-;
viii) -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-;
ix) -CH(C2H5)CH2-;
x) -CH2CH(C2H5)-;
xi) -CH(CO2H)CH2CH2-;
xii) -CH2CH2CH(CO2H)-;
xiii) -CH(CO2H)CH2CH2CH2-;
xiv) -CH2CH2CH2CH(CO2H)-;
xv) -CH(CO2H)CH2CH2CH2CH2-; 및
xvi) -CH2CH2CH2CH2CH(CO2H)-.
따라서, 결합 단위의 제 1 카테고리는, 사슬 연장제와 함께 결합될 때, 하기 화학식을 갖는다:
-O-C(O)-NH-W-[CR5aR5b]t-Y-NH-C(O)-O-[CR3aR3b]k-
상기 식에서, 지수 k는 2 내지 12이고, 지수 t는 1 내지 3이다. Z 단위의 제 1 양태를 포함하는 -L-E-결합 단위에 대한 비-제한적인 예는 하기와 같다:
이러한 결합 단위가 본 발명에 따른 [Bio] 및 [Polyol] 단위와 결합될 때, 질내 의료기기에 사용하기 적합한 생분해성 중합체의 하기 비-제한적인 예가 형성된다:
본 발명에 따른 생분해성 중합체의 추가적인 비-제한적인 예는 하기와 같다:
본 발명의 생분해성 폴리우레탄은 하기의 방식으로 제조될 수 있다.
하기 반응식 I은 본 발명의 제 1 구체예에 따른 생분해성 폴리우레탄의 일반적인 제조 절차를 나타내며, 여기에서 [Bio] 단위는 상기에서 정의한 바와 같고, [Polyol] 단위 역시도 상기에서 정의한 바와 같다. 단계 (a)에서, 2 당량의 사이클릭 에스테르 A를 1 당량의 폴리올 B와 배합하여 폴리(A)-b-폴리(B)-b-폴리(A) 중간체 C를 형성시킨다.
단계 (a)
단계 (b)에서 중간체 C를 1 당량의 디이소시아네이트 및 1 당량의 제 2 폴리올과 반응시켜 최종 생분해성 폴리우레탄 D를 형성시킨다.
하기 반응식 II는 본 발명의 제 2 구체예에 따른 생분해성 폴리우레탄의 일반적인 제조 절차를 나타내며, 여기에서 [Bio] 단위는 상기에서 정의한 바와 같고, [Polyol] 단위 역시도 상기에서 정의한 바와 같다. 단계 (a)에서, 2 당량의 락톤 E를 1 당량의 폴리올 B와 배합하여 폴리(E)-b-폴리(B)-b-폴리(E) 중간체 F를 형성시킨다.
단계 (b)에서 중간체 F를 1 당량의 디이소시아네이트 및 1 당량의 제 2 폴리올과 반응시켜 최종 생분해성 폴리우레탄 G를 형성시킨다.
본 발명은 질내 의료기기에 사용하기 적합한 생분해성 폴리우레탄 중합체에 관한 것으로, 상기 중합체는
a)
i) 하기 화학식을 갖는 1 내지 3 당량의 사이클릭 에스테르:
(여기에서, 각각의 R은 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이다); 또는
ii) 하기 화학식을 갖는 1 내지 3 당량의 락톤:
(여기에서, 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이고; 지수 q는 1 내지 7이다)를 하기 화학식을 갖는 1 당량의 폴리올:
HO[(CRlaRlb)nO]m[CR2aR2b]jOH(여기에서, 각각의 R1a, Rlb, R2a, 및 R2b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; 지수 j는 2 내지 10이며; 지수 m은 0 내지 100이며; 지수 n은 2 내지 6이다)과 반응시켜 하기 화학식을 갖는 중간체:
또는
하기 화학식을 갖는 중간체:
를 형성시킨 다음,
b) 단계 (a)에서 형성된 중간체 중 하나를
i) 하기 화학식을 갖는 디이소시아네이트:
OCN-Z-NCO
(여기에서, Z는
i) 치환 또는 비-치환된 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌:
ii) 치환 또는 비-치환된 C3-C7 카보사이클릭 환;
iii) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로아릴 환;
iv) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로사이클릭 환; 또는
v) 치환 또는 비-치환된 C6, C10, 또는 C14 아릴 환 중 하나 이상을 포함하는 단위이다); 및
ii) 하기 화학식을 갖는 디올:
HO(CR3aR3b)kOH
(여기에서, 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; 지수 k는 2 내지 10이다)과 반응시키는 공정에 의해 형성된다.
상기 반응에서, NC0:0H의 비 = 1-1.1이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 생분해성 중합체의 제조를 설명한다. 후술되는 실시예에서 나타내는 바와 같이, [Bio] 단위:[Polyol] 단위의 비(x:y의 비)는 생분해성 중합체의 최종 특성을 결정할 때 고안자가 취할 수 있는 선택사항이다. 또한, [Bio]-[Polyol]-[Bio] 예비-중합체 디올(x + y):L 결합 단위(우레탄 형성 단위)의 비(및 그에 따라 (x + y):z의 비를 결정함)도 또한 생분해성 중합체의 목적하는 최종 분자량 및 특성에 따라 고안자가 결정할 수 있다.
[Bio]-[
Polyol
]-[Bio]
디올의
제조
실시예
1
폴리락타이드를
포함하는
공중합체
단계 (a):
테라탄
-코-(
폴리락타이드
)의 제조
테라탄을 진공 상태에서 교반하면서 50℃에서 8 내지 10시간 동안 건조시킨다. 용융된 테라탄을 교반자(stir bar)를 구비한 건조된 반응 플라스크에서 칭량한다. D,L-락타이드의 혼합물 또는 개개의 이성체(0.04 몰 또는 4 당량)로서 락타이드를 테라탄에 첨가한다. 이어서, 반응 플라스크의 덮개를 덮고 N2로 플러쉬한다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 140℃로 가열하거나 락타이드의 전부가 용융될 때까지 가열한다. 그런 다음, 110℃로 감온하고, 주석 옥타노에이트 촉매(0.02 g)를 주사기를 이용해 첨가한다. 반응을 110℃에서 48시간 동안 지속시킨다. 이때, 미반응 락타이드의 존재에 대해 반응 혼합물을 분석하는 것이 편리하다. 샘플을 취하여 1:9 디옥산/아세토니트릴 혼합물로 추출한 다음, 추출물을 HPLC로 정량한다. 미반응 락타이드 함량도 1H NMR로 정량할 수 있다. 미반응 락타이드 함량이 반응 혼합물 중량의 약 2% 이상이면, 반응이 산란해질 수 있고(worked up), 미반응 락타이드의 제거를 위해 진공 상태에서 승화 또는 증류를 통해 정제할 수 있다. 생성물의 수 평균 분자량은 생성물의 트리플루오로아세트산 에스테르의 19F NMR로 측정한다. 이러한 과정은 샘플 또는 건조 생성물(대략 50 mg)을 1 mL의 건조 디클로로메탄에서 과량의 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA, 200μL)로 처리함으로써 달성할 수 있다. 반응 바이얼을 배기가 잘되는 후드에 2 내지 8시간 동안 놓아둔 다음, 샘플을 고진공 상태에서 건조시킴으로써 용매 및 과잉 TFAA를 제거한다. 일단 용매와 과잉의 트리플루오로아세트산이 제거되면, 샘플을 CDCl3에 취한 다음, 내부 표준으로 트리플루오로톨루엔(10μL)을 사용하여 19F NMR 스펙트럼을 구한다.
폴리우레탄의 제조
건조된 락타이드-테라탄 예비-중합체(3.2 mmol)를 교반자가 구비된 건조 반응 플라스크에 칭량하고, 격막으로 덮은 다음, 50 내지 60℃로 가열한다. 반응 용기는 불활성 가스로 플러쉬하여 배기시킨다. 이러한 절차는 시스템이 불활성 상태로 판단될 때까지 반복할 수 있다. 1,2 프로판디올(19.7 mmol, 1.5O g)(예비증류)을 주사기를 이용해 반응 플라스크에 첨가한 다음, 용액을 완전히 혼합한다. 라이신 디이소시아네이트(24.2 mmol, 5.13 g)를 주사기를 통해 첨가한 다음, 용액이 균질해질 때까지 반응을 교반시킨다. 주석(II) 옥타노에이트(0.003 g)를 주사기를 통해 첨가하고 와동시켜 잘 섞이도록 한다. 혼합 직후, 반응 혼합물내 모든 기포가 사라질 때까지(약 10분) 반응 용액을 고진공 상태로 유지한다. 배기하는 동안 반응 용액의 온도는 증가한다. 일단 배기가 완료되면, 반응 플라스크를 N2로 플러쉬하고 50℃에서 42시간 동안 경화시킨다. 경화 후, 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고(1:10, v/v), 아세테이트 버퍼(pH 4.2 20 mM 아세테이트 버퍼)로 침전시켜 정제한다. 이어서, 침전된 중합체를 완전히 건조될 때까지 동결건조시킨다. 생성된 중합체를 용출제로 DMF 및 유기 GPC 칼럼을 사용하여, 광산란 및 굴절률 검출기가 구비된 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 MW 분포에 대해 특성을 규명한다. 용융 범위 및 유리전이온도는 시차주사열량측정(DSC) 또는 50 내지 200℃의 온도 범위에서의 다이내믹 리올로지를 이용해 측정한다.
폴리우레탄은 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 용매를 진공 상태에서 제거함으로써 윤활제(에틸렌-비스-스테아르아미드) 및 치료약물(임의성분)과 혼합시킨다. 생성된 폴리우레탄 필름은 일정 중량이 될 때까지 추가로 건조시킨 다음, 작은 조각으로 절단한다. 이어서, 이들 조각들을 압출하여 속이 찬 단면의 로드를 얻는다. 생성된 로드를 인장시험에 투입하여 영률(Young's modulus)을 측정한다.
실시예
2
단계 (a):
테라탄
-코-(
카프로락톤
)의 제조
테라탄을 진공 상태에서 교반하면서 50℃에서 8 내지 10시간 동안 건조시킨다. 용융된 테라탄을 건조된 교반자가 구비된 반응 플라스크에서 칭량한다. 카프로락톤(0.04 mol 또는 4 당량)을 테라탄에 첨가한다. 이어서, 반응 플라스크의 덮개를 덮고 N2로 플러쉬한다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 140℃로 가열하거나 락타이드의 전부가 용융될 때까지 가열한다. 이어서, 110℃로 감온하고, 주석 옥타노에이트 촉매(0.02 g)를 주사기를 이용해 첨가한다. 반응은 110℃에서 48시간 동안 지속시킨다. 이때, 미반응 락타이드의 존재에 대해 반응 혼합물을 분석하는 것이 편리하다. 샘플을 취하여 1:9 디옥산/아세토니트릴 혼합물로 추출한 다음, 추출물을 HPLC로 정량한다. 미반응 락타이드 함량도 1H NMR로 정량할 수 있다. 미반응 락타이드 함량이 반응 혼합물 중량의 약 2% 이상이면, 반응이 산란해질 수 있고, 미반응 락타이드의 제거를 위해 진공 상태에서 승화 또는 증류를 통해 정제할 수 있다. 생성물의 수 평균 분자량은 생성물의 트리플루오로아세트산 에스테르의 19F NMR로 측정한다. 이러한 과정은 샘플 또는 건조 생성물(대략 50 mg)을 1 mL의 건조 디클로로메탄에서 과량의 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA, 200μL)로 처리함으로써 달성할 수 있다. 반응 바이얼을 배기가 잘되는 후드에 2 내지 8시간 동안 놓아둔 다음, 샘플을 고진공 상태에서 건조시킴으로써 용매 및 과잉 TFAA를 제거한다. 일단 용매와 과잉의 트리플루오로아세트산이 제거되면, 샘플을 CDCl3에 취한 다음, 내부 표준으로 트리플루오로톨루엔(10 μL)을 사용하여 19F NMR 스펙트럼을 구한다.
폴리우레탄의 제조
건조된 카프로락톤-테라탄 예비-중합체(3.2 mmol)를 교반자가 구비된 건조 반응 플라스크에서 칭량하고, 격막으로 덮은 다음, 50 내지 60℃로 가열한다. 반응 용기는 불활성 가스로 플러쉬하여 배기시킨다. 이러한 절차는 시스템이 불활성 상태로 판단될 때까지 반복할 수 있다. 1,2 프로판디올(19.7 mmol, 1.5O g)(예비증류)을 주사기를 이용해 반응 플라스크에 첨가한 다음, 용액을 완전히 혼합한다. 라이신 디이소시아네이트(24.2 mmol, 5.13g)를 주사기를 통해 첨가한 다음, 용액이 균질해질 때까지 반응을 교반시킨다. 주석(II) 옥타노에이트(0.003 g)를 주사기를 통해 첨가하고 와동시켜 잘 섞이도록 한다. 혼합 직후, 반응 혼합물내 모든 기포가 사라질 때까지(약 10분) 반응 용액을 고진공 상태로 유지한다. 배기하는 동안 반응 용액의 온도는 증가한다. 일단 배기가 완료되면, 반응 플라스크를 N2로 플러쉬하고 50℃에서 42시간 동안 경화시킨다. 경화 후, 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고(1:10, v/v), 아세테이트 버퍼(pH 4.2 20 mM 아세테이트 버퍼)로 침전시켜 정제한다. 이어서, 침전된 중합체를 완전히 건조될 때까지 동결건조시킨다. 생성된 중합체를 용출제로 DMF 및 유기 GPC 칼럼을 사용하여, 광산란 및 굴절률 검출기가 구비된 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 MW 분포에 대해 특성을 규명한다. 용융 범위 및 유리전이온도는 시차주사열량측정(DSC) 또는 50 내지 200℃의 온도 범위에서의 다이내믹 리올로지를 이용해 측정한다.
폴리우레탄은 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 용매를 진공 상태에서 제거함으로써 윤활제(에틸렌-비스-스테아르아미드) 및 치료약물(임의성분)과 혼합한다. 생성된 폴리우레탄 필름은 일정 중량이 될 때까지 추가로 건조시킨다음, 작은 조각으로 절단한다. 이어서, 이들 조각들을 압출하여 속이 찬 단면의 로드를 얻는다. 생성된 로드를 인장시험에 투입하여 영률을 측정한다.
실시예
3
하기 화학식을 갖는 α-하이드록시 사이클릭 에스테르 [Bio] 단위 전구체로부터 유도된 예비-중합체 디올의 제조:
하기 일반적인 절차를 이용하여 본 발명에 따른 예비-중합체 디올을 제조할 수 있다(참조: Choi et al, J. Biomater. Sci, Polym.Edn., 13(10), 1163-1173, 2002, 개시내용은 본원에 참조로 전부 포함됨).
[Polyol] 단위 전구체 모노머, 예를 들면, 평균 분자량이 약 2000 g/mol인 폴리테트라메틸렌 에테르 글리콜(폴리테라탄) 및 락타이드(R = 메틸)를 둥근 바닥 플라스크에 넣은 다음, 내용물이 완전히 용융될 때까지 혼합물을 140℃로 가열한다. 플라스크를 수차례 배기시킨 다음 불활성 환경이 만들어질 때까지 질소로 퍼지한다. 이어서, 온도를 120℃로 낮춘 다음, 주석 옥토에이트(예비-중합체 디올의 형성을 위해 사용된 락타이드의 양을 기준으로 0.001 몰당량)을 첨가한다. 질소의 불활성 분위기하에서 상기 반응을 24시간 동안 진행한다. 반응이 완료되면, 생성물을 제 1 용매(폴리테라탄과 락타이드 조합의 경우, 톨루엔이 편리한 제 1 용매이다)에 용해시킨 다음, 제 2 용매, 특히 헥산을 이용해 침전시킨다. 이어서, 용매를 제거하고, 중합체를 진공 상태에서 건조시킨다.
아래의 표 I은 본 발명에 따른 생분해성 중합체의 전구체인 예비-중합체 디올에 대한 비-제한적인 예를 제공한다.
| No. | 테라탄의 당량1 | 락타이드의 당량2 | 디올의 평균 MW3 | % 수율 | 비4 |
| 1 | 1 | 6 | 2860 | 60.5 | 1:6 |
| 2 | 1 | 12 | 3440 | 72.0 | 1:10 |
| 1. 평균 분자량이 약 2000 g/mol인 테라탄.2. 락타이드; 각각의 R 단위가 메틸인 사이클릭 에스테르.3. 1H NMR에 의한 분자량 측정.4. 최종 예비-중합체 디올내 테라탄 유도 [Polyol] 단위:락타이드 유도 [Bio] 단위의 최종 비. | |||||
표 1로부터의 예비-중합체 디올 No. 1은 하기 화학식으로 표시할 수 있다:
상기 식에서, 지수 m은 약 26.5의 평균값을 갖는다.
실시예
4
실시예 1에서 기술한 바와 동일한 절차를 이용하여, 하기 화학식을 갖는 사이클릭 락톤으로부터 유도한 예비-중합체 디올을 제조할 수 있다.
상기 식에서, 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이고; 지수 q는 1 내지 7이다. 적합한 락톤에 대한 비-제한적인 예는 카프로락톤이다.
아래의 표 II는 실시예 2에 따라 형성된 예비-중합체 디올에 대한 비-제한적인 예를 제공한다.
| No. | 테라탄의 당량 | 락톤의 당량1 | 디올의 평균 MW2 | %수율 | 비3 |
| 3 | 1 | 6 | 2690 | 83.1 | 1:6 |
| 4 | 1 | 12 | 3370 | 79.7 | 1:12 |
| 1. 카프로락톤.2. 1H NMR에 의한 분자량 측정.3. 최종 예비-중합체 디올내 카프로락톤 유도 [Polyol] 단위:락타이드 유도 [Bio] 단위의 최종 비. | |||||
표 II로부터의 예비-중합체 디올 No. 3은 하기 화학식으로 표시할 수 있다:
상기 식에서, 지수 m은 약 26.5의 평균값을 갖는다.
실시예
5
아래에 설명된 두 반응 조건 중 하나를 이용해, 본 발명의 예비-중합체 디올을 앞서 설명한 바와 같이 디이소시아네이트와 반응시킨다.
a) 용융 조건
사용에 앞서, 예비-중합체 디올은 통상적으로 고진공 상태에서 적어도 4시간 동안 건조시킨다. 상기 물질의 반응은 그 내용의 전부가 본원에 참조로 포함된 문헌(Gorna K, Polowinski S, Gogolewski S, J.Polym.Sci., Part A Polym.Chem., 40, 156-170, 2002)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 효율적인 교반기 및 환류 냉각기를 구비한 둥근 바닥 플라스크를 예비-중합체 디올로 충전하고, 용융될 때까지 약 60℃로 가열한 다음, 건조 질소 기체 스트림하에서 약 4 시간 동안 60℃ 온도로 유지시킨다. 50℃ 내지 55℃ 사이로 감온시킨다. 이어서, 촉매로서 디이소시아네이트를 첨가한다. 이어서, 약 60℃로 승온시킨 다음, 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 교반한다. 이때, 임의의 사슬 연장제를 첨가하고, 점도의 증가로 더 이상 혼합을 할 수 없을 때까지 계속 교반한다. 약 25℃로 감온한 다음, 조(crude) 중합체를 질소 분위기하에 밤새 방치한다. 다음날에 조 중합체를 디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 물을 첨가하여 침전시킨다. 분리된 중합체를 질내 링으로 제조하기에 앞서 진공 상태에서 완전히 건조시킨다.
b) 용액 조건
사용에 앞서, 예비-중합체 디올은 통상적으로 고진공 상태에서 적어도 4시간 동안 건조시킨다. 상기 물질의 반응은 그 내용의 전부가 본원에 참조로 포함된 문헌(Woodhouse KA, Skarja, GA, J.Appl.Polym.Sci, 75, 1522-34, 2000)에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 효율적인 교반기 및 환류 냉각기를 구비한 둥근 바닥 플라스크를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 예비-중합체 디올로 약 70℃에서 충전한다. 플라스크를 배기시키고 질소로 플러쉬한다. 이러한 과정을 2회 반복한다. 목적하는 디이소시아네이트 및 촉매를 첨가하고, 2.5시간 동안 계속 교반한 후, 반응 온도를 실온으로 내리고, 사슬 연장제를 첨가한다. 반응은 18시간 동안 지속시킨다. 이어서, 물을 첨가하여 최종 생분해성 폴리우레탄 중합체를 침전시킨 다음, 질내 링으로 제작하기에 앞서 고진공 상태에서 건조시킨다.
| No. | 디올 | 디올의 당량 | MBCD의 당량1 | %수율 | 방법 |
| 5 | 1 | 1.0 | 2.1 | 70.5 | 용융 |
| 6 | 2 | 1.0 | 2.1 | 68.5 | 용융 |
| 7 | 1 | 1.0 | 2.1 | 95.0 | 용액2 |
| 8 | 2 | 1.0 | 2.1 | 98.6 | 용액 |
| 9 | 3 | 1.0 | 2.1 | 86.2 | 용액 |
| 10 | 4 | 1.0 | 2.1 | 89.5 | 용액 |
| 1. MBCD = 메틸렌 비스(사이클로헥실디이소시아네이트).2. 용매는 DMF이다. | |||||
본 발명에 따른 생분해성 중합체에 대한 추가적인 비-제한적인 예는 다음과 같다:
하기 화학식을 갖는, 락타이드와 폴리테트라메틸렌 글리콜(테라탄)을 포함하는 예비-중합체 디올과 디이소시아네이트 유도 우레탄 및 프로필렌 글리콜 사슬 연장제로부터 형성되는 생분해성 중합체:
| No. | Z | m3 | x | y | z |
| 11 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄1 | 13 | 1 | 1 | 1 |
| 12 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1 | 1 | 1 |
| 13 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1 | 1 | 1 |
| 14 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 1.5 | 1 | 1 |
| 15 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1.5 | 1 | 1 |
| 16 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1.5 | 1 | 1 |
| 17 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 2 | 1 | 1 |
| 18 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 2 | 1 | 1 |
| 19 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 2 | 1 | 1 |
| 20 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 25 | 1 | 1 |
| 21 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 25 | 1 | 1 |
| 22 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 25 | 1 | 1 |
| 23 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 3 | 1 | 1 |
| 24 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 3 | 1 | 1 |
| 25 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 3 | 1 | 1 |
| 26 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 3 | 1 | 1 |
| 27 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1 | 1 | 2 |
| 28 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1 | 1 | 2 |
| 29 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 1 | 1 | 2 |
| 30 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1.5 | 1 | 2 |
| 31 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1.5 | 1 | 2 |
| 32 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 1.5 | 1 | 2 |
| 33 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 2 | 1 | 2 |
| 34 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 2 | 1 | 2 |
| 35 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 2 | 1 | 2 |
| 36 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 25 | 1 | 2 |
| 37 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 25 | 1 | 2 |
| 38 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 25 | 1 | 2 |
| 39 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 3 | 1 | 2 |
| 40 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 3 | 1 | 2 |
| 41 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 3 | 1 | 2 |
| 42 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 3 | 1 | 2 |
| 43 | 1-카복시펜틸렌2 | 27 | 1 | 1 | 1 |
| 44 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1 | 1 | 1 |
| No. | Z | m3 | x | y | z |
| 45 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1 | 1 | 1 |
| 46 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 1.5 | 1 | 1 |
| 47 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1.5 | 1 | 1 |
| 48 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1.5 | 1 | 1 |
| 49 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 2 | 1 | 1 |
| 50 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 2 | 1 | 1 |
| 51 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 2 | 1 | 1 |
| 52 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 25 | 1 | 1 |
| 53 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 25 | 1 | 1 |
| 54 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 25 | 1 | 1 |
| 55 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 3 | 1 | 1 |
| 56 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 3 | 1 | 1 |
| 57 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 3 | 1 | 1 |
| 58 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 1 | 1 | 1 |
| 59 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1 | 1 | 2 |
| 60 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1 | 1 | 2 |
| 61 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 1.5 | 1 | 2 |
| 62 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1.5 | 1 | 2 |
| 63 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1.5 | 1 | 2 |
| 64 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 2 | 1 | 2 |
| 65 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 2 | 1 | 2 |
| 66 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 2 | 1 | 2 |
| 67 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 25 | 1 | 2 |
| 68 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 25 | 1 | 2 |
| 69 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 25 | 1 | 2 |
| 70 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 3 | 1 | 2 |
| 71 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 3 | 1 | 2 |
| 72 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 3 | 1 | 2 |
| 1. 메틸렌 비스(사이클로헥실디이소시아네이트)에서 유도된 L 단위.2. 라이신 디이소시아네이트에서 유도된 L 단위3. 지수 m의 평균값의 개략적인 전체수를 나타냄. 예를 들면, 평균 분자량이 1000 g/mol인 폴리(테트라메틸렌)글리콜은 대략 12.6의 m의 평균 지수를 갖게 된다. | |||||
하기 화학식을 갖는, 카프로락톤과 폴리테트라메틸렌 글리콜(테라탄)을 포함하는 예비-중합체 디올과 디이소시아네이트 유도 우레탄 및 프로필렌 글리콜 사슬 연장제로부터 형성되는 생분해성 중합체:
| No. | Z | m3 | x | y | z |
| 73 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄1 | 13 | 1 | 1 | 1 |
| 74 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1 | 1 | 1 |
| 75 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1 | 1 | 1 |
| 76 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 1.5 | 1 | 1 |
| 77 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1.5 | 1 | 1 |
| 78 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1.5 | 1 | 1 |
| 79 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 2 | 1 | 1 |
| 80 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 2 | 1 | 1 |
| 81 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 2 | 1 | 1 |
| 82 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 25 | 1 | 1 |
| 83 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 25 | 1 | 1 |
| 84 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 25 | 1 | 1 |
| 85 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 3 | 1 | 1 |
| 86 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 3 | 1 | 1 |
| 87 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 3 | 1 | 1 |
| 88 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 3 | 1 | 1 |
| 89 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1 | 1 | 2 |
| 90 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1 | 1 | 2 |
| 91 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 1 | 1 | 2 |
| 92 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 1.5 | 1 | 2 |
| 93 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 1.5 | 1 | 2 |
| 94 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 1.5 | 1 | 2 |
| 95 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 2 | 1 | 2 |
| 96 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 2 | 1 | 2 |
| 97 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 2 | 1 | 2 |
| 98 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 25 | 1 | 2 |
| 99 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 25 | 1 | 2 |
| 100 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 25 | 1 | 2 |
| 101 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 3 | 1 | 2 |
| 102 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 27 | 3 | 1 | 2 |
| 103 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 13 | 3 | 1 | 2 |
| 104 | 비스(사이클로헥스-4-일)메탄 | 20 | 3 | 1 | 2 |
| No. | Z | m3 | x | y | z |
| 105 | 1-카복시펜틸렌2 | 27 | 1 | 1 | 1 |
| 106 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1 | 1 | 1 |
| 107 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1 | 1 | 1 |
| 108 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 1.5 | 1 | 1 |
| 109 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1.5 | 1 | 1 |
| 110 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1.5 | 1 | 1 |
| 111 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 2 | 1 | 1 |
| 112 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 2 | 1 | 1 |
| 113 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 2 | 1 | 1 |
| 114 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 25 | 1 | 1 |
| 115 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 25 | 1 | 1 |
| 116 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 25 | 1 | 1 |
| 117 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 3 | 1 | 1 |
| 118 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 3 | 1 | 1 |
| 119 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 3 | 1 | 1 |
| 120 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 1 | 1 | 1 |
| 121 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1 | 1 | 2 |
| 122 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1 | 1 | 2 |
| 123 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 1.5 | 1 | 2 |
| 124 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 1.5 | 1 | 2 |
| 125 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 1.5 | 1 | 2 |
| 126 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 2 | 1 | 2 |
| 127 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 2 | 1 | 2 |
| 128 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 2 | 1 | 2 |
| 129 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 25 | 1 | 2 |
| 130 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 25 | 1 | 2 |
| 131 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 25 | 1 | 2 |
| 132 | 1-카복시펜틸렌 | 27 | 3 | 1 | 2 |
| 133 | 1-카복시펜틸렌 | 13 | 3 | 1 | 2 |
| 134 | 1-카복시펜틸렌 | 20 | 3 | 1 | 2 |
| 1. 메틸렌 비스(사이클로헥실디이소시아네이트)에서 유도된 L 단위.2. 라이신 디이소시아네이트에서 유도된 L 단위.3. 지수 m의 평균값의 개략적인 전체수를 나타냄. 예를 들면, 평균 분자량이 1000 g/mol인 폴리(테트라메틸렌)글리콜은 대략 12.6의 m의 평균 지수를 갖게 된다. | |||||
실시예
6
폴리우레탄의 제조
건조된 카프로락톤-테라탄 예비-중합체(3.2 mmol)를 교반자가 구비된 건조 반응 플라스크에서 칭량하고, 격막으로 덮은 다음, 50 내지 60℃로 가열한다. 반응 용기는 불활성 가스로 플러쉬하여 배기시킨다. 이러한 절차는 시스템이 불활성 상태로 판단될 때까지 반복할 수 있다. 1,4 부탄디올(12.9 mmol)(예비증류)을 주사기를 이용해 반응 플라스크에 첨가한 다음, 용액을 완전히 혼합한다. 4,4'-메틸렌-비스-사이클로헥산 디이소시아네이트(15.9 mmol)를 주사기를 통해 첨가한 다음, 용액이 균질해질 때까지 반응을 교반시킨다. 주석(II) 옥타노에이트(0.002 g)를 주사기를 통해 첨가하고 와동시켜 잘 섞이도록 한다. 혼합 직후, 반응 혼합물내 모든 기포가 사라질 때까지(약 10분) 반응 용액을 고진공 상태로 유지한다. 배기하는 동안 반응 용액의 온도는 증가한다. 일단 배기가 완료되면, 반응 플라스크를 N2로 플러쉬하고 110℃에서 4 내지 5시간 동안 경화시킨다. 경화 후, 폴리우레탄을 테트라하이드로퓨란에 용해시키고(1:10, v/v), 아세테이트 버퍼(pH 4.2 20 mM 아세테이트 버퍼)로 침전시켜 정제한다. 이어서, 침전된 중합체를 완전히 건조될 때까지 동결건조시킨다. 생성된 중합체를 용출제로 DMF 및 유기 GPC 칼럼을 사용하여, 광산란 및 굴절률 검출기가 구비된 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 MW 분포에 대해 특성을 규명한다. 용융 범위 및 유리전이온도는 시차주사열량측정(DSC) 또는 50 내지 200℃의 온도 범위에서의 다이내믹 리올로지를 이용해 측정한다.
폴리우레탄은 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 용매를 진공 상태에서 제거함으로써 윤활제(에틸렌-비스-스테아르아미드) 및 치료약물(임의성분)과 혼합시킨다. 생성된 폴리우레탄 필름은 일정 중량이 될 때까지 추가로 건조시킨 다음, 작은 조각으로 절단한다. 이어서, 이들 조각들을 압출하여 속이 찬 단면의 로드를 얻는다. 생성된 로드를 인장시험에 투입하여 영률을 측정한다.
질내 기구
본원 기재의 생분해성/생체적합성 공중합체는 아래의 사항들을 포함한 하나 이상의 충족되지 못한 의학적 요구에 대처할 수 있다:
A) 항바이러스제, 특히 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 효과적인 치료제, 예컨대, 환자에게 경구적으로 전달할 수 없는 항바이러스제를 전달하기 위한 수단의 제공;
B) 치료제 및/또는 예방제 및/또는 피임제의 조합물을 전달(여기에서, 제 1 제제는 제 1 기간 동안 전달되고, 이후 제 2 제제가 전달된다)하기 위한 수단의 제공; 그리고
C) 아래의 i) 내지 vii)를 포함한, 치료제의 혼합물을 전달하기 위한 수단의 제공:
i) 피임 호르몬 및/또는 살정자제 및/또는 기타 피임제;
ii) 항-HIV 점막 백신;
iii) 폐경후 호르몬;
iv) HPV, HSV를 포함한 성병 치료용 약제(STD's);
v) 치료용 펩타이드 및 단백질;
vi) 박테리아성 질증 등의 질 감염, 및 이스트 감염 치료용 약제; 및
vii) 관절염, 자궁내막증, 당뇨병, 및 다낭성 난소 증후군 같은 질환 치료용 약제.
상기 의학적 요구들 각각은 질내 기구를 검사하거나 제거할 필요 없이 충족되며, 질내 기구의 사용 후에는 해당 기구는 폐기할 수 있고, 이후 생분해된다.
질내 기구의 일 양태는 항바이러스제의 전달에 관한 것이다. 항바이러스제의 비-제한적인 예는 다음과 같다: 아세마난; 어사이클로비어; 어사이클로비어 소듐; 아데포비어; 알로부딘; 알비어셉트 수도톡스; 아만타딘 하이드로클로라이드; 아라노틴; 아릴돈; 아테비르딘 메실레이트; 아비리딘; 시도포비어; 시팜필린; 시타라빈 하이드로클로라이드; BMS 806; C31G; 카라기난; 셀룰로스 설페이트; 사이클로덱스트린; 다피비린; 델리비르딘 메실레이트; 데시클로비어; 덱스트린 2-설페이트; 디다노신; 디속사릴; 에독수딘; 엔비라덴; 엔비록심; 에트라비린; 팜시클로비어; 파모틴 하이드로클로라이드; 피아시타빈; 피아루리딘; 포사릴레이트; 포스카르넷 소듐; 포스포넷 소듐; 갠시클로비어; 갠시클로비어 소듐; 이독수리딘; 케톡살; 라미부딘; 로부카비어; 메모틴 하이드로클로라이드; 머크 167; 메티사존; 네비라핀; PCS-란테스; 펜시클로비어; 피로다비어; 리바비린; 리만타딘 하이드로클로라이드; 릴피비린(TMC-278); 사퀴나비어 메실레이트; SCH-C; SCH-D; 소만타딘 하이드로클로라이드; 소리부딘; 스타톨론; 스타부딘; T20; 틸로론 하이드로클로라이드; TMC120; TMC125; 트리플루리딘; 테노포비어; UC-781; UK-427; UK-857; 발라사이클로비어 하이드로클로라이드; 비다라빈; 비다라민 포스페이트; 비다라빈 소듐 포스페이트; 비록심; 잘시타빈; 지도부딘; 및 진비록심.
일 구체예에서, 치료제는 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제이며, 이에 대한 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는 4-[4-(메시틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-벤조니트릴(TMC-120)이다:
또 다른 구체예에서, 본원에 제시된 질내 기구는 호르몬 피임제를 전달할 수 있다. 피임제의 비-제한적인 예는 레베온제스트렐, 네스토론, 17a-에티닐-레본제스트렐-17b-하이드록시-에스트라-4,9,ll-트리엔-3-온, 노르에틴드론, 노르제스트리에노노, 및 에스트라디올을 포함한다.
기타 치료제의 비-제한적인 예 및 이에 상응하는 의학적 적응은 다음과 같다.
| 제제 | 의학적 적응 |
| 실데나필 | 수정란 이식을 위한 제조시에 자궁으로의 혈류 증가 |
| 미소프로스톨 | 진통 유발, 자궁경부숙화, 임신중절 |
| 옥시부티닌 | 과활동 방광 |
| 인도메타신 | 조기 진통의 치료 |
| 브로모크리프틴 | 오심/구토 부작용을 못견디는 증상에 대한 프로락틴분비종양의 치료 |
| 리도카인 | 자궁경부 마취제 |
질내
링
상기 본원 기재의 생분해성 폴리우레탄은 고안자에게 광범위의 융통성을 제공한다. 제시된 질내 기구의 한 양태는 원하는 그 어떠한 형상, 형태 또는 크기이든지 가질 수 있는 질내 링에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 제 1 구체예는 균질하게 분포된 치료제를 포함하는 원형 링에 관한 것이다.
질내
링의 제작
본 발명의 질내 링 제작 절차에 대한 비-제한적인 예는 다음과 같다.
분산된 단일 치료제에 관한 본 발명의 제 1 실시예는 다음과 같이 제조할 수 있다. 중합체와 치료제를 통상의 용매에 용해시키고, 이후 용매를 제거한다. 용매는 고안자가 이용할 수 있는 여타 수단을 통해, 특히 감압 또는 동결건조를 이용해 제거할 수 있다.
일단 중합체/치료제 물질을 얻고나면, 링은 치료제-함유 생분해성 폴리우레탄을 압출하고, 압출된 재료를 목적하는 길이로 절단한 다음, 링을 만들기 위해 이 두 단부를 부착함으로써 형성할 수 있다. 재료의 두 단부는 고안자가 이용할 수 있는 여타 수단에 의해, 예컨대, 두 단부를 가열한 다음 재료를 냉각시키거나, 소정량의 용융된 적합한 생분해성 접착제를 도포하거나, 또는 링을 형성하게 될 소정량의 용융된 생분해성 폴리우레탄을 도포함으로써 부착할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 제 1 세그멘트 및 제 2 세그멘트를 갖는 링에 관한 것으로, 제 1 세그멘트에는 제 1 치료제, 예컨대, 약물이 분산되고, 제 2 치료제, 예컨대 상이한 약물이 제 2 세그멘트에 분산된다. 두 세그멘트는 각각의 치료제를 분리된 생분해성 폴리우레탄 뱃치(batch)에 분산시킨 다음, 전술한 바와 같이 약물이 담긴 중합체를 압출함으로써 제조할 수 있다. 두 세그멘트는 또한 고안자가 이용할 수 있는 여타 수단에 의해 서로 부착될 수 있다. 이에 대한 구체예는 도 3에 도시된다.
이러한 구체예의 반복에서, 두 치료제-함유 세그멘트는 치료제를 포함하지 않는 세그멘트, 또는 치료제의 흡수를 보조하는 물질을 포함하는 세그멘트에 의해 서로 연결할 수 있다. 또한 비-치료제는 이득을 제공하는 물질, 예컨대, 비타민, 질용 윤활제, 또는 질내 적소에 링의 유지를 촉진하는 제제일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 링은 치료제가 분산되어 있지 않은 제 1 생분해성 폴리우레탄을 포함하고, 하나 이상의 치료제가 분산되어 있는 동일하거나 상이한 생분해성 폴리우레탄의 층으로 피복된 코어로 구성될 수 있다. 제 2 생분해성 폴리우레탄은 [Bio] 단위 대 타 중합체 단위의 정확한 비율을 선택함으로써 최적화되는 특성을 보유할 수 있으며, 이에 따라 고안자로 하여금 혼합된 치료제의 맞춤형 방출 속도를 달성할 수 있도록 생체내에서의 목적하는 분해율을 달성한다. 이러한 실시예에서, 제 1 생분해성 폴리우레탄(치료제를 포함하지 않는 층)은 좀더 느린 생분해속도를 갖게 되고 따라서 치료제를 방출하고 있는 세그멘트를 위한 지지체로 작용하게 될 것이다. 이러한 실시예는 생분해성 중합체의 비-치료성 세그멘트에 치료제를 함유한 생분해성 중합체 층을 피복하는 것에 관한 것이다.
이러한 실시예에 따른 링은 운반가능한 치료제를 포함하는 생분해성 폴리우레탄의 관상 세그멘트를 먼저 압출한 다음, 중공 부분을 고안자가 이용할 수 있는 임의의 방법으로 치료제를 포함하지 않고 좀더 느리게 생분해되는 제 2 중합체로 충전함으로써 제조할 수 있다. 이러한 구체예는 도 4에 도시된다.
본 발명은 또한 온도-감수성 치료제의 전달을 허용한다. 예를 들면, 온도-감수성 폴리우레탄의 압출은 좀더 낮은 온도에서 생분해성 중합체를 포함하는 단위를 개질시킴으로써 수행할 수 있지만, 중합체를 개질시키기보다는 생체적합성 가소제를 첨가함으로써 좀더 낮은 압출온도가 얻어질 수 있다. 또한, 고-융점 생체적합성 폴리우레탄으로 구성된 중공관을 압출한 다음, 코어를 약물-함유 저-융점 폴리우레탄으로 충전시킬 수 있다. 대안의 반복에서, 고-융점 외층은 부형제 겔에 분산되는 치료제로 충전할 수 있다. 이러한 후자의 반복은 매우 고도로 온도-감수성인 활성제에 특히 유용하다. 이러한 구체예의 일례가 도 5에 도시된다. 이러한 예는 또한 코어 생분해성 중합체에 생분해성 중합체의 제 2 외층을 피복하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 비-제한적인 예는 생분해성 중합체들 중 적어도 하나로서 하기 화학식을 갖는 중합체를 포함하는 의료기기이다:
상기 식에서, j는 2 내지 6이고; x:y의 비는 1.5:1 내지 2.5:1이고; 지수 z는 2 내지 5이다.
본 발명의 또 다른 비-제한적인 예는 생분해성 중합체들 중 적어도 하나로서 하기 화학식을 갖는 중합체를 포함하는 의료기기이다:
상기 식에서, j는 2 내지 6이고; 지수 x:y의 비는 1.5:1 내지 2.5:1이고; 지수 z는 2 내지 5이다.
치료방법 및 기구의 사용
본 발명은 전술한 생분해성 폴리우레탄 질내 의료기기를 이용하여 하나 이상의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 질환 치료방법의 비-제한적인 예는 다음의 방법들을 포함한다:
성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 본 발명에 따른 의료기기를 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법. 이러한 방법은 HIV의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 치료제, 특히 전술한 바와 같은 TMC 120의 전달에 특히 유용하다.
성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 하나 이상의 치료제를 전달할 수 있는 질내 링을 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법. 이러한 방법은 HIV의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 치료제, 특히 전술한 바와 같은 TMC 120의 전달에 특히 유용하다.
질환의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 두 동심원성 링인 외부 링 및 내부 링에 의해 형성된 질내 링(여기에서, 두 링은 상호 정렬되며(in register), 외부 링은 적어도 유효량의 치료제를 포함한다)을 제공하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법. 이러한 방법은 HIV의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 치료제, 특히 전술한 바와 같은 TMC 120의 전달에 특히 유용하다.
질환의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료제를 포함하는 제 1 생분해성 중합체 층을 치료제를 포함하지 않는 제 2 생분해성 중합체 코어에 피복하는 질내 링을 제공하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법. 이러한 방법은 HIV의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 치료제, 특히 전술한 바와 같은 TMC 120의 전달에 특히 유용하다.
질환의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 치료제를 포함하는 제 1 생분해성 중합체 층을 치료제를 포함하지 않는 제 2 생분해성 중합체 코어에 피복하고, 질내 링의 제 1 중합체 층은 중합체 코어보다 높은 융점을 갖는 질내 링을 제공하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법. 이러한 방법은 HIV의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 치료제, 특히 전술한 바와 같은 TMC 120의 전달에 특히 유용하다.
질환의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게,
i) 치료제는 링의 제 1 세그멘트에 분산되고;
ii) 제 2 치료제는 링의 제 2 세그멘트에 분산되며;
ii) 링은 의료기기를 사용하여 유효량의 치료제 및 제 2 치료제를 적어도 약 30일 동안 인체 내로 방출할 수 있는 질내 링을 제공하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방 방법. 이러한 방법은 HIV의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 치료제, 특히 전술한 바와 같은 TMC 120의 전달에 특히 유용하다.
본 발명은 본원에서 전술한 생분해성 폴리우레탄 질내 의료기기를 사용하고, 난자의 수정을 억제하는 약학 조성물의 전달 방법에 관한 것이다. 이러한 방법의 비-제한적인 예는 임신을 원치않는 여성에게,
i) 난자의 수정 억제에 유효한 적어도 하나의 치료제가 링의 제 1 세그멘트에 분산되고;
ii) 임의로, 하나 이상의 제 2 치료제가 링의 제 2 세그멘트에 분산되며;
ii) 링은 질내 링을 사용하여 유효량의 치료제 및 제 2 치료제를 적어도 약 30일 동안 인체 내로 방출할 수 있는 질내 링을 제공하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 약제의 제조를 위해 제시된 공중합체의 용도에 관한 것이다. 용도의 비-제한적인 예는 다음과 같다.
본 발명에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하면서, 성병 치료용 약제의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
본 발명에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하면서, 성병 예방용 약제의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
HIV 치료용 약제의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 전달용 약제의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
4-[4-(메시틸아미노)피리미딘-2-일아미노)-벤조니트릴 전달용 약제의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
두 동심원성 링인 외부 링 및 내부 링에 의해 형성되고 여성의 임신 예방에 유용한 의료기기(여기에서, 두 링은 상호 정렬되며, 외부 링은 적어도 유효량의 치료제를 포함한다)의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
두 동심원성 링인 외부 링 및 내부 링에 의해 형성되고 성병의 전파 예방에 유용한 의료기기(여기에서, 두 링은 상호 정렬되며, 외부 링은 적어도 유효량의 치료제를 포함한다)의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
두 동심원성 링인 외부 링 및 내부 링에 의해 형성되고, 약학적 활성 약제의 전달에 유용한 의료기기(여기에서, 두 링은 상호 정렬되며, 외부 링은 적어도 유효량의 치료제를 포함한다)의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
치료제를 포함하는 제 1 생분해성 중합체 층이 치료제를 포함하지 않는 제 2 생분해성 중합체 코어를 피복하고, 여성의 임신 예방에 유용한 의료기기의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
치료제를 포함하는 제 1 생분해성 중합체 층이 치료제를 포함하지 않는 제 2 생분해성 중합체 코어를 피복하고, 성병의 전파 예방에 유용한 의료기기의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
치료제를 포함하는 제 1 생분해성 중합체 층이 치료제를 포함하지 않는 제 2 생분해성 중합체 코어를 피복하고, 약학적 활성 약제의 전달에 유용한 의료기기의 제조를 위해 제시된 생분해성 및/또는 생체적합성 중합체의 용도.
i) 치료제는 링의 제 1 세그멘트에 분산되고;
ii) 제 2 치료제는 링의 제 2 세그멘트에 분산되며;
ii) 링은 의료기기를 사용하여 유효량의 치료제 및 제 2 치료제를 적어도 약 30일 동안 인체 내로 방출할 수 있는,
질환의 치료 또는 예방을 요하는 환자의 치료를 위해, 본원에 제시된 질내 기구의 용도.
또한, 본 발명은 기구가
i) 난자의 수정 억제에 유효하고, 링의 제 1 세그멘트에 분산되는 적어도 하나의 치료제; 및
ii) 임의로, 링의 제 2 세그멘트에 분산되는 하나 이상의 제 2 치료제를 포함하고;
ii) 링은 질내 링을 사용하여 유효량의 치료제 및 제 2 치료제를 적어도 약 30일 동안 인체 내로 방출할 수 있는,
임신 예방용 약제의 제조를 위한 생체적합성 및/또는 생분해성 공중합체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 제시된 바와 같은 하나 이상의 생체적합성 및/또는 생분해성 공중합체를 포함하는 의료기기에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시예가 예시되고 설명되었지만, 당업자들에게는 본 발명의 취지와 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 다른 변화 및 수정을 시도할 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 명세서의 범위내에 있는 해당 변화 및 수정을 모두 첨부된 특허청구범위에 포함시키고자 한다. 모든 인용 문헌들도 본원에 참조로 전부 포함된다.
Claims (47)
- 생분해성 중합체(a); 및하나 이상의 치료제 및/또는 예방제 및/또는 피임제(b)를 포함하고;인체에 적용될 때, 실질적으로 비-생분해성인 질내 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 생분해성 중합체가 하기 화학식을 갖는 폴리우레탄인 의료기기.상기 식에서,Bio는 하기 화학식:을 갖는 잔기이고, 여기에서, 각각의 R은 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이고;Polyol은 하기 화학식:를 갖는 잔기이며, 여기에서 각각의 Rla, Rlb, R2a, 및 R2b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되며; 지수 j는 2 내지 10이며; 지수 m은 0 내지 100이며; 지수 n은 2 내지 6이며;L은 하기 화학식:을 갖는 결합 잔기이며, 여기에서 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되며;Z는i) 치환 또는 비-치환된 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌:ii) 치환 또는 비-치환된 C3-C7 카보사이클릭 환;iii) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로아릴 환;iv) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로사이클릭 환; 또는v) 치환 또는 비-치환된 C6, C10, 또는 C14 아릴 환 중 하나 이상을 포함하는 단위이며;지수 k는 2 내지 10이며;지수 x는 1 내지 12이며;지수 y는 1 내지 100이며;지수 z는 2 내지 50이다.
- 제 2 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 화학식을 갖는 의료기기.상기 식에서,R은 수소 또는 메틸 중에서 선택되고;R3a는 수소 또는 메틸이며;Z는i) 하기 화학식:을 갖는 (비스사이클로헥실)메틸렌;ii) 하기 화학식:을 갖는 4-페닐렌;iii) 하기 화학식:을 갖는 4,4'-비페닐; 또는iv) 하기 화학식:을 갖는 알킬렌 단위(여기에서, 각각의 R5a 및 R5b는 수소, 메틸, 에틸, 또는 -CO2R6 중에서 독립적으로 선택되고, R6는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 선택되며; 지수 t는 2 내지 12이다) 중에서 선택된 단위이다.
- 제 3 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 화학식을 갖는 의료기기.상기 식에서,지수 j는 2 내지 6이고;지수 x:y의 비는 1.5:1 내지 2.5:1이며;지수 z는 2 내지 5이다.
- 제 3 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 화학식을 갖는 의료기기.상기 식에서,j는 2 내지 6이고;지수 x:y의 비는 1.5:1 내지 2.5:1이고;지수 z는 2 내지 5이다.
- 제 1 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 화학식을 갖는 폴리우레탄인 의료기기.상기 식에서,Bio는 하기 화학식:을 갖는 잔기이고, 여기에서 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이며;Polyol은 하기 화학식:을 갖는 잔기이며, 여기에서 각각의 Rla, Rlb, R2a, 및 R2b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되며; 지수 j는 1 내지 10이며; 지수 m은 0 내지 100이며; 지수 n은 2 내지 6이며;L은 하기 화학식:을 갖는 결합 잔기이며, 여기에서 각각의 R3a 및 R3b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되며;Z는i) 치환 또는 비-치환된 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌:i) 치환 또는 비-치환된 C3-C7 카보사이클릭 환;ii) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로아릴 환;iii) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로사이클릭 환; 또는v) 치환 또는 비-치환된 C6, C10, 또는 C14 아릴 환 중 하나 이상을 포함하는 단위이며;지수 k는 2 내지 10이며;지수 x는 1 내지 12이며; 지수 y는 1 내지 10이며; 지수 z는 2 내지 50이다.
- 제 1 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 화학식을 갖는 폴리우레탄인 의료기기.상기 식에서,R3a는 수소 또는 메틸이고;Z는i) 하기 화학식:을 갖는 (비스사이클로헥실)메틸렌;ii) 하기 화학식:을 갖는 4-페닐렌;iii) 하기 화학식:을 갖는 4,4'-비페닐; 또는iv) 하기 화학식:을 갖는 알킬렌 단위(여기에서, 각각의 R5a 및 R5b는 수소, 메틸, 에틸, 또는 -CO2R6 중에서 독립적으로 선택되고, R6는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 선택되며; 지수 t는 2 내지 12이다) 중에서 선택된 단위이다.
- 제 7 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 화학식을 갖는 의료기기.상기 식에서,j는 2 내지 6이고;지수 x:y의 비는 1.5:1 내지 2.5:1이며;지수 z는 2 내지 5이다.
- 제 7 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 화학식을 갖는 의료기기.상기 식에서,적어도 하나의 R5a는 - CO2H이고;j는 2 내지 6이며;t는 4 또는 5이며;지수 x:y의 비는 1.5:1 내지 2.5:1이고;지수 z은 2 내지 5이다.
- 제 1 항에 있어서, 생분해성 중합체는 하기 i) 내지 v) 화합물 중에서 선택된 하나 이상의 모노머의 반응으로부터 형성되는 의료기기.i) 하기 화학식을 갖는 사이클릭 에스테르:(상기 식에서, 각각의 R은 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이다);ii) 하기 화학식을 갖는 락톨:(상기 식에서. 각각의 R4a 및 R4b는 수소, 메틸, 에틸 중에서 독립적으로 선택된 단위이고; q는 1 내지 7이다);iii) 하기 화학식을 갖는 폴리올:(상기 식에서, 각각의 Rla, Rlb, R2a, 및 R2b는 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; j는 1 내지 10이며; m은 0 내지 100이며; n은 2 내지 6이다);iv) 하기 화학식을 갖는 디이소시아네이트:(상기 식에서, Z는i) 치환 또는 비-치환된 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌:ii) 치환 또는 비-치환된 C3-C7 카보사이클릭 환;iii) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로아릴 환;iv) 치환 또는 비-치환된 C1-C9 헤테로사이클릭 환; 또는v) 치환 또는 비-치환된 C6, C10, 또는 C14 아릴 환; 및v) 하기 화학식:을 갖는 디올(여기에서, 각각의 R3a 및 R3b은 수소, 메틸, 또는 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; k는 2 내지 10이다) 중 하나 이상을 포함하는 단위이다).
- 제 1 항에 있어서, 치료제는 하기의 질환 중 하나 이상을 예방 또는 치료하는 데 유효한 의료기기.a) 성병;b) 임신;c) 자궁내막증;d) 질 감염;e) 다낭성 난소 증후군;f) 당뇨병;g) 과활동 방광; 또는h) 질 위축.
- 제 8 항에 있어서, 치료제는 HIV에 유효한 의료기기.
- 제 9 항에 있어서, 치료제는a. 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 또는b. 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 의료기기.
- 제 10 항에 있어서, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는a. TMC 120, 또는b. 테노포비어인 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 링 형상의 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 제 1 세그멘트 및 제 2 세그멘트를 구비하고, 각각의 세그멘트는 링의 원주의 약 1/2을 포함하며,i) 치료제는 링의 제 1 세그멘트와 제 2 세그멘트에 분산되고;ii) 링은 의료기기를 사용하여 유효량의 치료제를 적어도 약 30 내지 90일 동안 인체 내로 방출할 수 있는, 링 형상의 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 제 1 세그멘트 및 제 2 세그멘트를 구비하고, 각각의 세그멘트는 링의 원주의 약 1/2을 포함하며; 의료기기는 제 2 치료제를 추가로 포함하며,i) 치료제는 링의 제 1 세그멘트에 분산되고;ii) 제 2 치료제는 링의 제 2 세그멘트에 분산되며;ii) 링은 의료기기를 사용하여 유효량의 치료제 및 제 2 치료제를 적어도 약 30일 동안 인체 내로 방출할 수 있는, 링 형상의 의료기기.
- 제 13 항에 있어서, 링의 제 1 세그멘트 및 제 2 세그멘트는 연속적인 링을 형성하는 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 두 동심원성 링인 외부 링 및 내부 링에 의해 형성되고, 두 링은 상호 정렬되며, 외부 링은 적어도 유효량의 치료제를 포함하는 의료기기.
- 제 16 항에 있어서, 제 2 치료제를 추가로 포함하는 의료기기.
- 제 17 항에 있어서, 제 2 치료제는 내부 동심원성 링에 분산되는 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 치료제를 포함하는 제 1 생분해성 중합체 층이 치료제를 포함하지 않는 제 2 생분해성 중합체 코어를 피복하는 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 치료제를 포함하지 않는 제 1 생분해성 중합체 층이 치료제를 포함하는 제 2 생분해성 중합체 코어를 피복하는 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 치료제를 포함하는 제 1 생분해성 중합체 층이 치료제를 포함하지 않는 제 2 생분해성 중합체 코어를 피복하고, 제 1 중합체 층은 중합체 코어보다 높은 융점을 갖는 의료기기.
- 제 1 항에 있어서, 치료제를 포함하지 않는 제 1 생분해성 중합체 층이 치료제를 포함하는 제 2 생분해성 중합체 코어를 피복하고, 제 1 중합체 층은 중합체 코어보다 높은 융점을 갖는 의료기기.
- 제 1 항에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법.
- 제 16 항에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법.
- 제 27 항에 있어서, 치료제가 HIV에 유효한 방법.
- 제 28 항에 있어서, 치료제가 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 의료기기.
- 제 29 항에 있어서, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 TMC 120인 의료기기.
- 제 17 항에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법.
- 제 31 항에 있어서, 치료제가 HIV에 유효한 방법.
- 제 32 항에 있어서, 치료제가 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 의료기기.
- 제 33 항에 있어서, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 TMC 120인 의료기기.
- 제 19 항에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법.
- 제 35 항에 있어서, 치료제가 HIV에 유효한 방법.
- 제 36 항에 있어서, 치료제가 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 의료기기.
- 제 37 항에 있어서, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 TMC 120인 의료기기.
- 제 23 항에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법.
- 제 39 항에 있어서, 치료제가 HIV에 유효한 방법.
- 제 40 항에 있어서, 치료제가 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 의료기기.
- 제 41 항에 있어서, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 TMC 120인 의료기기.
- 제 24 항에 따른 의료기기를 성병의 치료 또는 예방을 요하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는, 성병의 치료 또는 예방 방법.
- 제 43 항에 있어서, 치료제가 HIV에 유효한 방법.
- 제 44 항에 있어서, 치료제가 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 의료기기.
- 제 45 항에 있어서, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 TMC 120인 의료기기.
- 제 11 항에 있어서, 복수 개의 치료제가 존재하는 의료기기.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88129707P | 2007-01-19 | 2007-01-19 | |
| US60/881,297 | 2007-01-19 | ||
| PCT/US2008/051694 WO2008089488A2 (en) | 2007-01-19 | 2008-01-22 | Biodegradable intravaginal devices for delivery of therapeutics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090110355A true KR20090110355A (ko) | 2009-10-21 |
Family
ID=39636768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097017094A KR20090110355A (ko) | 2007-01-19 | 2008-01-22 | 치료제 전달용 생분해성 질내 기구 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100316691A2 (ko) |
| EP (1) | EP2109424A4 (ko) |
| KR (1) | KR20090110355A (ko) |
| WO (1) | WO2008089488A2 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110045076A1 (en) * | 2008-01-25 | 2011-02-24 | Kiser Patrick F | Linear order release polymer |
| US8597262B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-12-03 | Ams Research Corporation | Apparatus and methods of treatment of pathologic proliferative conditions uterine tissue |
| US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
| AU2011325975B2 (en) | 2010-11-12 | 2015-11-26 | The University Of Utah Research Foundation | Intravaginal devices for controlled delivery of lubricants |
| EP2734262B1 (en) * | 2011-07-20 | 2018-02-28 | Patrick F. Kiser | Intravaginal rings for drug delivery |
| PT2794710T (pt) * | 2011-12-20 | 2018-11-22 | Adhesys Medical Gmbh | Pré-polímero funcional isocianato para um adesivo de tecido biodegradável |
| TW201332585A (zh) * | 2012-02-14 | 2013-08-16 | Chemo Res S L | 核鞘藥物遞送裝置 |
| EP2842583A1 (en) * | 2013-08-29 | 2015-03-04 | Ella-CS, s.r.o. | Biodegradable and bioerodible polyurethanes, method of preparation thereof and use thereof |
| US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4523005A (en) * | 1981-10-30 | 1985-06-11 | Thermedics, Inc. | Extrudable polyurethane for prosthetic devices prepared from a diisocyanate, a polytetramethylene ether polyol, and 1,4-butane diol |
| BR9610536A (pt) * | 1995-09-18 | 1999-07-06 | Minnesota Mining & Mfg | Bloco de lente oftálmica composição bloco base pré-moldado processo para reter um molde de lente oftálmica fita conformável para unir um bloco de lente com um molde de lente oftálmica e kit de blocagem de lente oftálmica |
| US5972372A (en) * | 1996-07-31 | 1999-10-26 | The Population Council, Inc. | Intravaginal rings with insertable drug-containing core |
| NZ330596A (en) * | 1998-06-05 | 2001-02-23 | Dec Res | Intravaginal devices allowing for increased uptake of active ingredients |
| US8404272B2 (en) * | 2003-06-26 | 2013-03-26 | Poly-Med, Inc. | Fiber-reinforced composite rings for intravaginal controlled drug delivery |
| JP2007513937A (ja) * | 2003-12-09 | 2007-05-31 | ファイザー インコーポレイテッド | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤を含む組成物 |
| AU2005233643A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-27 | The University Of Utah Research Foundation | Biodegradable and biocompatible PEG-based poly(ester-urethanes) |
| US7772352B2 (en) * | 2005-01-28 | 2010-08-10 | Bezwada Biomedical Llc | Bioabsorbable and biocompatible polyurethanes and polyamides for medical devices |
-
2008
- 2008-01-22 US US12/523,383 patent/US20100316691A2/en not_active Abandoned
- 2008-01-22 EP EP08728069.9A patent/EP2109424A4/en not_active Withdrawn
- 2008-01-22 WO PCT/US2008/051694 patent/WO2008089488A2/en active Application Filing
- 2008-01-22 KR KR1020097017094A patent/KR20090110355A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008089488A2 (en) | 2008-07-24 |
| WO2008089488A3 (en) | 2008-10-23 |
| EP2109424A4 (en) | 2015-04-08 |
| EP2109424A2 (en) | 2009-10-21 |
| US20100316691A2 (en) | 2010-12-16 |
| US20100166826A1 (en) | 2010-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090110355A (ko) | 치료제 전달용 생분해성 질내 기구 | |
| DE2602994C2 (de) | Homo- oder Copolymere und Verfahren zu deren Herstellung | |
| ES2617913T3 (es) | Conjugados de polímero biodegradable - resto bioactivo | |
| US8361273B2 (en) | Polyurethane elastomers | |
| EP0016654A1 (en) | Composition for the controlled release of a prostaglandine and process for its preparation | |
| EP2966104B1 (en) | Hydrophilic polyurethane compositions | |
| US5968543A (en) | Polymers with controlled physical state and bioerodibility | |
| JP5257885B2 (ja) | ゲル強度に優れた温度及びｐＨ敏感性ブロック共重合体及びその製造方法、並びにそれを用いた薬物伝達体 | |
| US8524254B2 (en) | Bioresorbable polymers | |
| DE2723911A1 (de) | Unter normalbedingungen festes bioresorbierbares hydrolysierbares polymeres reaktionsprodukt | |
| EP0489068B1 (en) | Polymeric materials | |
| US8728453B2 (en) | Combinatorial polymeric compositions for drug delivery | |
| KR101249351B1 (ko) | 생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체 | |
| JP2022500394A (ja) | ポリウレタン賦形剤 | |
| EP2640354A1 (en) | Intravaginal drug delivery device comprising a polyurethane copolymer | |
| JPH0730177B2 (ja) | ポリ（オルトカーボネートアセタール）生体分解性ポリマー | |
| WO2012065998A1 (en) | Polyurethane copolymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |