JPH0730177B2 - ポリ（オルトカーボネートアセタール）生体分解性ポリマー - Google Patents
ポリ（オルトカーボネートアセタール）生体分解性ポリマーInfo
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- JPH0730177B2 JPH0730177B2 JP4267546A JP26754692A JPH0730177B2 JP H0730177 B2 JPH0730177 B2 JP H0730177B2 JP 4267546 A JP4267546 A JP 4267546A JP 26754692 A JP26754692 A JP 26754692A JP H0730177 B2 JPH0730177 B2 JP H0730177B2
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- biodegradable polymer
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- tetraoxaspiro
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ポリ（オルトカーボネ
ートアセタール）生体分解性ポリマー及び該ポリマーの
製造方法に係わる。
ートアセタール）生体分解性ポリマー及び該ポリマーの
製造方法に係わる。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，０９３，７０９号に、生
体分解性（もしくは“生体侵食性”）のオルトエステル
ポリマーが開示されている。このポリマーは、オルトエ
ステルまたはオルトカーボネートをポリオールと反応さ
せて得られる反応生成物である。前記反応は減圧下に高
温で生起し、比較的長い反応時間を必要とする。薬物そ
の他の有益物質がこのポリマーに捕捉され（ポリマー中
に分散し）、使用時に拡散によって、または拡散とポリ
マー崩壊との両方によって該ポリマーから放出される。
体分解性（もしくは“生体侵食性”）のオルトエステル
ポリマーが開示されている。このポリマーは、オルトエ
ステルまたはオルトカーボネートをポリオールと反応さ
せて得られる反応生成物である。前記反応は減圧下に高
温で生起し、比較的長い反応時間を必要とする。薬物そ
の他の有益物質がこのポリマーに捕捉され（ポリマー中
に分散し）、使用時に拡散によって、または拡散とポリ
マー崩壊との両方によって該ポリマーから放出される。
【０００３】米国特許第４，３０４，７６７号には、２
以上の官能価を有するケテンアセタールを２以上の官能
価を有するヒドロキシル含有化合物と反応させることに
よって製造されるポリ（オルトエステル）ポリマーが開
示されている。
以上の官能価を有するケテンアセタールを２以上の官能
価を有するヒドロキシル含有化合物と反応させることに
よって製造されるポリ（オルトエステル）ポリマーが開
示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ポリオール
をジビニルオルトカーボネートと縮合させて、ポリ（オ
ルトカーボネートアセタール）を形成することにより、
新規な生体分解性ポリマーを提供することを目的とす
る。本発明はまた、酸素原子を共有するオルトカーボネ
ートとアセタール基とを含む酸感受性部分を有する新規
な生体分解性ポリマーを提供することも目的とする。こ
れらの生体分解性ポリマーを製造する方法の提供も本発
明の目的である。本発明のこれら及びその他の目的は、
以下の説明から明らかとなろう。
をジビニルオルトカーボネートと縮合させて、ポリ（オ
ルトカーボネートアセタール）を形成することにより、
新規な生体分解性ポリマーを提供することを目的とす
る。本発明はまた、酸素原子を共有するオルトカーボネ
ートとアセタール基とを含む酸感受性部分を有する新規
な生体分解性ポリマーを提供することも目的とする。こ
れらの生体分解性ポリマーを製造する方法の提供も本発
明の目的である。本発明のこれら及びその他の目的は、
以下の説明から明らかとなろう。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、ラジカル重合
開始剤を用いずにポリオールをジビニルオルトカーボネ
ートと縮合条件下に反応させることによって得られる生
体分解性ポリマーを提供する。このポリマーは、酸素原
子を共有するオルトカーボネートとアセタール基とを含
む酸感受性部分を有する。
開始剤を用いずにポリオールをジビニルオルトカーボネ
ートと縮合条件下に反応させることによって得られる生
体分解性ポリマーを提供する。このポリマーは、酸素原
子を共有するオルトカーボネートとアセタール基とを含
む酸感受性部分を有する。
【０００６】ポリオールをジビニルオルトカーボネート
と縮合させることによって製造される本発明の生体分解
性ポリマーはその生体分解性ゆえに、有益物質を使用環
境に対して放出するためのデバイス及びコーティングの
製造に有用である。上記使用環境は、ヒト及び動物の口
腔、胃腸内空洞、直腸内空洞、膣内空洞、眼窩及び鼻腔
などを非限定的な例とする。他の使用環境の例には、ヒ
ト及び動物への非経口投与の部位も含まれる。使用環境
が耕地である農業的用途も勘案される。
と縮合させることによって製造される本発明の生体分解
性ポリマーはその生体分解性ゆえに、有益物質を使用環
境に対して放出するためのデバイス及びコーティングの
製造に有用である。上記使用環境は、ヒト及び動物の口
腔、胃腸内空洞、直腸内空洞、膣内空洞、眼窩及び鼻腔
などを非限定的な例とする。他の使用環境の例には、ヒ
ト及び動物への非経口投与の部位も含まれる。使用環境
が耕地である農業的用途も勘案される。
【０００７】“有益物質”という語は、被投与環境また
は個体（ヒトまたは動物）に対して望ましく有効に作用
する化合物または組成物を意味する。この語は、医薬
品、製剤、生化学的薬剤、栄養素、植物成長調節剤、殺
虫剤、触媒、殺菌薬等を非限定的に包含する。有益物質
の特定例を、例えばＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，
１１ｔｈ ｅｄ．， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎ
ｃ．中に見いだすことができる。
は個体（ヒトまたは動物）に対して望ましく有効に作用
する化合物または組成物を意味する。この語は、医薬
品、製剤、生化学的薬剤、栄養素、植物成長調節剤、殺
虫剤、触媒、殺菌薬等を非限定的に包含する。有益物質
の特定例を、例えばＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，
１１ｔｈ ｅｄ．， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎ
ｃ．中に見いだすことができる。
【０００８】“有効量”とは少なくとも、所期または所
望の作用を得るのに必要な有益物質量であって、いかな
る副作用も許容可能な限度内でしか生起させない量のこ
とである。
望の作用を得るのに必要な有益物質量であって、いかな
る副作用も許容可能な限度内でしか生起させない量のこ
とである。
【０００９】ポリオール反応剤は、ジオール及び架橋剤
を含む物質と説明できる。即ち、 １．構造式ＨＯ−Ｒ−ＯＨのジオールで、 ａ）式中のＲが総炭素数２から約２０の炭化水素直鎖で
あるもの、特に１，４−ブタンジオール、１，５−ペン
タンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘ
プタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−
ノナンジオール、１，１０−デカンジオール等、 ｂ）式中のＲが総炭素数４から約２０の炭化水素分枝鎖
であるもの、特に３，３−ジメチルペンタンジオール、
２，３−ジメチル−１，６−ヘキサンジオール、３，６
−ジエチル−１，９−ノナンジオール等、 ｃ）式中のＲが総炭素数３から約２０の環状炭化水素で
あるもの、特にシクロヘキサンジメタノール、１，４−
ベンゼンジメタノール等、 ｄ）式中のＲが主鎖中に酸素、窒素または硫黄などのヘ
テロ原子を１個以上有するか、または側基中に酸素、窒
素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）または硫黄な
どのヘテロ原子を１個以上有する炭化水素残基であるも
の、特にトリエチレングリコール、テトラエチレングリ
コール、ｎ−ブチルジエタノールアミン、ポリエチレン
グリコール等、もしくは ｅ）グループａ）〜ｄ）に属する任意のジオールであ
り、かつ−Ｒ−中の少なくとも１個の炭素原子がケイ素
に交換されたもの、または上記グループａ）〜ｅ）のう
ちの少なくとも二つにそれぞれ属するジオール同士を組
み合わせたもの、及び ２．構造式Ｒ（ＯＨ）m〔式中のＲは上記“１．”の場
合と同様に定義され、またｍは３以上である〕を有する
架橋剤で、特に１，２，６−ヘキサントリオール、トロ
メタミン、グリセロール、ペンタエリトリトール、２−
エチル−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオ
ール、グルコース、１，３，５−シクロヘキサントリオ
ール等を含む物質である。
を含む物質と説明できる。即ち、 １．構造式ＨＯ−Ｒ−ＯＨのジオールで、 ａ）式中のＲが総炭素数２から約２０の炭化水素直鎖で
あるもの、特に１，４−ブタンジオール、１，５−ペン
タンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘ
プタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−
ノナンジオール、１，１０−デカンジオール等、 ｂ）式中のＲが総炭素数４から約２０の炭化水素分枝鎖
であるもの、特に３，３−ジメチルペンタンジオール、
２，３−ジメチル−１，６−ヘキサンジオール、３，６
−ジエチル−１，９−ノナンジオール等、 ｃ）式中のＲが総炭素数３から約２０の環状炭化水素で
あるもの、特にシクロヘキサンジメタノール、１，４−
ベンゼンジメタノール等、 ｄ）式中のＲが主鎖中に酸素、窒素または硫黄などのヘ
テロ原子を１個以上有するか、または側基中に酸素、窒
素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）または硫黄な
どのヘテロ原子を１個以上有する炭化水素残基であるも
の、特にトリエチレングリコール、テトラエチレングリ
コール、ｎ−ブチルジエタノールアミン、ポリエチレン
グリコール等、もしくは ｅ）グループａ）〜ｄ）に属する任意のジオールであ
り、かつ−Ｒ−中の少なくとも１個の炭素原子がケイ素
に交換されたもの、または上記グループａ）〜ｅ）のう
ちの少なくとも二つにそれぞれ属するジオール同士を組
み合わせたもの、及び ２．構造式Ｒ（ＯＨ）m〔式中のＲは上記“１．”の場
合と同様に定義され、またｍは３以上である〕を有する
架橋剤で、特に１，２，６−ヘキサントリオール、トロ
メタミン、グリセロール、ペンタエリトリトール、２−
エチル−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオ
ール、グルコース、１，３，５−シクロヘキサントリオ
ール等を含む物質である。
【００１０】ポリオール反応剤としては更に、２個以上
のフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物や、１個
以上のフェノール性基と１個以上のヒドロキシル基とを
有する化合物を用いることも可能である。そのような化
合物の例に、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシノー
ル、４，４′−イソプロピリデンジフェノール、ピロガ
ロール、ヒドロキシヒドロキノン、フロログルシノール
及び没食子酸プロピル並びに４−ヒドロキシベンジルア
ルコールが有る。２個以上のヒドロキシル基を有する有
益物質も、その全部または一部をポリオール反応物とし
て用いることができる。
のフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物や、１個
以上のフェノール性基と１個以上のヒドロキシル基とを
有する化合物を用いることも可能である。そのような化
合物の例に、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシノー
ル、４，４′−イソプロピリデンジフェノール、ピロガ
ロール、ヒドロキシヒドロキノン、フロログルシノール
及び没食子酸プロピル並びに４−ヒドロキシベンジルア
ルコールが有る。２個以上のヒドロキシル基を有する有
益物質も、その全部または一部をポリオール反応物とし
て用いることができる。
【００１１】例えばＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）2、ＣａＯ、
Ｃａ（ＯＨ）2といった酸化物及び水酸化物、例えばＭ
ｇＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びＮａＨＣＯ3のような炭酸塩及
び重炭酸塩、並びに例えばトロメタミン及びトリエチル
アミンのような有機アミンは、ポリマーの結合を安定化
し、かつ加水分解による崩壊の速度を低下させる。
Ｃａ（ＯＨ）2といった酸化物及び水酸化物、例えばＭ
ｇＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びＮａＨＣＯ3のような炭酸塩及
び重炭酸塩、並びに例えばトロメタミン及びトリエチル
アミンのような有機アミンは、ポリマーの結合を安定化
し、かつ加水分解による崩壊の速度を低下させる。
【００１２】ジビニルオルトカーボネートはテトラオキ
サスピロ化合物である。このようなジビニルオルトカー
ボネートの例としては特に、２，７−ジメチレン−１，
４，６，９−テトラオキサスピロ［４．４］ノナン（Ａ
群の単位を形成すべき出発物質に相当する）がある。本
発明においては、上記物質に加え場合によりこれを上回
らぬモル数の３，９−ジ置換−１，５，７，１１−テト
ラオキサスピロ［５．５］ウンデカ−２，８−ジエン
（Ｂ群の単位を形成すべき出発物質に相当する）を併用
することがある。これらのジビニルオルトカーボネート
は、式
サスピロ化合物である。このようなジビニルオルトカー
ボネートの例としては特に、２，７−ジメチレン−１，
４，６，９−テトラオキサスピロ［４．４］ノナン（Ａ
群の単位を形成すべき出発物質に相当する）がある。本
発明においては、上記物質に加え場合によりこれを上回
らぬモル数の３，９−ジ置換−１，５，７，１１−テト
ラオキサスピロ［５．５］ウンデカ−２，８−ジエン
（Ｂ群の単位を形成すべき出発物質に相当する）を併用
することがある。これらのジビニルオルトカーボネート
は、式
【００１３】
【化３】
【００１４】〔式中Ｒ2 及びＲ3 は互いに独立にＨであ
るか、または１個から約１０個の炭素原子を有する炭化
水素直鎖または分枝鎖である〕によって表わされ得る。
上記式で示される各化合物は、スピロ炭素原子を中心と
する中心性キラリティーの故にＲ−及びＳ−エナンチオ
マーが存在する。本発明では、上記式の表記をもって両
者の混合物を意味するものと定義する。
るか、または１個から約１０個の炭素原子を有する炭化
水素直鎖または分枝鎖である〕によって表わされ得る。
上記式で示される各化合物は、スピロ炭素原子を中心と
する中心性キラリティーの故にＲ−及びＳ−エナンチオ
マーが存在する。本発明では、上記式の表記をもって両
者の混合物を意味するものと定義する。
【００１５】ポリオールとジビニルオルトカーボネート
との反応は、ラジアル重合開始剤が存在しない場合縮合
条件下に起こる。この反応は、（溶媒を用いず）純粋に
生起させることも、また例えばテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、グライム（エチレングリコールジメチルエーテ
ル）、ジグライム、シメン、クメン、ｐ−ジオキサンま
たは塩素化炭化水素といった非プロトン性溶媒中で生起
させることも可能である。いずれにしても、無水条件は
維持されるべきである。好ましくは、反応を約３０℃か
ら約１５０℃の温度で約１時間から約２４時間継続させ
る。反応剤同士の近似的モル比（ジビニルエーテル：ジ
オール）は３：２から２：３ほどで、好ましくはおよそ
１：１である。この比は幾分かは変更され得るが、生体
分解性ポリマー生成物の分子量分布が反応剤同士のモル
比に依存するので過度の変更は好ましくない。生成ポリ
マーの分子量は上記モル比が１：１の時最高となり、い
ずれか一方の反応剤が過剰に存在すると低下する。縮合
反応は、例えば次のように生起する。
との反応は、ラジアル重合開始剤が存在しない場合縮合
条件下に起こる。この反応は、（溶媒を用いず）純粋に
生起させることも、また例えばテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、グライム（エチレングリコールジメチルエーテ
ル）、ジグライム、シメン、クメン、ｐ−ジオキサンま
たは塩素化炭化水素といった非プロトン性溶媒中で生起
させることも可能である。いずれにしても、無水条件は
維持されるべきである。好ましくは、反応を約３０℃か
ら約１５０℃の温度で約１時間から約２４時間継続させ
る。反応剤同士の近似的モル比（ジビニルエーテル：ジ
オール）は３：２から２：３ほどで、好ましくはおよそ
１：１である。この比は幾分かは変更され得るが、生体
分解性ポリマー生成物の分子量分布が反応剤同士のモル
比に依存するので過度の変更は好ましくない。生成ポリ
マーの分子量は上記モル比が１：１の時最高となり、い
ずれか一方の反応剤が過剰に存在すると低下する。縮合
反応は、例えば次のように生起する。
【００１６】Ａ群に相当するものとして、
【化４】 さらに請求項３に記載されて発明にあっては、Ｂ群に相
当するものとして、
当するものとして、
【化５】
【００１７】〔式中ｎは約５から約１，０００までの整
数で、好ましくは約５から約５００まで、最も好ましく
は約１０から約５００までの整数である〕。
数で、好ましくは約５から約５００まで、最も好ましく
は約１０から約５００までの整数である〕。
【００１８】上記反応によって生成したポリマーに有益
物質が、ポリマーと物理的に混合するか、またはポリマ
ーに共有結合させることによって導入され得る。有益物
質が２個以上のヒドロキシル基を有する場合は、ジオー
ルもしくはポリオール反応剤と同様方法での導入が可能
である。
物質が、ポリマーと物理的に混合するか、またはポリマ
ーに共有結合させることによって導入され得る。有益物
質が２個以上のヒドロキシル基を有する場合は、ジオー
ルもしくはポリオール反応剤と同様方法での導入が可能
である。
【００１９】有益物質のポリマーへの導入は、有益物質
及びポリマーの特性に基づいて選択される様々な混合技
術によって行なわれ得る。ヒドロキシル基を２個以上有
する有益物質はポリマーに共有結合して、ポリマーその
ものの一部となり得る。
及びポリマーの特性に基づいて選択される様々な混合技
術によって行なわれ得る。ヒドロキシル基を２個以上有
する有益物質はポリマーに共有結合して、ポリマーその
ものの一部となり得る。
【００２０】
【実施例】本発明を、非限定的な実施例によって以下に
詳述する。
詳述する。
【００２１】実施例１ 厳密な無水条件下に２，７−ジメチレン−１，４，６，
９−テトラオキサスピロ［４．４］ノナン１０ｇ（０．
０６４０ｍｏｌ）及び１，６−ヘキサンジオール７．５
４ｇ（０．０６４０ｍｏｌ）を秤量して、櫂型攪拌機を
取り付けた容量２００ｍｌの三首フラスコに入れる。無
水条件を維持しつつ５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン
をフラスコに添加し、攪拌機を作動させる。反応フラス
コの温度をサーモスタットで５０℃に調整する。約１時
間攪拌後、ポリ（オルトカーボネートアセタール）を、
少量のトリエチルアミンを含有する炭化水素溶媒中に沈
澱させた後濾過するか、または真空下にテフロン被覆パ
ン内で溶媒を蒸発させて単離する。
９−テトラオキサスピロ［４．４］ノナン１０ｇ（０．
０６４０ｍｏｌ）及び１，６−ヘキサンジオール７．５
４ｇ（０．０６４０ｍｏｌ）を秤量して、櫂型攪拌機を
取り付けた容量２００ｍｌの三首フラスコに入れる。無
水条件を維持しつつ５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン
をフラスコに添加し、攪拌機を作動させる。反応フラス
コの温度をサーモスタットで５０℃に調整する。約１時
間攪拌後、ポリ（オルトカーボネートアセタール）を、
少量のトリエチルアミンを含有する炭化水素溶媒中に沈
澱させた後濾過するか、または真空下にテフロン被覆パ
ン内で溶媒を蒸発させて単離する。
【００２２】得られるポリマーは式３及び４に示した構
造を有し、その際式中のＲは−Ｈ2Ｃ（ＣＨ2）4ＣＨ2−
である。
造を有し、その際式中のＲは−Ｈ2Ｃ（ＣＨ2）4ＣＨ2−
である。
【００２３】実施例２ 実施例１と同様の操作で、ただし１，６−ヘキサンジオ
ールに替えてトランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノール、１，２−プロパンジオール、テトラエチレング
リコール、トリエチレングリコール、２−メチル−１，
３−プロパンジオール及び１，７−ヘプタンジオールを
それぞれ用いて、式３及び４を有する対応するポリマー
を形成する。その際、式中のＲはそれぞれ
ールに替えてトランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノール、１，２−プロパンジオール、テトラエチレング
リコール、トリエチレングリコール、２−メチル−１，
３−プロパンジオール及び１，７−ヘプタンジオールを
それぞれ用いて、式３及び４を有する対応するポリマー
を形成する。その際、式中のＲはそれぞれ
【００２４】
【化５】
【００２５】となる。
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】実施例３ 実施例１の操作を、１，６−ヘキサンジオールの替わり
に０．０４３ｍｏｌ及び０．０３６ｍｏｌの１，２，６
−ヘキサントリオールをそれぞれ用いて行なうと、対応
する架橋ポリマーが得られる。
に０．０４３ｍｏｌ及び０．０３６ｍｏｌの１，２，６
−ヘキサントリオールをそれぞれ用いて行なうと、対応
する架橋ポリマーが得られる。
【００３１】実施例４ 実施例１の線状ポリマー１０ｇを５０ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解させ、安定剤として０．５ｇの酸化マグ
ネシウムを、また有益物質として２ｇのイベルメクチン
（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）を添加して溶媒を除去するこ
とによって、医薬品放出デバイスを製造する。ポリマー
混合物のシートを形成し、このシートから１／４″
（０．６３ｃｍ）径ディスクを打ち抜く。得られるディ
スクはイベルメクチンの、胃腸管または皮下埋没部位と
いった使用環境への調節徐放出に適する。
ロフランに溶解させ、安定剤として０．５ｇの酸化マグ
ネシウムを、また有益物質として２ｇのイベルメクチン
（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）を添加して溶媒を除去するこ
とによって、医薬品放出デバイスを製造する。ポリマー
混合物のシートを形成し、このシートから１／４″
（０．６３ｃｍ）径ディスクを打ち抜く。得られるディ
スクはイベルメクチンの、胃腸管または皮下埋没部位と
いった使用環境への調節徐放出に適する。
【００３２】実施例５ Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２ＣＶ Ｈｅｌ
ｉｃｏｎｅ Ｍｉｘｅｒを低湿度（約７０°ＦでＲＨ５
％）室内で６０℃に加熱する。この混合機にテトラエチ
レングリコール（５．５７０２ｇ）と、１，６−ヘキサ
ンジオール（３．３８９９ｇ）と、１，２，６−ヘキサ
ントリオール（２．０４３７ｇ）と、酸化マグネシウム
（０．８９５７ｇ）と、残留溶媒を減少させるべく真空
中で予め乾燥したイベルメクチン（７．１９９７ｇ）と
を装填し、１分間攪拌する。混合物に２，７−ジメチレ
ン−１，４，６，９−テトラオキサスピロ［４．４］ノ
ナン［（イベルメクチンを除く）ポリオール由来のヒド
ロキシル基に対するビニルエーテル基比は０．９８］を
液体のまま添加し、粘度が約１６，６００ｃｐ（２０
℃；１０ｓｅｃ-1）となるまで中ぐらいの速度（目盛
“６”に設定）で攪拌する。その後、混合物を取り出し
てＦＥＰテフロン管に入れ、６０℃で硬化させる。室温
まで冷却後、ポリ（オルトカーボネートアセタール）棒
を管から取り出す。これらの棒状インプラントは全部で
２０ｗｔ％のイベルメクチンを含有し、その際イベルメ
クチンの２０〜６０％は共有結合によってポリマーマト
リックス中に保持されている。
ｉｃｏｎｅ Ｍｉｘｅｒを低湿度（約７０°ＦでＲＨ５
％）室内で６０℃に加熱する。この混合機にテトラエチ
レングリコール（５．５７０２ｇ）と、１，６−ヘキサ
ンジオール（３．３８９９ｇ）と、１，２，６−ヘキサ
ントリオール（２．０４３７ｇ）と、酸化マグネシウム
（０．８９５７ｇ）と、残留溶媒を減少させるべく真空
中で予め乾燥したイベルメクチン（７．１９９７ｇ）と
を装填し、１分間攪拌する。混合物に２，７−ジメチレ
ン−１，４，６，９−テトラオキサスピロ［４．４］ノ
ナン［（イベルメクチンを除く）ポリオール由来のヒド
ロキシル基に対するビニルエーテル基比は０．９８］を
液体のまま添加し、粘度が約１６，６００ｃｐ（２０
℃；１０ｓｅｃ-1）となるまで中ぐらいの速度（目盛
“６”に設定）で攪拌する。その後、混合物を取り出し
てＦＥＰテフロン管に入れ、６０℃で硬化させる。室温
まで冷却後、ポリ（オルトカーボネートアセタール）棒
を管から取り出す。これらの棒状インプラントは全部で
２０ｗｔ％のイベルメクチンを含有し、その際イベルメ
クチンの２０〜６０％は共有結合によってポリマーマト
リックス中に保持されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−221424（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−25314（ＪＰ，Ａ) 特表 昭57−500613（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】 ５個から１，０００個の単位から成り、
この単位はＡ群： 【化１】 〔式中Ｒは （ａ）全部で２個から２０個の炭素原子を有する炭化水
素直鎖、 （ｂ）全部で４個から２０個の炭素原子を有する炭化水
素分枝鎖、 （ｃ）全部で３個から２０個の炭素原子を有する環状炭
化水素、 （ｄ）主鎖中に、または枝分かれしていれば主鎖または
分枝鎖中にＯ、Ｎ、Ｓ及びハロゲンの中から選択された
ヘテロ原子を少なくとも１個有する炭化水素残基、また
は（ｅ）（ａ）〜（ｄ）に定義した炭化水素のいずれか
で少なくとも１個の炭素原子がケイ素に交換されたもの
である〕を含む生体分解性ポリマー。 - 【請求項２】 ５個から５００個の単位から成る、請求
項１に記載した生体分解性ポリマー。 - 【請求項３】 ５個から１，０００個の単位から成り、
この単位は請求項１に定義したＡ群並びにＡ群を上回ら
ないモル数のＢ群： 【化２】 〔式中Ｒは請求項１における定義と同義であり、Ｒ2 及
びＲ3 は互いに独立にＨであるか、または１個から１０
個の炭素原子を有する炭化水素直鎖または分枝鎖であ
る］から成る、請求項１に記載した生体分解性ポリマ
ー。 - 【請求項４】 併存する有益物質と、これを保持する有
益物質分散デバイスとして用いられた請求項１に記載の
生体分解性ポリマーとから成る混合物。 - 【請求項５】 水酸基を分子中に有する有益物質がポリ
マー中に前記水酸基を介しての共有結合によって導入さ
れていることを特徴とする、請求項１に記載の生体分解
性ポリマー。 - 【請求項６】 ラジカル重合開始剤の不在下にポリオー
ルと、２，７−ジメチレン−１，４，６，９−テトラオ
キサスピロ［４．４］ノナン及び場合によりこれを上回
らぬモル数の３，９−ジ置換−１，５，７，１１−テト
ラオキサスピロ［５．５］ウンデカ−２，８−ジエンか
ら成るジビニルオルトカーボネートのエナンチオマー対
とを縮合させることによって、ポリマーを形成する方
法。 - 【請求項７】 請求項１に記載の生体分解性ポリマーを
製造する方法であって、２，７−ジメチレン−１，４，
６，９−テトラオキサスピロ［４．４］ノナン及び場合
によりこれを上回らぬモル数の３，９−ジ置換−１，
５，７，１１−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカ
−２，８−ジエンから成るジビニルオルトカーボネート
のエナンチオマー対に由来するビニルエーテル基３モル
から２モルと、式 【化３】 〔式中ｍは０であるか、または１以上の整数である〕の
化合物に由来するヒドロキシル基２モルから３モルとを
縮合条件下に反応させることを含む方法。 - 【請求項８】 ビニルエーテル基対ヒドロキシル基の比
が１：１であることを特徴とする請求項７に記載の方
法。
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